A obesidade e o Diabetes mellitus tipo 2 se tornaram importantes problemas de saúde pública nos últimos anos. O aumento da prevalência do diabetes está intimamente relacionado ao aumento da prevalência da obesidade. As cirurgias bariátricas surgiram nos últimos cinqüenta anos e vêm se popularizando como uma opção terapêutica efetiva para a redução do peso e controle ou reversão do diabetes no paciente obeso. Dentre as técnicas cirúrgicas disponíveis, o Sleeve gástrico, que era utilizado como parte integrante da técnica de derivação bílio-pancreática ou como primeiro estágio, em pacientes de alto risco, a fim de prepará-los para a cirurgia definitiva, tem sido adotado, por alguns grupos de cirurgiões, como técnica definitiva. Como é recente sua utilização como procedimento bariátrico definitivo, faltam estudos que avaliem sua efetividade. O presente estudo teve por objetivo avaliar o Sleeve gástrico, para o controle ou reversão do Diabetes mellitus tipo 2, no paciente obeso. Para tanto, foi realizada uma revisão sistemática. A busca na literatura resultou em 698 títulos e resumos. Após aplicação dos critérios de inclusão foram recuperados 96 textos completos e incluídos, na revisão sistemática, sete artigos com ensaios clínicos controlados. Foi possível realizar metanálise entre estudos comparando o Sleeve gástrico à derivação gástrica com Y de Roux e com a bandagem gástrica. Foram avaliados os desfechos glicemia de jejum e hemoglobina glicosilada. O resultado da metanálise foi favorável ao Sleeve gástrico, em comparação ao Y de Roux, para o desfecho redução pós-operatória da hemoglobina glicosilada. O Sleeve gástrico se apresenta como mais uma opção terapêutica para a obesidade e correção das co-morbidades associadas. Porém, os resultados são bastante preliminares, e ensaios clínicos controlados, de boa qualidade metodológica, são necessários para melhor avaliação. / Obesity and type 2 diabetes mellitus have become lately important public health problems. The increase of diabetes is closely related to the increase of obesity. The bariatric surgeries appeared in the last fifty years, and have become popular as an effective therapeutic option for reducing weight and for controlling or even reverting diabetes in obese patients. Among the available surgery techniques the sleeve gastrectomy, which was used as an inner part of the bilio-pancreatic diversion technique or as first step in high risk patients in order to prepare them for the final surgery, has been used by some surgeons groups as a definitive technique. As its use as a definitive bariatric procedure is quite recent, there are still not enough studies to evaluate its effectiveness. The present study aims at evaluating the sleeve gastrectomy as a technique for the control or reversion of the type 2 diabetes mellitus in obese patients. Therefore, a systematic review was done. A research in the existing literature presented 698 titles and summaries. After applying the inclusion criteria, 96 complete texts were considered; seven papers with controlled clinic tests were included in the systematic review. This allowed to perform a metanalysis between studies, comparing the sleeve gastrectomy with the Roux-en-Y gastric bypass and with the adjustable gastric band. The comparison was based on the evaluation of the outcome of fast glycemia and glucosided hemoglobin. The result of the metanalysis was favorable to the sleeve gastrectomy, in comparison to the Roux-en-Y gastric bypass, for the closing of the post-surgery reduction of the glycoside hemoglobin. The sleeve gastrectomy thus appears as another therapeutic option towards obesity and correction of the related co-morbidities. But the results are still at an early stage, and so controlled clinical tests with high quality methodology are required in order to achieve a better evaluation.

Le tissu adipeux sous-cutané (TAsc) est le site préférentiel du stockage postprandial des triglycérides (TG). Quand les capacités d’accrétion sont dépassées, le stockage des TG se fait dans des sites ectopiques du TA et dans des tissus non adipocytaires, par exemple foie et muscles, ce qui entraine de multiples dysfonctionnements dans ces organes et tissus, et permet le développement du syndrome d’insulinorésistance. Chez les sujets obèses, la période postprandiale est caractérisée par des anomalies métaboliques, immunitaires, hormonales, et également par une diminution importante du flot sanguin dans le tissu adipeux (FSTA) sous-cutané. Ce blocage de la perfusion postprandiale du TA a aussi été montrée chez des individus minces qui avaient de très lourds antécédents familiaux de maladies cardiométabolique (obésité, diabète de type 2, maladies cardiovasculaires). Dans cette thèse, on classifiera ces individus comme « non-répondeurs ». À ce jour, peu d’attention a été accordée à ce phénomène. L’hypothèse qui sous-tend cette thèse est que les anomalies du FSTA sont innées ou primaires et sont impliquées très tôt dans le développement de la résistance à l’insuline (RI), du diabète de type 2 et du syndrome métabolique. Le but de notre recherche était donc de vérifier si les altérations du FSTA sont présentes chez les personnes saines et minces, mais à très haut risque de développer une RI ou une maladie cardiométabolique. Nous avons aussi cherché à déterminer les facteurs liés à la non-réponse. Pour cela il nous a fallu explorer certains facteurs hormonaux impliqués dans la régulation du FSTA. Nos résultats montrent que le FSTA est très diminué, à jeun et en postprandial, chez les sujets à haut risque de maladies cardiométaboliques mais encore minces et métaboliquement sains, sans RI. Nous avons aussi montré, pour la première fois, l’effet vasodilatateur du peptide intestinal vasoactif (VIP) dans le TAsc, tout comme le rôle stimulant du système cholinergique dans la régulation postprandiale du FSTA. Cependant, aucun de ces facteurs ne participe au dysfonctionnement du FSTA postprandial chez les non-répondeurs. Des taux répétés de TG plus élevés chez les non-répondeurs et l’association du FSTA avec certains indices de la RI décrits dans la littérature suggèrent que l’altération du métabolisme lipidique suite à la diminution du FSTA puisse servir de médiateur à la détérioration de la sensibilité à l’insuline. / Abstract : Subcutaneous adipose tissue (SCAT) is the preferential site of triacylglycerols (TAG) postprandial disposal. When the buffering capacity of SCAT for lipids is exceeded, TAG are disposed in ectopic adipose tissue depots and in non-adipose tissues, such as liver and muscles. Consequently, multiple dysfunctions of these organs and tissues develop including insulin resistance (IR). In obese people, the postprandial period is characterized by metabolic, immune and hormonal alterations, but also by severely altered adipose tissue blood flow (ATBF). Nevertheless, significant alteration of postprandial ATBF was also found in lean individuals with highly positive familiar history of cardiometabolic diseases (obesity, type 2 diabetes, cardiovascular diseases). In the thesis, we term them as "non-responders". Up to date, little attention has been payed to this phenomenon. The underlying hypothesis of this thesis is that alterations in ATBF are inborne or very early and that they participate on the development of IR, type 2 diabetes and metabolic syndrome. Consequently, the aim of our research was to verify if the alterations in ATBF are present in healthy, normal-weight subjects, but at very high risk for development of IR or cardiometabolic diseases. Simultaneously, we searched for factors linked with nonresponsiveness phenomenon. To do this, we examined some hormonal factors in ATBF regulation. Our results confirm the presence of altered fasting and postprandial ATBF in at highrisk subjects for cardiometabolic diseases, but still lean and metabolically healthy, without IR. For the first time, we have also demonstrated the role of cholinergic system in postprandial ATBF regulation, and vasodilatory effect of vasoactive intestinal peptide (VIP) in SCAT. However, none of these factors takes part in postprandial ATBF dysfunction in non-responders. Higher TAG levels repeatedly found in non-responders and the association of ATBF with some indices of insulin sensitivity described in the literature suggest that alteration of lipid metabolism as a result of low ATBF may mediate deterioration of insulin sensitivity.

