En France, 75% des établissements spécialisés dans la prise en charge des personnes dépendantes sont désormais des EHPAD. Créé dans le but de rationaliser l’offre, cet agent interroge sur sa capacité à être efficient. Dans cette thèse, le comportement des directeurs d’EHPAD est analysé de manière à identifier de nouveaux leviers d’amélioration des performances de ces établissements. L’hypothèse principale est que les directeurs adoptent des pratiques de gestion alternatives, ce qui s’explique par des différences dans leurs caractéristiques professionnelles. Une analyse exploratoire a permis de confirmer l’existence d’une grande diversité des comportements gestionnaires. Des analyses statistiques menées à partir d’une enquête originale appariée à l’enquête EHPA ont permis de dresser une typologie des modes de gestion des directeurs et de mettre en évidence l’importance de la formation de ces derniers pour expliquer leurs stratégies de gestion dans le domaine des ressources humaines. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives de politique publique pour améliorer l’efficience du secteur. / In France, 75% of the establishments specialized in the care for dependant people are EHPADs. These structures were created with the aim to rationalize the offer in this sector, but remain economically inefficient. Throughout this thesis we attempt to identify how the nursing homes’ directors could be used as a lever to improve performances. We assumed that, facing similar constraints, directors adopt alternative strategies because they have different preferences, correlated with their professional characteristics. We carried out an exploratory survey that shows the directors make different management choices. The data of an original survey among a sample of EHPAD managers matched to the EHPA database was then mobilized. We identified four types of managers: the “nurses”, the “moderns”, the “bureaucrats” and the “conformists”. Finally, we focused on three management options concerning the nurses’ timetables, the bonus policy and the training policy. In all three cases, the choices are determined by the managers’ characteristics. These results open up new perspectives for public authorities to improve the efficiency of EHPADs.

Pour répondre aux exigences de la miniaturisation des dispositifs microélectroniques, des systèmes innovants de stockage de l’énergie voient le jour et sont en mesure de franchir la phase d’industrialisation à grande échelle. L’objectif de la thèse est de réaliser l’étude approfondie de la fiabilité de microbatteries à base de LiCoO2 développées selon une approche « tout solide ». A partir de l’analyse des performances du système en fonctionnement, le vieillissement des microbatteries a été caractérisé en stockage et en cyclage électrochimique. Par le biais d’une fonction exponentielle adaptée de la loi de probabilité de défaillance de Weibull, le vieillissement des microbatteries a pu être modélisé. Finalement, un outil mathématique dédié à la prédiction de la durée de vie des dispositifs en application a pu être développé. Par ailleurs, grâce au concours de la caractérisation électrochimique des différentes couches et interfaces du système ainsi que d’une méthodologie de lecture des courbes de décharge galvanostatique, la source principale de défaillance a été identifiée. La convergence des résultats a permis de mettre en évidence le rôle prépondérant de l’électrode positive de LiCoO2 sur les mécanismes conduisant au vieillissement des microbatteries. Dès lors, un scénario de défaillance et des perspectives d’amélioration des performances en fiabilité ont été proposés. / To meet the requirements of microelectronic devices miniaturization, innovative energy storage systems are emerging and are able to cross the large scale industrialization phase. The goal of this thesis is to achieve a comprehensive reliability study of LiCoO2 based microbatteries developed by an « all-solid » approach. From the performance analysis of the operating system, aging of the microbatteries was characterized in storage and electrochemical cycling modes. Through an adapted exponential function from the Weibull failure probability law, the aging of the microbatteries has been modeled. Finally, a mathematical tool dedicated to the lifetime prediction of the devices in application has been developed. Otherwise, with the help of the electrochemical characterization of the different layers and interfaces of the system and a reading methodology of galvanostatic discharge curves, the main failure source has been identified. The convergence of results made it possible to highlight the leading role of the LiCoO2 positive electrode on the mechanisms leading to aging of the microbatteries. Thenceforth, a failure scenario and reliability performance improvement opportunities have been proposed.

