Le cancer du col de l’utérus est la première cause de cancer chez la femme en Afrique de l’Ouest, une région du monde où le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) sévit de manière endémique. Ce travail s’inscrit dans le cadre de l’étude du lien entre ces deux pathologies ainsi que des spécificités du dépistage du cancer du col dans le contexte de l’infection à VIH.Notre travail de recherche a été conduit en plusieurs étapes. Une enquête hospitalière a tout d’abord comparée la fréquence du VIH chez des femmes atteintes de cancer du col et chez des femmes atteintes d’autres cancers. Nous avons ensuite mis en place un programme de dépistage des cancers du col par inspection visuelle au sein de trois cliniques VIH à Abidjan offrant cette intervention pendant une période de plusieurs mois. Un échantillon de ces femmes dépistées a enfin été prélevé pour la recherche de papillomavirus humains (PVH). Sur les 152 cas de cancer du col inclus dans la première enquête, 25% étaient VIH-positifs contre 4,7% chez les 257 patientes du groupe de comparaison, donnant un Rapport de Côte (RC) ajusté de 7,6 (3,6 – 16,2) pour l’association entre ces deux morbidités sévères. Un total de 4 046 femmes a été dépisté par inspection visuelle. La fréquence d’un test positif était de 9,0% (8,0 – 10,0) chez les 2 998 femmes VIH-positives et 3,9% (2,7 – 5,1) chez les 1 048 femmes VIH-négatives. La prévalence de l’infection à PVH oncogène était de 33,0% chez les 191 femmes VIH-négatives et de 52,8% chez les 254 femmes VIH-positives ayant pu être testé par PCR. Un taux de CD4<200 cellules/mm3 était associé à la présence d’un PVH oncogène (RC= 2,8 [1,1 – 8,3] Ref. CD4 ≥500). L’infection à VIH est fortement associée au risque de cancer du col ainsi qu’à la présence de ses précurseurs que sont les PVH. La mise en place de programmes de dépistage associé à une bonne reconstitution immunitaire semble être des mesures essentielles pour réduire le fardeau de ce cancer chez les femmes VIH-positives en Afrique de l’Ouest à l’ère de l’accès élargi aux antirétroviraux. / Cervical cancer is the leading cause of cancer among women in West Africa, where infection with the Human Immunodeficiency Virus (HIV) is endemic. This work study the link between these two pathologies as well as the specificities linked to cervical cancer screening in the context of HIV infection. Our research project was conducted in several stages. A first hospital-based study compared the prevalence of HIV in women with cervical cancer and in women with other cancers. We then implement a cervical cancer screening program with visual inspection methods in three HIV clinics in Abidjan during several months. A sample of women screened was finally selected and collected for human papillomavirus (HPV) identification. Of the 152 cases of cervical cancer included during the first study, 25% were HIV-positive compared to 4.7% among the 257 patients of the comparison group, giving an adjusted odd ratio (OR) of 7.6 (3.6 - 16.2). A total of 4,046 women were screened by visual inspection. The frequency of a positive test was 9.0% (8.0 - 10.0) in the 2,998 HIV-positive women and 3.9% (2.7 - 5.1) in the 1,048 HIV-negative women. The prevalence of oncogenic HPV was 33.0% in the 191 HIV-negative women and 52.8% in the 254 HIV-positive women that underwent PCR testing. A CD4 count <200 cells/mm3 was associated with the presence of oncogenic HPV (OR = 2.8 [1.1 - 8.3] Ref. CD4≥500). HIV infection is strongly associated with cervical cancer and the presence of its precursors, oncogenic HPV. The implementation of adapted screening programs combined with good immune reconstitution seems to be key measures to reduce the burden of cervical cancer in HIV-positive women in West Africa in the era of expanded access to antiretroviral drugs.

