Sen1 est une hélicase ARN/ADN impliquée dans la protection du génome de la levure en résolvant les hybrides ARN/ADN et dans la terminaison de la transcription de courts ARN non codants. Malgré la demande cellulaire généralisée pour l'action Sen1, son abondance cellulaire est très faible, ce qui suggère que des mécanismes régulent les niveaux de protéine Sen1 dans la cellule. Nous avons confirmé que Sen1 est dégradé via une voie dépendante du protéasome. Ce mécanisme dépend de l’activité catalytique de Glc7, une protéine phosphatase dont il a été précédemment démontré qu’elle déphosphoryle Sen1 in vitro et qu’elle interagit avec Sen1 via un motif RVxF selon des expériences à deux hybrides. Notre hypothèse de travail est que Glc7 contrôle les niveaux de protéine Sen1 via la déphosphorylation d'un phospho-dégron. Fait intéressant, un site potentiel dans la région N-terminale de Sen1 (sérine 863) qui peut fonctionner comme un phospho-dégron a été identifié dans une analyse à l'échelle du protéome de la co-occurrence de phosphorylation et d'ubiquitylation. Afin d'identifier les sites de phosphorylation Sen1 qui sont enrichis en l'absence de Glc7, nous avons réalisé une immunoprécipitation de Sen1 suivie d'une spectrométrie de masse. Cette analyse a identifié un site de phosphorylation dans Sen1 à la sérine 1505 qui pourrait agir comme un site de dégron potentiel. A noter que ce site, a également été signalé dans les études antérieures phosphoprotéomiques sur la levure. De plus, l'interaction entre Sen1 et Glc7 et l’importance du motif RVxF (par la mutation du résidu F2003) pour cette interaction ont été confirmée par co-immunoprécipitation. De manière surprenante, la prévention de cette interaction n'affecte pas la stabilité de Sen1 ou la croissance cellulaire. Dans l'ensemble, nous avons identifié un petit groupe de sites de phosphorylation Sen1 avec une pertinence biologique potentielle. Nos résultats confirment également que la mutation du motif RVxF de Sen1 altère l'interaction avec Glc7 in vivo. Ces données approfondissent notre compréhension de la régulation de la protéine Sen1 par Glc7 dans les cellules de levure qui peuvent fournir des indices sur le rôle de la sénataxine, orthologue humaine, dans les troubles neurodégénératifs. / Sen1 is an RNA/DNA helicase involved in protecting the yeast genome by resolving RNA/DNA hybrids and in the transcription termination of short non-coding RNAs. Despite the widespread cellular demand for Sen1 action, its cellular abundance is very low, suggesting that mechanisms regulate Sen1 protein levels in the cell. We have confirmed that Sen1 is degraded via a proteasome-dependent pathway. This mechanism depends on the catalytic activity of Glc7, a protein phosphatase that was previously shown to dephosphorylate Sen1 in vitro, and to interact with Sen1 through an ‘RVxF’ motif. Our working hypothesis is that Glc7 controls Sen1 protein levels via dephosphorylation of a phospho-degron. Interestingly, a potential site in the N-terminal region of Sen1 (serine 863) that may work as a phospho-degron has been identified in a proteome-wide analysis of phosphorylation and ubiquitylation cross-talk. In order to identify Sen1 phosphorylation sites enriched in the absence of Glc7, we conducted immunoprecipitation of Sen1 followed by mass spectrometry. This analysis identified one phosphorylation site within Sen1 at serine 1505 that could act as a potential degron site. Note that this site has also been reported in previous phosphoproteomic studies on yeast. Furthermore, the interaction between Sen1 and Glc7 and the importance of the RVxF motif (by mutation of residue F2003) for this interaction was confirmed by co-immunoprecipitation. Surprisingly, prevention of this interaction does not affect the stability of Sen1 or cell growth. Overall, we have identified a small group of Sen1 phosphorylation sites with potential biological relevance. Our findings also confirm that mutating the RVxF motif of Sen1 impairs the interaction with Glc7 in vivo. These data further our understanding of Sen1 protein regulation by Glc7 in yeast cells that may provide clues to the role of senataxin, human orthologue, in neurodegenerative disorders.