A doença cardiovascular (DCV) é a principal causa de mortalidade e morbidade em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 (DM 2), estando associada com mais de 80% das mortes nesses pacientes. Portadores de DM 2 têm um risco três vezes maior em relação à indivíduos não diabéticos de desenvolver aterosclerose e suas complicações clínicas como infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular cerebral (AVC) e doença vascular periférica. O sistema endócrino da vitamina D regula a diferenciação e a proliferação de vários tipos celulares, além de possuir propriedades antiinflamatórias e antiangiogênicas. Assim, a vitamina D poderia ter um papel protetor contra as doenças degenerativas crônicas como a DCV. Estudos epidemiológicos sugerem que a deficiência de vitamina D está associada com doença arterial coronariana (DAC). As ações da 1,25(OH)2D3 são mediadas pela sua ligação ao seu receptor nuclear (VDR). O objetivo do presente estudo foi investigar as associações de polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs) no gene VDR com DAC em duas coortes de pacientes portadores de DM 2. Um total de 3.137 pacientes provenientes do estudo prospectivo DIABHYCAR (14,8% de incidência de DAC no seguimento) foi estudado. Uma outra coorte (NECKER - COCHIN) independente composta de 713 indivíduos portadores de DM 2 (32,3% dos quais tinham DAC) também foi avaliada. Três SNPs no gene VDR foram genotipados: rs1544410 (BsmI), rs7975232 (ApaI) e rs731236 (TaqI). Uma associação do alelo A de BsmI com casos incidentes de DAC (Hazard Ratio = 1,16; IC 95% = 1,05-1,29; p = 0,002) foi observada, assim como associações do alelo A de BsmI (p = 0,01) e do alelo C de TaqI (p = 0,04) com casos de DAC no início do estudo. O haplótipo AAC (BsmI / ApaI / TaqI) foi significantemente associado com aumento da prevalência de DAC no final do estudo, em comparação com o haplótipo GCT (Odds Ratio = 1,12; IC 95% = 1,02-1,28; p = 0,04). Associações do alelo A de ApaI (p = 0,009) e do alelo C de TaqI (p = 0,05) com DAC foram observadas no estudo transversal da coorte Necker - Cochin. Os resultados obtidos com os haplótipos também foram replicados nessa coorte (Odds Ratio = 1,33; IC 95% = 1,03-1,73; p = 0,03). Em conclusão, o haplótipo composto pelo alelo raro de BsmI, pelo alelo frequente de ApaI e pelo alelo raro de TaqI (AAC) foi associado a um maior risco de DAC em pacientes portadores de DM 2. Este efeito foi independente dos efeitos de outros fatores de risco cardiovasculares / Cardiovascular (CVD) disease is the leading cause of mortality and morbidity in patients with type 2 diabetes being associated with up to 80% of the deaths in these patients. Diabetic patients have a 3-fold higher risk than non diabetic individuals for developing atherosclerosis and its clinical complications such as myocardial infarction, stroke, and peripheral vascular disease. The vitamin D endocrine system regulates the differentiation and replication of several cell types and has antiangiogenic and antiinflammatory properties. Thus, it could have a protective role against chronic degenerative disorders such as CVD. Epidemiological studies suggested that vitamin D deficiency is associated with coronary heart disease. Actions of vitamin D are mediated by the binding of 1,25-(OH)2D3 to a specific cytosolic/nuclear vitamin D receptor (VDR). The present study investigated associations of VDR gene variants with coronary artery disease (CAD) in two cohorts of type 2 diabetic subjects. A total of 3,137 subjects participating in the 6-year prospective DIABHYCAR study (14.8% of CAD incidence at follow-up) were evaluated. An independent, hospital-based cohort (NECKER-COCHIN) of 713 diabetic subjects, 32.3% of whom had CAD, was also studied. Three single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the VDR gene were genotyped: rs1544410 (BsmI), rs7975232 (ApaI) and rs731236 (TaqI). In the DIABHYCAR cohort, an association of the A-allele of BsmI with incident cases of CAD was found (Hazard Risk = 1.16; 95% C.I = 1.05-1.29; p = 0.002). Associations were also observed for the A- allele of BsmI (p=0.01) and C-allele of TaqI (p = 0.04) polymorphic variants with baseline cases of CAD. The AAC haplotype (BsmI/ApaI/TaqI) was significantly associated with increased CAD prevalence at the end of the study as compared with the GCT haplotype (Odds Ratio = 1.12; 95% C.I. = 1.02-1.28; p = 0.04). Associations of ApaI (p = 0.009) and TaqI (p = 0.05) alleles with CAD were observed in a cross-sectional study of the NECKER-COCHIN cohort. The haplotype results were also replicated (Odds ratio = 1.33; 95% C.I. = 1.03 - 1.73; p = 0.03). In conclusion, the haplotype composed by the minor allele of BsmI, the major allele of ApaI and the minor allele of TaqI (AAC) was associated with increased risk of CAD in type 2 diabetic patients. This effect was independent from effects of other known cardiovascular risk factors

O diabetes mellitus (DM) é uma doença metabólica associada a danos, disfunção e insuficiência de diversos órgãos, sendo a fragilidade óssea apontada por estudos recentes como também associada ao DM. Os mecanismos que justificam o maior risco de fraturas em diabéticos tipo 2 não são bem compreendidos. A influência do trato gastrointestinal e seus hormônios no remodelamento ósseo tem sido comprovada em animais e em indivíduos sadios, sendo o Glucagon-like peptide-2 (GLP-2) e a serotonina hormônios com produção intestinal estimulada pela ingestão de nutrientes, existindo algumas evidências de que os mesmos têm efeitos no metabolismo ósseo. O presente estudo comparou a dinâmica dos marcadores ósseos, da serotonina e do GLP-2 em resposta à refeição mista em mulheres pósmenopausadas diabéticas em relação a controles não diabéticas. Foram incluídas 43 mulheres pós-menopausadas com densidade