Les pays africains au sud du Sahara ont vu leur nombre de patients sous traitement antirétroviral (ARV) croître de façon rapide depuis 2005. Si l’impact individuel et collectif de cette montée en puissance des traitements est positif dans l’ensemble, les défis demeurent nombreux en termes de dépistage, d’observance, d’adhésion aux soins, de résistance aux ARV, de dépendance vis-à-vis des bailleurs de fonds, et de disponibilité des personnels. Dans ce contexte, la question du moment idéal pour proposer le début du traitement ARV doit être abordée de façon médicale individuelle (quel est le rapport bénéfices/risques individuel à débuter à des seuils différents ?), mais également de façon collective en terme de bénéfices et risques pour la communauté, d’organisation des soins, d’analyse médico-économique, de prioritisation et d’équité. Cette thèse, qui est une thèse de recherche clinique, aborde le premier volet de la question, celui des bénéfices et des risques pour l’individu à débuter un traitement plus tôt. Sur ce sujet, le raisonnement a beaucoup évolué au cours des 15 dernières années. Après l’arrivée des multithérapies ARV à la fin des années 1990, la crainte de la toxicité des médicaments a d’abord incité à une approche prudente, et à recommander le seuil de début à 200 CD4/mm3 chez les personnes asymptomatiques. Cette crainte de la toxicité a conduit au début des années 2000 à essayer de pratiquer des « interruptions programmées » d’ARV, pour tenter d’obtenir le maintien au dessus d’un seuil de 200 CD4/mm3, tout en limitant l’exposition aux médicaments. Nous avons participé à un de ces essais d’interruptions programmées en Côte d’Ivoire, au cours duquel nous avons contribué à affiner les connaissances sur la toxicité des ARV (Moh, Antivir Ther 2005). Les essais d’interruptions programmées ont conduit à constater que : (i) les personnes qui interrompaient entre 350 et 250 CD4/mm3 avaient plus de risque de morbidité sévère que celles qui n’interrompaient pas, (ii) les personnes qui débutaient leur premier traitement avant 350 CD4/mm3 avaient moins de risque de morbidité que celles qui débutaient plus tard (Moh, AIDS 2007), et (iii) dans l’essai d’interruption Trivacan réalisé en Côte d’Ivoire, cette morbidité sévère intermédiaire était plus fréquente que dans l’essai SMART réalisé sur d’autres continents, et avait un spectre différent, dominé par la tuberculose et les maladies bactériennes sévères. Les conclusions de ces essais ont donc été que le traitement ARV devait être débuté beaucoup plus tôt que ce qui était auparavant recommandé, et que ceci était probablement encore plus vrai en Afrique sub-Saharienne que dans le reste du monde. En 2008, nous avons lancé en Côte d’Ivoire l’essai Temprano ANRS 12136, dont l’objectif est d’évaluer les bénéfices et risques d’un traitement ARV précoce avec ou sans 6 mois de prophylaxie par isoniazide (INH) chez des adultes infectés par le VIH-1 ayant entre 250 et 800 CD4/mm3. De Mars 2008 à Juillet 2012, 2076 adultes ont été inclus dans l’essai Temprano, dont le suivi se terminera en décembre 2014. L’état du suivi est bon, et les incidences de morbidité et mortalité actuellement constatées sont conformes aux hypothèses du protocole. La pratique de la prophylaxie par INH s’avère bien tolérée, et la procédure choisie par notre équipe (radiographie de thorax systématique et période tampon d’observation de un mois avant le début de l’INH) apporte une grande sécurité de prescription (Moh, Plos One, manuscrit en révision). Notre équipe a traversé une crise politico-militaire au 1er semestre 2011, qui n’a pas eu de retentissement sur la qualité de l’essai en cours. Cette crise a par contre eu des effets délétères pour les patients sous traitement ARV, puisque les échecs virologiques retardés sont significativement associés au fait d’avoir été sous traitement pendant cette période (Moh, manuscrit soumis). . / The African countries situated in the South of the Sahara have seen their number of patients under antiretroviral therapy (ART) grow rapidly since 2005. If the individual and collective impact of this rise of the treatments is positive overall, challenges remain in terms of screening, compliance, accession to care, resistance to ARTs, dependence on donors, and availability of the staff. In this context, the question of the ideal time to propose initiation of ART must be addressed in the individually medical way (what is the individual benefit-harm ratio to start at different thresholds?) but