La relocalisation et la dégradation médiée par ubiquitination sont utilisées par la cellule pour contrôler la localisation et l’expression de ses protéines. L’E3 ubiquitine ligase MARCH1 est impliqué dans la régulation post-traductionnelle de CMH-II et de CD86. Dans ce mémoire, on propose un rôle additionnel à MARCH1. Nos résultats expérimentaux nous portent à croire que MARCH1 pourrait moduler le métabolisme cellulaire en favorisant la relocalisation et la dégradation d’enzymes impliquées dans la glycolyse. La grande majorité des cellules utilise la phosphorylation oxydative pour générer de l’ATP en présence d’oxygène. Dans un environnement hypoxique, cette dernière est non fonctionnelle et la cellule doit utiliser la glycolyse anaérobique pour produire son ATP. Une cellule cancéreuse à des besoins énergétiques supérieurs en raison de l’augmentation de sa biomasse et de sa prolifération incontrôlée. Pour subvenir à ces besoins, elle maximise sa production d’énergie en modifiant son métabolisme; c’est l’effet Warburg. On retrouve dans les cellules immunitaires des modifications similaires au métabolisme cellulaire suite à un signal d’activation. Ici, nous montrons que la respiration mitochondriale maximale, la réserve respiratoire et la glycolyse maximale sont diminuées dans les cellules présentatrice d’antigènes qui expriment MARCH1. Nous avons montré que MARCH1 était localisable au niveau de la mitochondrie, ce qui lui permet d’interagir avec les enzymes de la glycolyse. Finalement, nous avons quantifié l’expression de Eno1 et de LDHB par Western Blot, pour montrer une augmentation de l’expression de ces enzymes en absence de MARCH1. À la lumière de ces résultats, nous discutons des avantages que procure la diminution de l’expression de MARCH1 dans un contexte inflammatoire, suite à l’activation des cellules présentatrices d’antigènes. Ce phénomène permettrait une présentation antigénique plus efficace, une augmentation de la production d’énergie et une meilleure résistance aux ROS produits lors de la réponse inflammatoire. / Relocation and degradation mediated by ubiquitination are used by the cell to control the localization and the expression of proteins. E3 ubiquitin ligase MARCH1 is known to be involved in post-translational regulation of MHC-II and CD86. In this thesis, we suggest an additional role to MARCH1. Our experimental results lead us to believe that MARCH1 may modulate cellular metabolism by promoting the relocation and degradation of enzymes involved in glycolysis. The vast majority of cells generate ATP from oxidative phosphorylation in presence of oxygen. In a hypoxic environment, the latter is non-functional and the cell must use the anaerobic glycolysis to produce ATP. A cancerous cell requires more energy due to increased biomass and its uncontrolled proliferation. To meet these needs, it maximizes its energy production regardless of oxygen concentrations. Many studies have shown that aerobic glycolysis is preferred to oxidative phosphorylation in cancer cells, even if the two pathway are used simultaneously; it is described as the Warburg effect. Similar modification of the cellular metabolism is also found in immune cells after an activation signal to fulfill the cell functions. Here we show that the maximal mitochondrial respiration, the respiratory reserves and the maximal glycolysis are reduced in antigen-presenting cells that express MARCH1. Furthermore, we showed that MARCH1 can be localized on the mitochondria to interact with it’s target. Finally, we quantified the expression of Eno1 and LDHB by Western blot to show an increased expression of these enzymes in the absence of MARCH1. Thus, we discuss the benefits of the expression reduction of MARCH1 in an inflammatory context, following the activation of antigen presenting cells. This phenomenon would allow a better antigen presentation, an increased energy production and a greater resistance to ROS, produced during the inflammatory response.