Le bois est couramment utilisé pour la fabrication d’instruments de musique. Les procédés employés consistent souvent en traitements modifiant le matériau en volume ou en surface. Ce travail s’est focalisé sur deux espèces employées dans les instruments à cordes et représentatives de différentes cultures: L’épicéa (Picea abies Karst.) utilisé en Europe et le Mûrier blanc (Morus alba L.) utilisé en Iran. Pour chacune l’effet d’un traitement thermique modéré (<150°C) et d’un revêtement par vernis sur plusieurs propriétés physiques et mécaniques ont été étudiés. Les principaux résultats sont les suivants. A la différence de l’Epicéa, le Mûrier présente un très faible degré d’anisotropie mécanique. Chez les deux espèces, le traitement thermique entraîne une forte chute dde l’amortissement, particulièrement dans la direction radiale pour l’Epicéa, ainsi que du taux d’humidité d’équilibre, sans dégradation marquée comme indiqué par la faible perte de masse. Toutefois, après reconditionnement à haute humidité, une part importante de la modification est récupérée. L’application d’un vernis à base solvent sur le Mûrier entraîne une rigidification continue, tandis que la forte augmentation de l’amortissement observée après l’application est suivie par un retour au bout d’environ 2 mois aux niveau du bois non traité. Pour l’Epicéa, des vernis à base d’huile siccative ont été appliqués et divers paramètres du procédé ont été testé. Dans ce cas la cintétique de stabilisation des propriétés est très lente et des variations notables continuaient à être observée au bout de 5 mois. / Wood is commonly used for making musical instruments. During the process it is often subjected to treatments, that either modify its volume or its surface properties. Two species used for for string instruments were studied, representative of different cultures: Spruce (Picea abies Karst.) used in Europe and White Mulberry (Morus alba L.) used in Iran. For each of them the effect of thermal treatment at moderate temperature (<150°C) and of coating on various physical and mechanical properties was studied. The main results are as follows. In contrast to Spruce, Morus has a very low degree of mechanical anisotropy. For both species, thermal treatment induces a strong decrease in damping, especially in R direction for Spruce, and equilibrium moisture content, without marked degradation as indicated by the very small weight loss. However, after reconditioning at high humidity, a significant part of the changes is recovered. The application of a solvent-based varnish on Morus induces a continuous stiffening, while a very strong increase in damping after application is followed, after about 2 months, by a return to values close to those of untreated wood. For Spruce, siccative oil based varnish was applied and several parameters of the process were tested. In this case, the kinetics of property stabilisation are very slow and significant changes were still observable after 5 months.

L’éventuel effet photo-protecteur sur la peau des lipides a été jusqu’à présent peu examiné. L’objectif de cette thèse était d’étudier le lien entre l’apport alimentaire en acides gras mono-insaturés (AGMI) et en acides gras polyinsaturés (AGPI) n-3 et le photo-vieillissement cutané du visage chez une large population d’hommes et de femmes âgés entre 45 et 60 ans. Ces travaux ont mis en évidence un lien inverse entre les apports en en huile d’olive et la sévérité du photo-vieillissement. Lors de l’étude des AGPI n-3, un lien inverse a été mis en évidence entre la sévérité du photo-vieillissement et les apports en acide α-linolénique (ALA) des huiles végétales et des fruits et légumes chez les hommes. Chez les femmes un lien inverse a été trouvé avec les apports en acide eicosapentaénoïque (EPA) et une tendance avec les ALA des huiles végétales. Ces travaux soutiennent les recommandations en faveur d’un régime riche en huile d’olive et en AGPI n-3 comme celui du régime méditerranéen. / The possible effect of dietary lipids on the photoprotection of the skin has been few investigated so far. The aim of this thesis was to investigate the links between dietary monounsaturated fatty acids (MUFA) and n-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs) on facial skin photoaging in a large population of men and women aged between 45 and 60 years old. An inverse association was found between intakes of olive oil and the severity of photoaging. Concerning n-3 PUFAs, severe photoaging was inversely associated in men with intake of -linolenic acid (ALA) from both vegetable oil and fruits & vegetable. In women, an inverse relationship was found with the intake of eicosapentaenoic acid and a tendency with ALA from vegetable oil. These findings support the recommendations for a diet rich in olive oil and n-3 PUFAs such as the Mediterranean diet.