mineral óssea (DMO) reduzida, 23 com diabetes (grupo DM) e 20 controles (grupo CO). Depois do jejum de 12 horas, essas mulheres foram submetidas ao teste de refeição padrão, e as amostras de sangue foram coletadas nos tempos 0, 30, 60, 120 e 180 minutos para a dosagem de telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo I sérico (CTX), osteocalcina (OC), GLP-2 e serotonina. O grupo DM apresentou maior índice de massa corporal, bem como maior densidade mineral óssea (DMO) de colo de fêmur e quadril. Nos tempos basais as mulheres diabéticas apresentaram concentrações plasmáticas de LH e FSH, bem como dos marcadores ósseos osteocalcina e CTX menores que no grupo CO. Em resposta a refeição padrão houve, em ambos os grupos, diminuição na concentração do CTX e da osteocalcina, e aumento na de GLP-2, sem alteração significativa da serotonina. A resposta do CTX à refeição foi menor no grupo DM, e a da serotonina maior no grupo CO em um único tempo do teste. Em relação a OC e ao GLP-2, não houve diferença entre os grupos avaliados ao longo do teste de refeição. As mulheres diabéticas tipo 2 tiveram maior DMO de fêmur. Além disso, os resultados sugerem que o remodelamento ósseo das mulheres diabéticas está alterado, com os marcadores ósseos reduzidos. A influência da ingestão de nutrientes na reabsorção óssea também foi alterada pela DM, não se reconhecendo nesse estudo qualquer papel do GLP-2 ou da serotonina na alteração do metabolismo ósseo em mulheres diabéticas tipo 2 / Type 2 diabetes mellitus is metabolic disease associated with long-term damage, dysfunction, and failure of various organs; recent studies indicate that diabetes itself is associated with bone fragility. The mechanisms underlying the increased fracture risk in type 2 diabetes are not well understood. The influence of the gastrointestinal tract and its hormones in bone remodeling has been demonstrated in animals and in healthy subjects. Glucagon-like peptide-2 (GLP-2) and serotonin are enteric hormones stimulated by nutrient intake, and there is some evidence that these hormones could have some effects on bone metabolism. We studied the dynamics of bone markers, serotonin and GLP- 2 in response to a mixed meal in diabetic postmenopausal women, in comparison with nondiabetic controls. 43 post-menopausal women with reduced bone mineral density (BMD) were enrolled, 23 with diabetes (DM group) and 20 normal control (CO group). After an overnight fast (12h), subjects were submitted to a standard meal test. Blood samples were drawn for C-terminal crosslinked telopeptide (CTX), osteocalcin (OC), GLP-2 and serotonin at 0, 30, 60, 120 and 180 minutes. The DM group had higher body mass index, and higher BMD of the femoral neck and hip. The basal values of of LH and FSH as well as the bone markers osteocalcin and CTX were lower in the DM group than in the CO group. After the standard meal test, there was a decrease in the concentration of CTX and osteocalcin, and an increase in GLP-2 in both groups. No changes in concentrations of serotonin were observed over the test meal. The response of the CTX meal was lower in the DM group, and the serotonin concentration was greater in the CO group in a single test time. In relation to e OC and GLP-2, there were no differences among the groups throughout the test meal. Type 2 diabetic women had higher bone mineral density (BMD) in the femur. Furthermore, the results suggest that the bone remodeling of diabetic women is altered, with their biochemical bone markers reduced. The influence of nutrient intake on bone resorption was also altered by DM, but in this study we could not recognize the role of GLP- 2 and serotonin in influencing the bone metabolism in type 2 diabetic

Introdução. Concomitantemente com as doenças infecto-contagiosas e as carências nutricionais, o diabetes mellitus tipo 2 é reconhecidamente um importante problema de Saúde Pública, se consideradas as limitações que impõem à qualidade de vida dos indivíduos e aos elevados custos sociais decorrentes dos tratamentos, perda de produtividade e abreviação da expectativa de vida. Uma das características que predispõe à doença na população é a presença da Síndrome Metabólica caracterizada, entre outros fatores, pela obesidade central, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensão arterial e resistência à insulina. Além da terapia medicamentosa usual, e apesar de alguns resultados controversos, o uso dos antioxidantes tem demonstrado individualmente o seu papel na redução do estresse oxidativo e melhora da ação da insulina na utilização da glicose pelos diversos tecidos do corpo. Objetivos. Avaliar o impacto da intervenção com suplementação combinada dos antioxidantes ácido lipóico e ?-tocoferol nos componentes da Síndrome Metabólica em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Metodologia. Ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado com placebo. Durante 16 semanas, 102 pacientes portadores de diabetes tipo 2 foram estudados. Todos eram usuários do Sistema de Saúde do Município de Jundiaí/SP. Quatro grupos foram formados, sendo o grupo nº. 1 placebo (n=26), o grupo nº. 2 suplementado com ?-tocoferol-800mg/dia (n=25), o grupo nº. 3 suplementado com ácido ?-lipóico-600mg/dia (n=26) e o grupo nº. 4 suplementado com os dois antioxidantes (n=25). Em todos os participantes do estudo foram determinados antes e após a suplementação com os antioxidantes: níveis de ?