Ce projet de recherche explore un nouveau mécanisme de régulation de l’activité du domaine HECT de la ligase Itch. Ce domaine est responsable de la polyubiquitylation des protéines impliquant le plus souvent leur dégradation par le protéasome. Itch est une ligase de l’ubiquitine de la famille CWH contenant un domaine HECT catalytique en C-terminal, quatre domaines WW, et un domaine C2 N-terminal qui est important pour sa localisation cellulaire. Les ligases CWH interagissent par leur domaine WW avec leurs ligands. Un mécanisme proposé pour ces ligases est que la première molécule d’ubiquitine liée au substrat active le domaine HECT de manière à former une chaine d’ubiquitine sur le substrat. Itch a une particularité dans la famille CWH, car elle possède un domaine riche en proline qui lui permet d’interagir avec plusieurs protéines à domaine SH3. Dans cette étude, nous avons déterminé l’effet de l’ubiquitylation initiale des protéines SH3 sur l’activité du domaine HECT de la ligase Itch, et sur la régulation de ces substrats. / The subject of this research is to reveal a new mechanism of regulation of the Itch ubiquitin ligase through its catalytic HECT domain. The HECT domain is in charge of polyubiquitylating proteins, which is often responsible for their degradation by the proteasome. Itch belongs to the CWH subfamily of ubiquitin ligases, characterized by the presence of C-terminal catalytic HECT domain, four WW domains for ligand binding and a N-terminal C2 domain important for the subcellular localization of the ligase. Attachment of a first ubiquitin moïties to the substrates is proposed to stimulate the ligase activity, promoting the creation of a polyubiquitin chain. Itch is the only member of its subfamily that has been shown to interact and promote the ubiquitylation of SH3 domain-containing proteins through a conserved proline-rich region located upstream of the four WW domains. In this work, we have determined the impact of the addition of a single ubiquitin to SH3 domain-containing proteins on the processivity of the ubiquitylation reaction catalysed by Itch and on the regulation of this class of substrates.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les adénovirus sont des virus non enveloppés. Afin de pouvoir se répliquer ils doivent entrer dans leur cellule hôte et être transportés jusqu’au noyau pour pouvoir initier l’expression du génome viral. Pour ce faire le virus utilise les composants de sa capside. Parmi ses composants, la protéine VI, une protéine interne de capside, induit la rupture de l’endosome grâce à son hélice amphipatique en N-terminal de la protéine. Récemment, une autre fonction de cette protéine a été décrite durant l’entrée du virus, impliquant cette fois-ci le motif conservé PPxY de la protéine VI. En effet la mutation de ce motif conservé : mutant M1 (PPxYPGAA), diminue de 20 fois l’infection du virus par rapport au virus sauvage. Cette baisse d’infectiosité est liée à un défaut de transport et d’accumulation du virus au niveau du centre organisateur des microtubules (MTOC). Il se trouve que la mutation du motif PPxY conduit à une perte d’interaction de la protéine VI avec les ubiquitines ligase de la famille Nedd4, mais également à un défaut d’ubiquitylation de la protéine VI. Nous avons ainsi entrepris d’étudier le rôle de cette modification post-traductionnelle lors de l’entrée du virus dans la cellule, mais aussi, de manière plus générale, le rôle de la protéine VI. Ainsi nous avons mis en évidence le rôle de la protéine VI et de son motif PPxY dans l’activation du génome viral. Par ailleurs, nous avons identifié une lysine ubiquitylée de la protéine VI et produit un mutant : mutant M6, pour étudier le rôle de cette ubiquitylation. Nous avons enfin entrepris de caractériser l’entrée du virus en produisant et en utilisant des adénovirus mutants, dont le nouveau mutant M6 / Adenoviruses are non-enveloped viruses. In order to replicate they have to enter their host cell and be transported toward the nucleus to initiate the viral gene expression. This requires the involvement of viral capsids components. Among these components, protein VI, an inner capsid protein, can induce endosomal rupture, thanks to its amphipathic helix located at the N-terminus part of the protein. Recently, the involvement of a conserved PPxY motif in the Protein VI has also been described in viral entry. Indeed, mutation of this motif (PPxY  PGAA) reduced infectivity of the mutant virus (M1 mutant) 20 folds compared to the wild type virus. This reduction of infectivity is related to a defect of transport and accumulation of viruses at the microtubule organizing center (MTOC) during virus entry. The mutation of PPxY motif leads to a loss of interaction between the protein VI and ubiquitin ligases from the Nedd4 family, and to a lack of protein VI ubiquitylation. The aim of this study was therefore to investigate the role of this posttranslational modification during virus entry, but also more generally the role of protein VI. In this work, we highlight the role of protein VI and its PPxY motif in the activation of the viral genome. Moreover, to investigate the ubiquitylation during virus entry we identify a lysine mutant of protein VI that lack ubiquitylation without altering the potential for interaction with ubiquitin ligases: the mutant M6. We then proceed to characterize the entry of the virus by producing and using mutant viruses, including this new mutant.