Le vieillissement est à l'origine de pathologies dermatologiques diverses favorisées par des facteurs extrinsèques, principalement les UV : cancers cutanés, dermatoporose, ulcères, escarres … Parmi eux, les ulcères sont source de douleurs chroniques, hospitalisations, majoration des coûts de santé et décès dans la population âgées. Or, le lien entre vieillissement cutané, vieillissement microvasculaire et ulcères n'est actuellement pas établi. Notre objectif est d'évaluer la dysfonction endothéliale liée au vieillissement sur les sites privilégiés d'ulcères, après développement des techniques d'évaluation de la fonction microvasculaire cutanée chez des sujets jeunes. La première partie de notre travail s'intéresse aux méthodes les plus récentes de mesure du flux sanguin cutané. Elle vise à comparer le Laser Speckle Contrast Imaging et le Laser Doppler Imaging en termes de reproductibilité puis à évaluer la corrélation des mesures selon ces deux techniques. La seconde partie est une étude méthodologique concernant la microdialyse, qui a pour objectif de comparer l'insertion des fibres au niveau intra-dermique ou sous-dermique, ainsi que d'évaluer leur pertinence dans la mesure de l'hyperhémie post-occlusive et par chauffage local. Dans la troisième partie, nous étudions le vieillissement physiologique de la fonction endothéliale de la zone périmalléolaire, zone à risque d'ulcération chez le sujet âgé. D'autres études seront nécessaires pour évaluer si la dysfonction microvasculaire liée au vieillissement peut favoriser la survenue d'ulcères et en préciser les mécanismes. / Aging is the cause of different dermatological diseases, facilitated by extrinsic factors, especially UV radiation: skin cancers, dermatoporosis, ulcers … Chronic ulcerations cause chronic pains, hospitalizations, increasing cost of health, death in the elderly population. Yet, the link between skin aging, microvascular aging and ulcers remains still unclear. Our objective is to study microvascular function on the gaiter skin area of elderly, because abnormal microvascular reactivity could contribute to ulcerations in this region, after development of the techniques used to assess cutaneous microvascular reactivity to young subjects. The first part of our work is interested in the most recent methods of measure of the cutaneous blood flow. It aims at comparing the Laser Speckle Contrast Imaging and the Laser Doppler Imaging in terms of reproducibility then at estimating the correlation of the measures according to these two techniques. The second part is a methodological study concerning the microdialysis, to determine wether intradermal or subdermal microdialysis fibers insertion can be used to assess post-occlusive hyperemia and local thermal hyperemia. In the third part, we study the physiological aging of in the supramedial malleolar skin, high-risk area of ulceration to the elderly subject. Further studies are required to determinate whether the changes in the physiological microvascular responses to local heating explain the higher incidence of skin ulcerations in the elderly.

Les fibres élastiques sont constituées d'élastine et de microfibrilles riches en fibrilline-1, dont les mutations génétiques respectives conduisent à des pathologies cardiovasculaires graves impliquant l'apparition de sténoses (syndrome de Williams-Beuren, WBS) ou d'anévrismes (syndrome de Marfan, MS) aortiques. Nous avons étudié et comparé les effets de l'élastine (kappa-élastine, kE et tropoélastine recombinante, rTE) et des microfibrilles (MF et le fragment PF14 de la fibrilline-1) sur la signalisation dans les cellules vasculaires. Sur les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVEC), la kE, la rTE et les MF activent le complexe récepteur de l'élastine (ECR) et les intégrines, la production de messagers intracellulaires et, avec une efficacité variable, des canaux calciques de la membrane cellulaire et du réticulum endoplasmique, mobilisant à la fois le calcium intra- et