-tocoferol, glicose e insulina de jejum, frações lipídicas, taxa de excreção de albumina urinária e PCR, além da antropometria e pressão arterial. O efeito da suplementação foi analisado através da diferença encontrada após a suplementação por análise de variância, comparando-se as diferenças entre os grupos e dentro dos grupos. Resultados. A média de idade dos pacientes foi de 61,2±8,5 anos, sendo 64,7% do sexo feminino. Antes da suplementação, 17,6% dos 102 diabéticos apresentavam hipovitaminose E (deficientes) e 57,8% (níveis baixos). Os níveis plasmáticos aceitáveis foram determinados em 24,5% da população estudada. Após a suplementação, a deficiência foi detectada em 15,7%, níveis baixos em 37,2% e aceitáveis em 47,1%. Nos grupos que tomaram a vitamina E, existiu uma diferença significante (p<0,001) nos níveis pré e póssuplementação, sendo que nestes houve uma redução de 71% e 60% nos níveis de deficiência dos grupos 2 e 4, respectivamente (<2,2Nmol/L/ mmol/L). Em relação ao índice de massa corporal (IMC), apenas 9,8% dos diabéticos eram eutróficos antes da suplementação e mantiveram-se assim ao final do estudo. Antes da suplementação, a maioria da coorte (46,1%) encontrava-se com sobrepeso e 27,5% com obesidade grau I; após a suplementação estes índices passaram para 50% e 22,6% de sobrepeso e obesidade grau I, respectivamente. Após a suplementação, houve redução dos níveis de proteína C reativa (PCR), taxa de excreção de albumina urinária e frações lipídicas, além da redução da prevalência de pacientes que apresentavam níveis elevados destes indicadores, característicos da síndrome metabólica, mas esta diferença não foi significante (p>0,05). Embora tenha existido redução da \"Homeostasis Model Assessment\" (HOMA-IR) no grupo suplementado com ácido T-lipóico, quando comparado com o placebo, não houve diferença significante entre estes índices antes e depois da suplementação. Conclusões. Os resultados do presente estudo mostraram que a suplementação com os antioxidantes, vitamina E (T-tocoferol) e ácido T-lipóico e o sinergismo de ambos não exerceu efeito positivo na resistência à insulina e nos componentes da síndrome metabólica em pacientes diabéticos tipo2. / Introduction. Associated with infect-contagious diseases and malnutrition, diabetes mellitus type 2 is admittedly an important problem of Public Health, if limitations affecting individuals´ quality of living and high social costs further to treatments, losses in productivity and shortening of life expectancy are taken into account. One of the characteristics that predispose the population to diseases is the presence of Metabolic Syndrome, characterized, among other factors, by central obesity, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, high blood pressure and insulin resistance. In addition to the usual medicinal therapy and despite controversial results, the use of antioxidants has played an important role in the reduction of oxidative stress and in the improvement in the effect of insulin when glucose is used all over the body tissues. Objectives. To assess the impact of the introduction of combined antioxidant alfa-lipoic acid and alfa- tocopherol in the components of the Metabolic Syndrome in patients with type-2 Diabetes mellitus. Methodology. Double-blind, placebo-controlled, randomized trial. During 16 weeks, 102 patients with type-2 diabetes were analyzed. All patients were users of the local Health System of Jundiaí, Sao Paulo, Brazil. Four groups were formed. Group 1 was given placebo (n=26), whilst group 2 individuals were given a daily supplement of 800mg alfa-tocopherol (n=25). Group 3 individuals were given a daily supplement of 600mg alfa-lipoic acid. Finally, group 4 individuals were given both antioxidants (n=25). The following rates were checked before and after antioxidant supplementation for all participants of the trial: level of alfa-tocopherol, glucose and fast insulin, lipid fractions, rate of urinary albumin excretion and C-reactive protein (CRP), as well as anthropometry and blood pressure. The effect of the supplementation was analyzed through the difference detected after the supplementation through variance analysis, comparing the differences among and within the various groups. Results. The average age of the patients was 61.2 ± 8.5 years, 64.7% of them being female. Before the supplementation, 17.6% of the 102 diabetic patients displayed hypovitaminosis E (deficient) and 57.8% (low levels). The acceptable plasmatic levels were detected in 24.5% of the sample. After the supplementation, the deficiency was detected in 15.7%, low levels in 37.2% and acceptable levels, in 47.1%. There was a significant difference (p<0.001) in the levels before and after supplementation in the groups which were given vitamin E, though in these groups there has been a reduction of 71% and 60% in their deficiency levels in groups 2 and 4, respectively (<2,2Nmol/L/ mmol/L). With respect to their body mass index (BMI), only 9.8% of the diabetic had a normal BMI before the supplementation and remained as such till the end of the study. Before the supplementation, the majority of the cohort (46.1%) was overweight and 27.5% had level I obesity. After the supplementation, these indexes went up to 50% and 22.6% overweight and level I obesity, respectively. After the supplementation, there was a reduction in the levels of CRP, their rate of microalbuminuria and lipid fractions, as well as the reduction of prevalence of patients who presented high levels of these indicators, which is characteristic of the metabolic syndrome, however insignificant (p>0.05). Even though there has been a reduction of the Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR) in the group which received ?-lipoic acid, compared with the group which received placebo, there was no significant difference in these indexes before and after the supplementation. Conclusion. The results obtained in this study have shown that antioxidant supplementation, namely with vitamin E (alfa-tocopherol) and alfa-lipoic acid and a combination of both, did not play a positive role in insulin resistance and in the components of the metabolic syndrome in patients with type-2 diabetes.