Implication de ROQUIN dans la physiopathologie du lymphome T angio-immunoblastique. Le T-LAI est un lymphome T périphérique qui de part sa rareté bénéficie de peu d'études contrairement aux lymphomes B. En France, le T-LAI est le PTCL le plus fréquemment rencontré. Malgré une évolution clinique variable, le T-LAI reste une tumeur agressive dont la survie globale est inférieure à 3 ans. Un des objectifs de notre équipe est donc de mieux comprendre la physiopathologie de ce lymphome et d'identifier des évènements oncogéniques conduisant à son développement. Dans le cadre de ce projet, notre étude s'est portée sur le gène ROQUIN qui code une E3 ubiquitine ligase de la famille RING et dont la mutation est associée à l'apparition d'un syndrome proche du T-LAI chez la souris sanroque.Bien que nous n'ayons détecté aucune mutation dans la séquence codante de ROQUIN nous avons identifié un nouveau transcrit alternatif appelé ROQUIN ØE17. Celui-ci code une protéine qui, comme la forme sauvage, se localise dans les granules de stress et les corps P et interagit avec certains ARNm et micro-ARN. Néanmoins il est le seul à inhiber l'expression de la molécule de costimulation ICOS. ROQUIN ØE17, qui est présent en concentrations variables dans les différentes populations lymphocytaires T n'est quasiment pas exprimé dans les T-LAI. De ce fait, la perte du transcrit ROQUIN ØE17 pourrait participer à la genèse et/ou développement de ce lymphome. / Implication of ROQUIN in the physiopathology of angio-immunoblastic T cell lymphoma. AITL is a peripheral T cell lymphoma, poorly studied compared to B cell lymphomas due to its rarity. In France, AITL is the PTCL the most frequently encountered. Despite a variable clinical course, AITL is an aggressive tumor with an overall survival lower than 3 years. One of our goal is to better understand the physiopathology of this lymphoma and identify oncogenic events that lead to its development. In this project, our study was focused on ROQUIN gene that encodes a RING E3 ubiquitin ligase and whose mutation induces an AITL-like syndrom in sanroque mice.Although we did not detect any mutation in ROQUIN coding sequence, we identified a novel alternative transcript referred as ROQUIN ØE17. It encodes a protein that, like wild type protein, localizes to stress granules and P bodies and interacts with mRNAs and microRNAs. However, only ROQUIN ØE17 inhibits the expression of the costimulatory molecule ICOS. This transcript, whose expression varies between T cell populations, is hardly expressed in AITL. Consequently, the loss of ROQUIN ØE17 could be involved in the genesis and/or development of this lymphoma.

De nombreuses études ont mis en évidence l’importance du contrôle qualité des protéines, c’est à dire des mécanismes de reconformation (chaperons moléculaires) et de dégradation (autophagie, proteasome) des protéines dans différentes pathologies musculaires telles que la dystrophie musculaire d’Ullrich (UCMD), de Duchenne (DMD) ou d’Emery-Dreifuss (EDMD) ; cependant, à l’heure actuelle, aucune n’a été menée sur l’ensemble de ces mécanismes dans un seul et même modèle et sur des cellules musculaires avant leur différenciation en muscles. Nous nous sommes donc intéressés à la fonctionnalité des mécanismes de Contrôle Qualité des Protéines et à leurs interconnexions dans des myoblastes immortalisés de donneurs sains ou de patients atteints de DMD. Nous avons observé une augmentation de l’agrégation protéique dans les cellules DMD. Ce phénomène s’accompagne d’une dérégulation des mécanismes de séquestration par les chaperons moléculaires, conséquence d’une modulation de l’expression des protéines HSPB5 et HSPB8. Les mécanismes de dégradation sont également dérégulés; en effet, nous avons observé d’une part, une diminution de l’activité enzymatique du protéasome ainsi que des molécules d’adressage des protéines multiubiquitinées au protéasome et d’autre part, une augmentation de l’activité du facteur de transcription NF?B, de l’expression de protéines intervenant dans l’autophagie et des complexes BAG3/HspB8 conduisant à une augmentation du flux autophagique. L’ensemble de ces dérégulations reflète l’existence d’un stress d’agrégation protéique dans les myoblastes issus de patients DMD. Dans ce contexte, la modulation pharmacologique du PQC dans ces cellules pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour la Dystrophie Musculaire de Duchenne / Various studies have highlighted the importance of Protein Quality Control (PQC), including protein refolding (molecular chaperones) and degradation (autophagy, proteasome) mechanisms in inherited muscle disorders