extra-cellulaire. Les microfilaments d'actine ne sont impliqués que dans le cas de la signalisation liée à l'élastine. Toutes les protéines étudiées augmentent aussi la prolifération et l'adhésion des HUVEC, ainsi que la production ou la dégradation –à travers l'activation de métalloprotéases matricielles (MMP)- de plusieurs composés de la matrice extracellulaire. La capacité de migration des HUVEC est augmentée par la kE, rTE et PF14 alors qu'elle est diminuée par les MF. Aussi, chez le rat, ces protéines induisent une synthèse de l'oxyde nitrique (NO) par les cellules endothéliales, résultant en une vasodilatation aortique. PF14 présente de plus un pouvoir vasocontractant en absence de l'endothélium indiquant qu'il stimule aussi particulièrement les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs). Pour étudier ces interactions sur modèle cellulaire, un protocole de culture de CMLVs d'aorte de souris adultes, âgées, ou déficientes pour les gènes de l'élastine ou de la fibrilline-1, a été mis au point. Les protéines des fibres élastiques produisent dans ces cellules une montée du niveau de calcium intracellulaire dont les caractéristiques varient suivant la protéine, l'âge ou le génotype des animaux. Ces travaux confirment le rôle majeur de l'élastine et de la fibrilline-1 dans la régulation des fonctions des cellules vasculaires. Malgré quelques différences, les fragments d'élastine et de fibrilline-1 stimulent souvent de manière similaire les cellules vasculaires. Ceci suggère que les symptômes contradictoires observés dans les MS et WBS mettent aussi en cause des facteurs additionnels, probablement liés à d'autres signalisations, par exemple à la voie du TGF-β ou aux différences de mécanisme et de cinétique du dépôt de l'élastine et de la fibrilline-1 lors de l'assemblage des fibres élastiques. / Elastic fibres are composed of elastin and fibrillin-1 rich microfibrils, whose genetic mutations result in severe cardiovascular pathologies characterized by aortic stenosis (Williams syndrome, WS) or aneurysm (Marfan Syndrom, MS), respectively. We studied and compared the effect of elastin (kappa-elastin, kE and recombinant tropoelastin, rTE) and microfibrils (MF and PF14, fibrillin-1 fragment) on vascular cell signaling. In human umbilical vein endothelial cells (HUVEC), kE, rTE and MF activated the elastin complex receptors (ECR) and integrins, the production of intracellular messengers and, with varying efficiencies, membrane and endoplasmic reticulum calcium channels, mobilizing both intra- and extra-cellular calcium. Actin microfilaments were involved only in the case of elastin signaling. All these proteins enhanced the proliferation and adhesion of HUVECs, as well as synthesis or degradation –through matrix metalloproteinanse (MMP) activation- of several extracellular matrix components. HUVEC migration was enhanced by kE, rTE and PF14 and diminished by MF. Also, in rats, these proteins induced nitric oxide (NO) synthesis by endothelial cells, resulting in aortic vasodilatation, although PF14 had an additional constrictor effect on endothelium-free aorta, indicating that PF14 also stimulates vascular smooth muscle cells (VSMCs). To study these interactions in a cellular model, we designed a new protocol to culture VSMCs from aorta of adult, aged, and elastin or fibrillin-1 knock-out mice. Elastic fibre proteins induced an increase in VSMC intracellular calcium level, which characteristics varied with the protein, age and genotype of mice. These findings confirm the major role of elastin and fibrillin-1 in the regulation of vascular cell functions. Despite some differences, elastin and fibrillin-1 often stimulated vascular cells similarly. This suggests that the onset of the contradictory features observed in MS and WS also involve additional factors, probably linked to other signaling pathways, for instance the TGF-β pathway or the differences in the mechanism and kinetic of elastin and fibrillin-1 depositions during elastic fiber assembly.