O pré-condicionamento isquêmico (PCI) é um importante mecanismo de proteção celular, capaz de favorecer a diminuição da necrose dos cardiomiócitos durante isquemia aguda. Fármacos hipoglicemiantes orais, tais como glibenclamida e repaglinida, podem provocar a perda dessa proteção por sua propriedade bloqueadora de canais de potássio dependentes de adenosina trifosfato (K-ATP). Já a vildagliptina, pertencente à classe dos inibidores da enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), exerce seus efeitos sobre a glicemia principalmente via hormônio peptídeo-1 tipo glucagon (GLP-1). Receptores de GLP-1 estão presentes no miocárdio e seu papel nesse tecido é alvo de investigadores. Este estudo avaliou o efeito da vildagliptina sobre o pré-condicionamento isquêmico em portadores de diabetes mellitus 2 (DM2) e doença coronariana multiarterial estável (DAC). Foram admitidos 54 pacientes diabéticos com doença multiarterial coronariana estável, documentada pela angiografia e com teste ergométrico positivo para isquemia. Na fase 1, betabloqueadores e fármacos hipoglicemiantes orais foram suspensos por 7 dias, e todos paciente foram submetidos a 2 testes ergométricos (TE) seguenciais, com intervalo de descanso de 30 minutos entre eles (TE1 e TE2). Para a fase 2, os pacientes receberam vildagliptina 100mg/dia por 7 dias consecutivos e foram submetidos a mais 2 TE seguenciais (TE3 e TE4). Na fase 1, todos os pacientes desenvolveram isquemia esforço induzida (depressão de ST>=1 mm) no TE1. O tempo para alcançar 1,0mm de depressão do segmento ST (T-1,0mm) em TE2 foi maior que em TE1, caracterizando a presença do PCI em todos os pacientes. Na fase 2, todos desenvolveram isquemia em TE3, e 76% apresentaram isquemia mais tardia em TE4, isto é, aumentaram a tolerância miocárdica em TE4 em comparação a TE3, caracterizando PCI preservado (p<0,001). Somente 24% dos pacientes revelaram bloqueio do PCI (p=0,006). A vildagliptina preservou o pré-condicionamento isquêmico em pacientes com DM2 e DAC. / Ischemic preconditioning (IPC) refers to the phenomenon in which short periods of myocardial ischemia and reperfusion promote resistance to a subsequent prolonged ischemic insult. Some hypoglycemic drugs, such as glibenclamide and repaglinide, are able to inhibit this protective phenomenon probably by its effects as blockers of adenosine triphosphate-dependent potassium (K-ATP) channels. Moreover, vildagliptin, belonging to the class of dipeptidyl peptidase-4 enzyme (DPP-4) inhibitor, performs its action by incretin system, mainly by hormone glucagon-like peptide 1 (GLP-1). GLP-1 receptors are present in various body tissues, including myocardium. Multiple actions of GLP-1 and structurally related GLP-1 agonists have been reported in heart. We aimed to evaluate the effect of vildagliptin on IPC in patients with type 2 diabetes and symptomatic coronary artery disease. We evaluated 54 patients with DM2 and a positive exercise test that also had with multivessel coronary disease confirmed by coronary angiography. In phase I, without drug, all patients underwent 2 consecutive treadmill exercise tests (ET1 and ET2). After that, all patients received vildagliptin 100 mg per day for one week and underwent more 2 more sequential tests (ET3 and ET4). The time interval between the exercises tests was 30 minutes. In phase 1, all patients demonstrated IPC that was observed by the improvement in time to 1mm of ST segment depression (T-1.0mm) in ET2 compared with T1 In phase 2, with vildagliptin, all patients (54) developed ischemia in ET3, however, 76 % (41) of patients showed experienced later ischemia in ET4 compared with ET3 (p<0.001), characterizing IPC preserved. Only 24% (13) patients demonstrated T-1.0mm earlier in ET4 compared with ET3, indicating the cessation of IPC (p=0.006). Vildagliptin did not affect this protective mechanism in a relevant way in patients with type 2 diabetes and symptomatic coronary artery disease.