such as Ullrich Congenital Muscular Dystrophy (UCMD), Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) or Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy (EDMD); however, to date, no extensive study has been conducted on these mechanisms in a same model, in muscle cells before muscle differentiation. Thus, we were interested in PQC mechanisms functionality and their interconnection in human immortalized myoblasts from healthy donors or patients suffering from DMD. We observed an increase of protein aggregation in DMD cells. This phenomenon is accompanied by a deregulation of sequestration mechanisms by molecular chaperones, reflected by the modulation of HSPB5 and HSPB8 expression. Degradation mechanisms are also deregulated; indeed, we observed on one hand a decrease of proteasome enzymatic activity and multiubiquitinated proteins UPS-adressing molecules and on the other hand, an increase of NF?B transcription factor’s activity, involved in autophagy, and of BAG3/HSPB8 complexes, leading to an increase of the autophagic flux. These PQC defects reflect the existence of a protein aggregation stress in myoblasts coming from DMD patients. In this context, pharmacological modulation of PQC in these cells could represent a new therapeutic strategy for Duchenne Muscular Dystrophy

On estime que 10%-20% de la population mondiale est infectée chaque année par des virus influenza A (IAV) saisonniers, causant 250 à 500 000 morts. De plus ces virus présentent des risques de pandémie, et sont à ce titre un problème de santé publique majeur. Le cycle viral est dépendant de la capacité du virus à manipuler le protéome cellulaire. Par ailleurs, le système ubiquitine-protéasome (SUP) cellulaire est impliqué dans de nombreux processus de régulation cellulaires par l'induction de la dégradation de protéines, ou par la modification de leur activation ou de leur localisation sub-cellulaire. Le SUP est une cible privilégiée des virus lors de l'infection. Des études récentes indiquent qu'un réseau d'interactions entre les protéines virales des IAV et les protéines du SUP pourrait contribuer à la réplication virale et l’échappement du virus face au système immunitaire. Cependant ces interactions restent encore mal connues. Nous avons construit une banque contenant 570 facteurs du SUP, ce qui représente environ 60% des facteurs SUP humains connus. Puis nous avons mis au point une méthodologie permettant de réaliser un crible comparatif des interactions entre cette banque SUP et cinq PB2 provenant de souches de virus influenza A de virulence différentes chez l’homme : deux souches saisonnières circulant actuellement dans la population humaine (H1N1pdm09 et H3N2), deux souches hautement pathogènes chez l’homme (H7N9 et H1N1-1918) et une souche de laboratoire (H1N1-WSN). Cette première phase de cartographie a permis de sélectionner 42 facteurs du SUP interagissant avec au moins une des protéines PB2 étudiées. Par ailleurs, l’analyse des similarités de profils d’interaction PB2/UPS des souches étudiées a permis de mettre en évidence une corrélation avec le temps de circulation de chaque souche dans la population humaine. Nous avons ensuite caractérisé le rôle fonctionnel des partenaires de PB2 dans le cycle viral par des expériences de déplétion transitoire de l’expression des facteurs cellulaires par siARN, et validé 36 des 42 facteurs testés. La très grande quantité de facteurs identifiés impliqués dans le cycle viral démontre la qualité de la méthodologie développée pour l’identification de ces interacteurs. Parmi ces facteurs, nous avons étudié plus en détail le rôle de trois deubiquitinases (DUBs) dans l’infection. Nous avons montré que les DUBs sont impliquées dans les phases précoces et tardives du cycle viral. De plus, avec des collègues de Hong Kong nous avons mis en évidence que la DUB OTUB1 est impliquée dans la réponse cellulaire à l’infection produisant des cytokines, et probablement dans l’assemblage des nouveaux virions. Nous avons identifié que la DUB OTUD6A est également impliquée dans les phases tardives du cycle viral. A l’inverse PAN2 qui fait partie des complexes de poly-d’adénylation est impliqué dans les phases précoces. Nous poursuivons nos études afin d’élucider le rôle de ces DUBs dans l’infection par IAV. / An estimated 10%-20% of the world's population is affected each year by seasonal epidemic influenza, causing about 250,000 to 500,000 fatal cases. The pandemic risk reinforces the trait of influenza A virus (IAV) infection as a public health issue. The virus life cycle critically relies on its ability to manipulate the host proteome. Besides, the ubiquitin-proteasome