Dans le vieillissement « sain », la préférence pour les stimuli positifs augmente par rapport aux stimuli négatifs. Ce phénomène est appelé « effet de positivité » et peut être observé au niveau comportemental et cérébral. L'objectif principal de cette thèse a été de caractériser les effets de l'âge sur les traitements émotionnels afin d'améliorer notre compréhension des effets de positivité. L'objectif sous-jacent a été d'évaluer dans quelles conditions ces effets peuvent conduire à une plus grande vulnérabilité des personnes âgées face à des situations menaçantes. Une première étude en électroencéphalographie a révélé que l'engagement attentionnel pour des scènes naturelles négatives diminue avec l'âge quel que soit leur niveau d'activation dans une tâche de catégorisation affective. A l'inverse, ce dernier reste inchangé pour les situations positives, conduisant à une réduction des biais de négativité. Une deuxième étude en électroencéphalographie, dont le paradigme était similaire à la première étude, a mis en évidence que les biais de négativité restent préservés avec l'âge lorsque l'évaluation des scènes s'effectue sur la dimension de « tendance à l'action ». Une troisième étude révèle que l'attention volontaire sur les situations d'intérêt des personnes âgées (positives) et sur les processus d'évaluation modulés par l'âge est nécessaire à l'émergence des effets de positivité. Parallèlement à ces travaux, une méthodologie innovante est proposée pour la classification d'états émotionnels des personnes jeunes et âgées sur la base de leurs signaux électroencéphalographiques. Nous avons obtenu des résultats encourageants qui suggèrent la possibilité cette méthode pour implémenter des interfaces cerveau-machine pour protéger les personnes âgées d'une éventuelle vulnérabilité en raison des effets de positivité. L'ensemble de ces travaux suggèrent que les effets de positivité sont les conséquences de changements sur le plan motivationnel de l'individu âgé, touchant principalement les processus d'évaluation émotionnel. La personne âgée régulerait ses émotions et diminuerait l'impact des émotions négatives lorsque d'autres motivations plus prioritaires sont absentes. / With aging, the preference for positive stimuli increases compared to negative stimuli. This is called “positivity effect” and it may be observed in both behavior and brain activity. The main goal of this work was to characterized age effects on emotional processing to improve our understood of this positivity effect. The second goal was to evaluate in which conditions these effects could make older people more vulnerable when they are confronted to threatening situations. A first EEG study revealed that the attentional engagement decreased with age for negative stimuli, regardless of their activation level, in an affective categorization task. Conversely, the processing of positive stimuli was preserved with age and, consequently, a reduction of the negativity bias was observed. In a second EEG study, using a similar paradigm to study 1 with the exception of the task which was an “action tendency task”, we observed a preservation of the negativity bias. A third study revealed that the voluntary attention on interest situations for aged adults (positive) and on appraisal process modulated with age was requisite to observe positivity effects. Parallel to this work, a new method was proposed to recognize and classify emotional states based on EEG signals. We obtained encouraging results which suggest the possibility to use this method to elaborate brain-computer interfaces to protect old people against a potential vulnerability due to positivity effect. Taken together, these results demonstrate that positivity effect is due to motivational shifts with age. Older people would be motivated to increase their well-being and would regulate their emotions by reducing the impact of negative stimuli, provided no other more important motivations are absent.

L'auteur n'a pas fourni de résumé en français. / Integrated circuits evolution is driven by the trend of increasing operating frequencies and downscaling of the device size, while embedding more and more complex functionalities in a single chip. However, the continuation of the device-scaling race generates a number of technology challenges. For instance, the downscaling of transistor channel lengths induce short-channel effects (drain-induced barrier lowering and punch-through phenomena); high electric field in the devices tend to increase Hot electron effect (or Hot Carrier) and Oxide Dielectric Breakdown; higher temperatures in IC products generates an increase of the Negative Bias Temperature Instability (NBTI) effect on pMOS devices. Today, it is considered that the above reliability mechanisms are ones of the main causes of circuit degradation performance in the field. This dissertation will address the Hot Carrier (HC) and NBTI impacts on CMOS product electrical performances. A CAD bottom-up approach will be proposed and analyzed, based on the Design–in Reliability (DiR) methodology. With this purpose, a detailed analysis of the NBTI and the HC behaviours and their impact at different abstraction level is provided throughout this thesis. First, a physical framework presenting the NBTI and the HC mechanisms is given, focusing on electrical parameters weakening of nMOS and pMOS transistors. Moreover, the main analytical HC and NBTI degradation models are treated in details. In the second part, the delay degradation of digital standard cells due to NBTI, HCI is shown; an in-depth electrical CAD analysis illustrates the combined effects of design parameters and HCI/NBTI on the timing performance of standard cells. Additionally, a gate level approach is developed, in which HC and NBTI mechanisms are individually addressed. The consequences of the degradation at system level are presented in the third part of the thesis. With this objective, data extracted from silicon measures are compared against CAD estimations on two complexes IPs fabricated on STCMOS 45nm technologies. It is expected that the findings of this thesis highly contribute to the understanding of the NBTI and HC reliability wearout mechanisms at the system level.STAR