Objetivos: Avaliar a eficácia anti-isquêmica e efeito metabólico da trimetazidina em pacientes com angina refratária e diabete melito (DM) tipo 2, em uso de pelo menos duas medicações de efeito hemodinâmico, sem condições de revascularização. Métodos: Ensaio clínico randomizado, cruzado, duplo-cego, conduzido em 10 pacientes com DM tipo 2 e angina estável, em tratamento com pelo menos 2 anti-anginosos clássicos. Pacientes foram randomizados para receber trimetazidina (20 mg 3 vezes ao dia) ou placebo, por períodos de 6 semanas. Avaliação clínica, laboratorial, ergométrica e monitorização de pressão arterial (MAPA) e Holter de 24 horas foram realizadas no início do estudo e ao término de 6 semanas de cada intervenção. Resultados: Os pacientes em tratamento com trimetazidina apresentaram melhora significativa na classe funcional da angina (p<0,05), com diminuição significativa no número de episódios de crise anginosa por semana e na dose de nitrato sub-lingual utilizada (p<0,05). O tempo de início da isquemia no teste ergométrico foi maior após o uso da trimetazidina (229 ± 126 s no basal, 276 ± 101 s após o placebo e 348 ± 145 s após a trimetazidina; p<0,05). Não houve diferença nos níveis de pressão arterial, freqüência cardíaca e duplo-produto nas 24h, avaliadas concomitantemente com Holter e MAPA, ou no controle glicêmico e lipídico entre as intervenções. Conclusões: O uso da trimetazidina mostrou-se eficaz como tratamento coadjuvante da angina estável de difícil manejo em pacientes com DM tipo 2 em uso de múltiplos anti-anginosos, sem alteração de variáveis hemodinâmicas avaliadas nas 24 h. Estes dados ampliam o espectro de emprego da trimetazidina no manejo de pacientes sintomáticos e com limitadas opções de tratamento. / Aims: To evaluate the anti-ischemic and metabolic effect of trimetazidine in patients with refractory angina and type 2 diabetes (DM2) not eligible for revascularization and using at least two hemodynamic agents. Methods: Randomized, double-blind, crossover clinical trial conducted in 10 patients. Patients were randomized to receive trimetazidine (20 mg 3 times a day) or placebo for 6-week periods. Clinical and exercise evaluations, in addition to 24-h ambulatory blood pressure and Holter monitoring were carried out at baseline and at the end of each 6-week intervention period. Results: The patients receiving trimetazidine presented significant improvement in terms of angina functional class (p<0.05), with decrease in the number of weekly angina episodes at rest and in the sublingual nitrate dose (p<0.05). Time to 1 mm ST-segment depression was increased after trimetazidine use (229.2 ± 126.1 s at baseline, 276.3 ± 100.9 s after placebo and 347.5 ± 144.6 s after trimetazidine; p<0.001). No differences were observed between treatments group in terms of 24h-blood pressure, heart rate and ratepressure product as evaluated concomitantly with ambulatory blood pressure and Holter monitoring, or in terms of glycemic and lipid profile. Conclusions: The combined use of trimetazidine and haemodynamic agents was efficient to treat stable refractory angina in DM2 patients, significantly improving clinical and exercise parameters. The present data support the use of trimetazidine in the management of symptomatic patients with limited treatment options.

O trato gastrointestinal é um sítio de alta exposição antigênica, por isso requer a presença de mecanismos de regulação imunológica mediada por linfócitos T reguladores e T auxiliares produtores de IL-17 (Th17) na mucosa intestinal. Se houvera falha na indução desses mecanismos, pode ocorrer o desequilíbrio das populações de bactérias comensais da microbiota intestinal, denominado de disbiose, geralmente associado à ruptura da barreira intestinal e translocação de bactérias ou LPS para o sangue. Neste sentido, alguns estudos têm evidenciado a importância dos linfócitos Th17 no intestino, já que estas células tem a capacidade de manter a integridade da barreira intestinal e, como conseqüência controlar a colonização e translocação bacteriana. Em adição, em pacientes e animais diabéticos têm sido observada a correlação de altos níveis de LPS circulantes e resistência à insulina. Baseado nessas evidências, nosso objetivo foi avaliar o papel da citocina IL-17 no controle das alterações inflamatórias e metabólicas no modelo de diabetes do tipo 2 (DM2). Para isso, foram utilizados camundongos C57BL/6 selvagens (WT) ou deficientes do receptor da citocina IL-17 (IL-17R-/-) submetidos à dieta controle (DN), composta por 10% de gorduras, 70% de carboidratos e 20% de proteínas ou à dieta hiperlipídica (DH), composta por 60% de gorduras, 20% de carboidratos e 20% de proteínas. Nossos dados demonstraram que a deficiência do receptor de IL-17 protegeu os animais contra a obesidade, mas os mesmos desenvolveram maior hiperglicemia e hiperinsulinemia decorrente da resistência à insulina. Além disso, foi verificada a hiperplasia das ilhotas pancreáticas, anormalidades na arquitetura e intenso infiltrado inflamatório no intestino (íleo) dos animais IL-17R-/- comparados aos WT após DH. Esse fato parece estar correlacionado a um defeito da migração de neutrófilos para a mucosa intestinal, uma vez que foi detectada reduzida expressão gênica da quimiocina CXCL-1 e do receptor CXCR-2 no íleo desses animais. De maneira interessante, as populações de neutrófilos (CD11b+Ly6G+) e de macrófagos anti-inflamatórios (CD11b+CX3CR1+) mostraram-se aumentadas nos linfonodos mesentéricos dos animais IL-17R-/- após DH. Em seguida, foi constatada maior translocação bacteriana no sangue tanto de animais IL-17R-/- submetidos à DN como DH. Entretanto, a análise metagenômica do gene 16S revelou a prevalência de bactérias Bacteroidetes e Proteobacterias, principais representantes de bactérias gram-negativas, somente nas fezes dos animais IL-17R-/- submetidos à DH. Em conjunto, estes dados indicam que o eixo IL-17/IL-17R é importante na manutenção da homeostase intestinal e na regulação das alterações inflamatórias e metabólicas associadas ao DM2 / The gastrointestinal tract is a high antigenic exposure site, so it requires the presence of immune regulation mechanisms mediated by regulatory T lymphocytes and IL-17- producing T helper lymphocytes (Th17) in the intestinal mucosa. If there is a failure in the induction of these mechanisms, may occur the imbalance in the populations of commensal bacteria of the intestinal microbiota, called dysbiosis, generally associated with the break of the intestinal barrier and translocation of bacteria or their products like LPS into the blood. In this regard, some studies have evidenced the importance of Th17 lymphocytes in the