system (UPS) is involved in many regulatory processes in mammalian cells by inducing protein degradation, mediating protein activation or shaping their sub-cellular localisation. Therefore, UPS is a prime target hijacked by viruses. Recent evidence indicates that an intricate regulatory network involving viral proteins and the cellular UPS is likely to contribute to viral replication and immune evasion of influenza A viruses. However, usurpation of the host UPS by IAV is far from being comprehensively deciphered. To gain better understanding, we assessed the interplay between the human UPS and the PB2 subunit of the influenza A virus polymerase through a global proteomic profiling approach. For that purpose, an UPS-dedicated library of 590 human cDNAs, comprising 63% of the whole human UPS, was constituted and characterised. In an initial screen, UPS factors were challenged using a high-throughput split luciferase assay for interaction with the PB2 protein from 5 influenza A strains of different pathogenicity in human. A total of 80 UPS factors emerged as potential PB2 partners, of which 42 were validated as high-confidence PB2 partners for at least one of the strains. Further comparison of interaction profiles of the 5 PB2 with the UPS by hierarchical clustering revealed an interaction dendrogram fitting with the circulation time in the human population.Functional importance of interactors was tested by siRNA-mediated knock down experiments using luciferase tagged recombinant IAV viruses. Depletion of 36 out of the 42 tested UPS factors showed an effect on the infection with all or a subset of IAV strains, underlying the strong functional output of the developed methodology. Among these factors three deubiquitinases (DUBs) were further studied to decipher their involvement in IAV viral cycle. We have shown that they are involved in early and late stage of the infection and began to draw their function in viral cycle. We demonstrated with our colleagues in Hong-Kong that OTUB1 is involved in the host cytokine response and most probably in virus assembly. OTUD6A was also shown to be implicated in late stages of the infection but we still don't know its exact role. Contrariwise, the inactive DUB PAN2, which is part of poly-deadenylation complexes, is implicated in early phase of IAV infection, but surprisingly apparently not through viral mRNA regulation. More work is on-going to precise by which mechanisms these DUBs are implicated in IAV infection.

MCM7, une des sous unités de l'ADN hélicase MCM, est poly-ubiquitinylée quand elle est sur la chromatine en réplication ou en réparation. Pendant la réplication, l'ubiquitinylation dégradative de MCM7 provoque son départ de la chromatine. La proto-oncoprotéine Int6 interagit avec les formes ubiquitinylées de MCM7 pour les protéger de la dégradation. Son absence entraîne la déstabilisation de MCM7 et l'apparition de lésions à l'ADN. La capacité d'Int6 à réguler la dégradation de MCM7 et peut-être d'autres facteurs semble donc primordiale pour la stabilité génomique. Suite à une irradiation causant des cassures de l'ADN, l'ubiquitinylation de MCM7 la stabilise et est stimulée par BRCA1, un suppresseur de tumeur doté d'une activité ubiquitine ligase. Cette stabilisation participerait au rôle de MCM7 dans le signalement des lésions de l'ADN. Ces travaux ajoutent MCM7 à la liste des protéines dont l'ubiquitinylation régule le métabolisme de l'ADN pour maintenir l'intégrité génomique.

Pour faciliter l'initiation de la transcription par l'ARN Polymérase II, le complexe co-activateur de la transcription SAGA possède une activité d'acétylation des histones H3 et une activité de déubiquitination des histones H2B, catalysée chez l'homme par l'enzyme USP22. Mon travail de thèse a porté sur l'étude de la régulation de cette activité de déubiquitination.Au sein de SAGA, USP22 interagit fortement avec trois protéines pour former un module structural appelé module de déubiquitination (DUBm). Nous avons montré que la formation d'un tel module était requise pour activer USP22. D'autre part, deux sous-unités du DUBm humain, ATXN7 et ATXN7L3, contiennent un domaine SCA7. Nos résultats montrent que le repliement structural adopté par ces deux doigts de zinc n'avait pas encore été décrit. Nous avons démontré que le domaine SCA7 de ATXN7 peut interagir avec un nucléosome in vitro et que cette interaction participe à la régulation fine de l'activité de déubiquitination de SAGA. Nous proposons qu'en interagissant avec le nucléosome, le domaine SCA7 de Sgf73 ou de ATXN7 pourrait positionner le DUBm de façon optimale par rapport à son substrat.