Nox4 est une source de ROS constitutive et ubiquitaire intervenant dans la signalisation intracellulaire. Une dérégulation de son activité a été associée à l'athérosclérose, la fibrose pulmonaire, le diabète et nous suspectons son rôle dans l'arthrose. L'arthrose est la résultante de phénomènes mécaniques et biologiques conduisant à la dégradation du cartilage et de l'os sous-chondral. Le chondrocyte, synthétisant et libérant des métalloprotéases matricielles (MMP), principales effectrices de la protéolyse matricielle, en est l'acteur principal. Dans la lignée de chondrocytes C-20/A4, l'IL-1β induit la synthèse de la collagénase MMP-1 de manière dépendante de l'activité de Nox4.Ces données suggèrent que Nox4 pourrait jouer un rôle dans la physiopathologie de l'arthrose. De manière à éclaircir le rôle de Nox4 dans le chondrocyte mais également pour proposer des pistes permettant de moduler cette activité, ce projet à été découpé en trois parties étroitement liées.1- Une meilleure connaissance de la topologie de Nox4 permettrait de mieux comprendre son fonctionnement pour mieux appréhender le développement d'inhibiteurs de son activité. L'étude de la topologie membranaire de Nox4 a été abordée en préparant des protéines de fusion avec l'ubiquitine marquée à la GFP. Cette méthode (ToDUFA) a permis pour la première fois de proposer expérimentalement une topologie de Nox4 avec 6 passages transmembranaires. 2- L'indentification de nouveaux partenaires modulateurs de l'activité de Nox4 pourrait être une première étape vers le traitement de l'arthrose. L'hème oxygénase (HO-1) est l'enzyme limitante dans le catabolisme de l'hème, molécule indispensable à l'activité catalytique des Nox. Les résultats montrent que HO-1 est capable de réprimer l'activité de Nox4 et suggèrent un mécanisme dépendant de la libération de monoxyde de carbone (CO) produit au cours de l'activité de HO-1. Ces résultats soulèvent également le rôle de l'hème dans le processus de maturation du complexe Nox4/p22phox. 3- Le rôle de Nox4 dans la physiopathologie de l'arthrose doit être validé sur des cultures primaires. Les résultats montrent que Nox4 est la seule Nox exprimée dans les chondrocytes primaires humains. Nox4, stabilisée par une augmentation protéique de p22phox après stimulation des chondrocytes par IL-1β, conduirait à la synthèse des MMP-1, MMP-13 et de l'ADAMTS4. Ces travaux montrent enfin que l'activité de Nox4 est impliquée dans le rétrocontrôle positif conduisant à la néosynthèse de l'IL-1β et à la persistance du catabolisme.En conclusion, les résultats suggèrent un rôle significatif de Nox4/p22phox dans la dégénérescence cartilagineuse. Nous décrivons un nouveau mécanisme de régulation de l'activité de Nox4 par HO-1 dans la lignée C-20/A4 et dans les chondrocytes primaires humains, préfigurant d'un rôle thérapeutique potentiel de HO-1. Enfin, le premier modèle topologique de Nox4 basé sur nos données expérimentales pourrait constituer une base pour le développement d'inhibiteurs ou de peptides compétiteurs. / Nox4 is a ubiquitous and constitutive source of ROS involved in intracellular signaling. However, a dysregulation of its activity has been shown to be involved in atherosclerosis, pulmonary fibrosis, diabetes, and we suspect its role in osteoarthritis (OA). OA is the consequence of mechanical and biological processes leading to the breakdown of cartilage and subchondral bone. Chondrocytes by synthesizing and releasing matrix metalloproteinases (MMP) mediates proteolysis of the extracellular matrix and is therefore the main actor of OA. In the C-20/A4 chondrocytes cell line, IL-1β leads to the synthesis of the MMP-1 collagenase in a Nox4 dependent manner suggesting that Nox4 might be a good therapeutic candidate for osteoarthristis treatment.In order to shed light on the role of Nox4 in the chondrocyte and to propose new strategies to modulate its activity, 3 mains objectives have been developed in this work.1 - A better understanding of the topology of Nox4 could allow a better comprehension of its function and the development of inhibitors: Membrane topology of Nox4 was assessed by preparing fusion proteins with ubiquitin fused with GFP's tag. This method (ToDUFA) allowed us for the first time to determine experimentally a topology organization for Nox4 with 6 transmembrane domains.2 - The identification of novel partners of modulation of Nox4 activity might be a first step toward the treatment of osteoarthritis: Heme oxygenase (HO-1) is the rate limiting enzyme in heme catabolism, an essential molecule for the catalytic activity of Nox. Our results showed that HO-1 was able to inhibit Nox4 activity and suggest a mechanism involving the release of carbon monoxide (CO) that was produced during the activity of HO-1. These findings also highlight the role of heme in the maturation process of Nox4/p22phox hetero-complex.3 - The role of Nox4 in the pathophysiology of osteoarthritis must be validated in primary cultures: Our results showed that Nox4 is the sole Nox isoform expressed in human primary chondrocytes. Nox4 activity, stabilized by the induced expression of p22phox in the IL-1β-stimulated chondrocytes, might mediate the synthesis of MMP- 1, MMP-13 and ADAMTS4. Finally, our data demonstrated that the activity of Nox4 is involved in the positive feedback leading to the neo-synthesis of IL-1β, mechanism that sustains the catabolism.In conclusion, our data suggest a significant role of Nox4/p22phox in cartilage degeneration. We describe a new mechanism by which HO-1 regulates the activity of Nox4 in C-20/A4 cell line and in primary human chondrocytes, predicting a potential therapeutic effect of HO-1. Finally, the first topological model of Nox4 based on our experimental data might provide a basis for the development of inhibitors or competitor peptides.