intestine, since these cells have the ability to maintain the integrity of the intestinal barrier, and consequently controlling the colonization and bacterial translocation. In addition, in patients and diabetic animals have been observed correlation between high circulating levels of LPS and insulin resistance. Based on this evidence, our objective was to evaluate the role of IL-17 cytokine in the control of inflammatory and metabolic changes in the type 2 diabetes (T2DM). For this reason, were used C57BL/6 wild-type mice (WT) or lacking of IL-17 cytokine receptor (IL-17R-/-) mice undergoing to the control diet (ND) comprising 10% fat, 70% carbohydrate and 20% protein or high fat diet (DH), comprising 60% fat, 20% carbohydrates and 20% protein. These data demonstrate that IL-17 receptor deficiency protected the animals against obesity, but these mice developed hyperglycemia and hyperinsulinemia due to insulin resistance. Furthermore, we verified a hyperplasia of the pancreatic islets, abnormalities in architecture and intense inflammation in the intestine (ileum) of IL-17R-/- animals undergoing DH compared to WT. This appears to be correlated to a defect in the neutrophil migration to the intestinal mucosa, since was detected reduced gene expression of the CXCL-1 chemokine and CXCR-2 receptor in the ileum of these animals. Interestingly, the populations of neutrophils (CD11b+Ly6G+) and antiinflammatory macrophages (CD11b+CX3CR1+) were shown to be increased in the mesenteric lymph nodes of IL-17R-/- animals after DH. Later, it was found more bacterial translocation in blood, both in IL-17R-/- mice with ND or DH. However, the metagenomic analyzes of the 16S gene revealed increased of Proteobacteria and Bacteroidetes phyla, the main representatives of gram-negative bacteria, only in the faeces of IL-17R-/- mice underwent DH. Together, these data indicate that IL-17/IL-17R axis is important in maintaining intestinal homeostasis and the regulation of inflammatory and metabolic alterations associated to T2DM

Submitted by Verônica Esteves (vevenesteves@gmail.com) on 2018-01-05T16:00:19Z No. of bitstreams: 1 Dissert-Anderson Tavares.pdf: 1862042 bytes, checksum: 2153b40b56c3fdbc8e29efcd55346634 (MD5) / Approved for entry into archive by Verônica Esteves (vevenesteves@gmail.com) on 2018-01-05T16:05:29Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissert-Anderson Tavares.pdf: 1862042 bytes, checksum: 2153b40b56c3fdbc8e29efcd55346634 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-01-05T16:05:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissert-Anderson Tavares.pdf: 1862042 bytes, checksum: 2153b40b56c3fdbc8e29efcd55346634 (MD5) Previous issue date: 2017 / Universidade Federal Fluminense / A inflamação e o estresse oxidativo são os precursores das complicações do diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Além disso o baixo controle glicêmico pode levar ao aumento do estresse oxidativo e inflamação, bem como à diminuição da atividade antioxidante. Para testar esta hipótese, comparamos os níveis séricos e plasmáticos de marcadores antioxidantes enzimáticos e não enzimáticos, de estresse oxidativo e de inflamação em indivíduos DM2, pré-diabéticos (pré-DM) e não diabéticos (controles). Os dados (mediana [intervalo interquartis]) relacionados a sexo, idade e níveis de hemoglobina glicada (HbA1c) foram calculados a partir de dados obtidos dos prontuários dos pacientes. O total de 111 indivíduos foi avaliado e dividido nos seguintes grupos de acordo com os níveis de HbA1c: grupo controle (n=12), HbA1c = 5,4 (5,2 - 5,5) %, idade média de 57 (50 - 73) anos; grupo pré-DM (n=12), HbA1c = 6,2 (6,1 - 6.3) %, idade média de 54 (49 - 67) anos; pacientes DM2 (n=89). Os pacientes DM2 foram ainda divididos em três grupos, de acordo com os níveis de HbA1c: Grupo A (HbA1c <7%, 63 (56 - 66) anos, n=28), Grupo B (HbA1c 7-9%, 57 (51 - 62) anos, n=32) e Grupo C (HbA1c >9%, 58 (49 - 63) anos, n=29). Foram avaliados através de KITs específicos as atividades superóxido dismutase (SOD) e glutationa peroxidase (GPX), os níveis de tióis totais, óxido nítrico (•NO), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) dos indivíduos. A atividade SOD plasmática foi maior nos indivíduos DM2 do que nos controles, e no Grupo A em relação ao grupo pré-DM. Os níveis de tióis totais foram menores nos grupos DM2 quando comparados ao pré-DM. Os níveis de ICAM-1 dos grupos DM2 foram menores do que no grupo controle, enquanto a atividade GPx, os níveis de •NO total e TNF-a foram semelhantes entre os grupos. Concluindo, os indivíduos com DM2 parecem apresentar estresse oxidativo mais acentuado do que os indivíduos controle e pré-DM, mas o nível de controle glicêmico não pareceu interferir no estado oxidativo e inflamatório dos pacientes com DM2. / Inflammation and oxidative stress are the precursors of type 2 diabetes mellitus (T2DM) complications and poor controlled glycaemia may lead to increased oxidative stress and inflammation and decreased antioxidant activity. To test this hypothesis, we compared serum and plasma levels of antioxidant, oxidative stress and inflammation markers in T2DM, pre-diabetic (pre-DM) and non-diabetics (controls) individuals. Data (median [interquartile range]) related to sex, age and glycated hemoglobin (HbA1c) levels were calculated from data obtained from patients' records. The total of 111 individuals was evaluated and divided into the following groups according to HbA1c levels: control group (n=12), HbA1c = 5.4 (5.2 - 5.5) %, mean age of 57 (50 - 73) years; pre-DM group (n=12), HbA1c = 6.2 (6.1 - 6.3) %, mean age of 54 (49 - 67) years; T2DM pacients (n=89). The T2DM patients were further divided into three groups, according to HbA1c levels: Group A (HbA1c <7%, 63 (56 - 66) years, n=28), Group B (HbA1c 7-9%, 57 (51 - 62) anos, n=32) e Group C (HbA1c >9%, 58 (49 - 63) years, n=29). We measured, through specific KITs, superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidase (GPX) activity, total thiols, nitric oxide (•NO), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) levels of the individuals. Plasma SOD activity was higher in DM2 subjects than in controls and in Group A in relation to the pre-DM group. Total thiols levels were lower in T2DM groups when compared to pre-DM. ICAM-1 levels of T2DM groups were lower than in control group, while GPx activity, total •NO and TNF-α levels were similar among groups. In conclusion, individuals with T2DM appear to have more pronounced oxidative stress than control and pre-DM individuals, but the degree of glycemic control did not seem to have interfered in the oxidative and inflammatory status of T2DM patients.