L’un des principaux enjeux des acteurs aéronautiques est l’allègement des structures afin de réduire la consommation de carburant et donc les coûts de fonctionnement. A cette fin, les alliages de titane sont de plus en plus utilisés du fait de leurs très bonnes propriétés mécaniques notamment à hautes températures, pour une densité relativement faible. C’est dans ce contexte que s’inscrivent les travaux de cette thèse. L’alliage étudié est le Ti-21S, utilisé actuellement dans la fabrication des systèmes d’éjection des gaz des moteurs d’avions. La problématique de la thèse est d’évaluer les potentialités du Ti-21S, au-delà des limites conventionnelles. Pour cela, des vieillissements thermiques sous air à différentes températures (450°C - 700°C) pendant diverses durées (500h - 10000h) sont réalisés. La microstructure avant et après vieillissement est caractérisée afin de déterminer l’impact du vieillissement thermique. Ces observations montrent que les évolutions microstructurales sont directement liées à la température de vieillissement, et l’impact de la durée de vieillissement n’est pas identique pour toutes les températures de vieillissement. L’enjeu suivant de cette thèse est d’étudier le comportement mécanique en traction et en fatigue à température ambiante et à 550°C après vieillissement. Le comportement mécanique en traction est très dépendant des conditions de traitement thermique, et de ce fait de la microstructure de l’alliage. De plus, les comportements mécaniques sont également très dépendants de la température d’essai. Un autre enjeu est la compréhension des phénomènes d’oxydation sur cette plage de températures de vieillissement. La diffusion de l’oxygène dans le matériau entraîne des modifications microstructurales en proche surface, et impacte fortement la tenue mécanique de l’alliage en fragilisant le matériau. Un lien entre paramètres microstructuraux et teneur en oxygène a été mis en évidence. De même, la résistance mécanique en traction a été reliée à la microstructure. / One of the main issues of the aeronautic industry is to decrease the weight of structures in order to reduce fuel consumption. Titanium alloys are more and more used due to their good mechanical properties at high temperatures, with a low density. Ti-21S, currently used in the manufacturing of nozzles, was investigated. The aim of this work is to study the potential of this alloy beyond conventional limits. Thermal treatments on air are carried out at different temperatures (450°C - 700°C) for various durations (500h - 10000h). The microstructure is characterized before and after aging in order to determine the impact of aging thermal. The observations show that microstructural evolutions are related to aging temperature, and impact of time aging is not the same for all temperatures. Another aim is to study the mechanical behavior with tensile and fatigue tests at room temperature and 550°C after aging. Mechanical tensile behavior depends on the aging temperature and the microstructure of the alloy. Moreover, mechanical behavior depends on test temperature. Another issue is the understanding of oxidation phenomena over the range of temperatures, and to determine the effects of oxidation on both microstructure and mechanical behavior. The diffusion of oxygen in the material leads to the microstructural evolution near the surface, and impacts mechanical strength by weakening the material. A link between microstructure and oxygen content is demonstrated. Similarly, the tensile strength is connected to microstructure.