Orientador: Carla Beatriz Collares-Buzato / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-16T07:00:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Santos-Silva_JuniaCarolinaRebelo_M.pdf: 6726589 bytes, checksum: 09893d0d795475f8007b857273dde88e (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: As junções intercelulares são especializações da membrana plasmática através das quais células dentro de um tecido podem interagir e aderirem-se umas às outras. Nas ilhotas pancreáticas, as diferentes células endócrinas se interconectam por meio das junções de oclusão, comunicante, aderente e desmossomos. Tais contatos intercelulares parecem ser cruciais para o perfeito funcionamento deste órgão, porém, pouco se sabe sobre a função fisiopatológica e composição das junções intercelulares no pâncreas endócrino. O objetivo geral desta dissertação foi estudar a importância funcional da adesão e reconhecimento celular mediados pelas junções de oclusão (JO) e de adesão (JA) nos processos de maturação e disfunção da célula beta do pâncreas endócrino, ao longo do desenvolvimento do animal e na patogênese da diabetes tipo 2, respectivamente. Nossos dados mostram que as ilhotas de fetos e recém-nascidos de ratos Wistar, cuja resposta secretora de insulina à glicose é significativamente menor, apresentam uma morfologia menos organizada, caracterizada por um formato menos definido e uma associação mais freqüente com ductos, quando comparadas às ilhotas de jovens e adultos, que são responsivas à esse secretagogo. Na ausência de contato intercelular, quando as células das ilhotas de adultos foram dispersas, a resposta secretora de insulina foi completamente inibida, porém parcialmente restabelecida quando as células foram reagregadas. Quando comparado às ilhotas de adultos, o impacto da ausência de contatos intercelulares sobre a resposta secretora de insulina à glicose foi consideravelmente menor no caso das ilhotas de ratos recém-nascidos. A imunofluorescência para NCAM e pan-caderina revelou uma distribuição diferencial destas moléculas de adesão somente nas células das ilhotas pancreáticas de jovens e adultos, o que pode estar relacionada com a citoarquitetura típica (células beta, ocupando a região central e os outros tipos celulares na periferia da ilhota) adquirida no período pré-natal. Das proteínas associadas à JA e JO estudadas, ?- e ?-cateninas e ZO-1 (mas não a ocludina) foram expressas nas células endócrinas das ilhotas de todos os grupos experimentais. De forma geral, a imunofluorescência para tais proteínas revelou uma marcação intercelular menos definida nas células beta de ilhotas de recém-nascidos e fetos em comparação com os animais jovens e adultos. Isto pode indicar uma menor interação/adesão celular, que por sua vez, pode estar relacionada com a resposta secretora deficitária de insulina das ilhotas pancreáticas verificada na fase perinatal. Como modelo de diabetes do tipo 2, utilizamos camundongos C57, machos, alimentados com dieta hiperlipídica por 8 meses desde os 21 dias de idade. Após este período em dieta, os animais tornaram-se obesos e pré-diabéticos, apresentando moderada hiperglicemia e significativa hiperinsulinemia ao final desta dieta. Não observamos diferenças morfológicas marcantes entre os grupos e nem alterações significativas na distribuição intercelular da ZO-1, ?- e ?-cateninas nas ilhotas do grupo tratado em comparação ao grupo controle. Entretanto, verificou-se uma maior marcação intercelular para Ecaderina e uma maior associação de F-actina à membrana na região de contato intercelular nas células endócrinas das ilhotas do grupo pré-diabético em relação ao controle. Em conclusão, os contatos intercelulares mediados pelas proteínas associadas à JA e à JO parecem desempenhar um papel no processo de maturação do pâncreas do endócrino durante o desenvolvimento animal e na patogênese da diabetes do tipo 2 / Abstract: Intercellular junctions are specializations of the plasma membrane that allow cells within a tissue to interact and adhere to each other. In endocrine pancreas, the different endocrine cells are interconnected by tight, gap and adherens-type junctions. Such intercellular contacts seem to be crucial for the function of this organ, however, little is known about the pathophysiological role and biochemistry of intercellular junctions in the endocrine pancreas. The aim of this thesis was to study the importance of cell-cell recognition and adhesion mediated by proteins associated to tight and adherens junctions in pancreatic islets, with emphasis on the process of insulin secretion, along the animal development and in pathogenesis of type 2 diabetes. Pancreatic islets of foetuses (F) and newborn (N) Wistar rats, that display a relatively poor insulin secretory response to glucose, present an immature morphology and a less defined cytoarchitecture when compared to islets from young (Y) and adult (A) rats, that are responsive to glucose. The immunofluorescence for N-CAM and pan-cadherin, adhesion molecules that are important in cell segregation, revealed a differential distribution of these proteins only in cells of the islets from Y and A. A lower junctional content of ?-and ?-catenins and ZO-1 in islet cells was seen in F and N in comparison with Y and A. In addition, we found that in the absence of intercellular contact, the glucose-stimulated insulin secretion was completely blocked in A islets. In contrast, the impact of the disruption of cell-cell adhesion on insulin secretory response of N islets was relatively small. As a model of type 2 diabetes, we employed male C57 mice, fed on high-fat (HF) diet for 8 months since they were 21 days old. After HF diet, these mice became obese and pre-diabetic (displaying moderate hyperglycemia and marked hyperinsulinaemia). We did not observe marked differences either in morphology either in the intercellular distribution of ZO-1, ?- and ?-catenins in islets between the HF-treated and control groups. However, there was a stronger immunoreaction for Ecadherin at the cell-cell contact site and an increased association of F-actin to the plasma membrane of islet endocrine cells from pre-diabetic mice as compared to control ones. In conclusion, the intercellular contacts mediated by adherens and tight junction and their constitutive proteins seem to play a role in the developmental maturation of the endocrine pancreas and in the pathogenesis of type 2 diabetes / Mestrado / Histologia / Mestre em Biologia Celular e Estrutural