also collectively in terms of benefits and risks for the community, organization of care, medico-economic analysis, prioritization and equity. This thesis, which is a clinical research thesis, addresses the first part of the question, the benefits and risks for the individual to start treatment earlier. On this subject, the rationale has changed considerably over the past 15 years. After the arrival of ART multitherapy at the end of the 1990s, the fear of drug toxicity first prompted a cautious approach, and to recommend the threshold from beginning to 200 CD4/mm3 in the asymptomatic people. This fear of toxicity led in the early 2000s to try to practice "scheduled interruptions" of ARTs, to try to get the maintenance above a threshold of 200 CD4/mm3, in limiting exposure to the drug. We have participated in one of these trials of interruptions programmed in Côte d'Ivoire, in which we have helped to refine the knowledge on the toxicity of ARTs (Moh, Antivir Ther 2005). Testing scheduled interruptions led to see that: (i) persons who interrupted between 350 and 250 CD4/mm3 had greater risk of severe diseases than those who didn’t interrupt, (ii) persons who started their first treatment prior to 350 CD4/mm3 had less risk of morbidity than those who started later (Moh, 2007 AIDS), and (iii) in trial interruption Trivacan launched in Côte d'Ivoire, this intermediate severe morbidity was more frequent than in the SMART trial carried out on other continents, and had a different spectrum dominated by tuberculosis and severe bacterial diseases. The findings of these trials were that the ART should be started much earlier than was previously recommended, and that this was probably even truer in sub-Saharan Africa than in the rest of the world. In 2008, we launched in Ivory Coast the clinical trial, Temprano ANRS 12136, whose objective is to assess the benefits and risks of early ART with or without 6 months of prophylactic isoniazid (INH) in HIV-1 infected adults with CD4 250 and 800/mm3. From March 2008 to July 2012, 2076 adults were included in the trial Temprano, which follow-up will be completed by December 2014. The state of the follow-up is good, and the impact of morbidity and mortality currently observed are consistent with the assumptions of the Protocol. The practice of INH prophylaxis is well tolerated, and the procedure chosen by our team (systematic chest x-ray and period buffer observation of one month before the beginning of the INH) brings a prescription safety (Moh, Plos One manuscript in review). Our team went through a crisis politico-military 1St half 2011, which had no impact on the quality of the ongoing trial. This crisis has however had deleterious effects for patients under ART, since delayed virological failure are significantly related to the fact of having been under treatment during this period (Moh, submitted manuscript).

Les individus ont une forte propension à communiquer leurs émotions, mais les malades chroniques éprouvent des difficultés quant au partage social des émotions (PSE), et ceci, en lien avec la perception de réponses sociales négatives. Par le biais de 3 études l’examen du (non) PSE chez les patients atteints du VIH/SIDA en République Dominicaine a été visé. L’étude 1 a voulu vérifier si dans cette culture les pratiques à cet égard étaient semblables à celles démontrées auparavant. 306 participants ont répondu à un questionnaire. Comme attendu, les taux, délais et récurrence du PSE se sont avérés superposables à ceux retrouvés ailleurs. L’étude 2 a comparé le PSE chez les patients atteints du VIH/SIDA avec celui des patients atteints d’une autre maladie chronique. 104 patients (35 VIH/SIDA, 35 diabète, 34 cancer) ont répondu à un questionnaire. Notre hypothèse a été validée : les patients atteints du VIH/SIDA s’abstiennent du PSE significativement. Ils ont ainsi rapporté éprouver plus de honte et de culpabilité et une forte appréhension des réponses sociales négatives. L’étude 3 a ciblée la question: pourquoi retrouve-on le non-PSE chez les personnes atteintes du VIH/SIDA et quelles sont ses conséquences? 101 patients sous ARV ont répondu à un questionnaire. Le non-PSE est en partie prédit par la perception de la stigmatisation et aucune conséquence du non-PSE n’a été trouvée. Il s’est avéré que la perception de la qualité du PSE est à l’origine des conséquences positives associées à la verbalisation émotionnelle. Ces résultats soulèvent le rôle joué par la qualité du PSE et pourraient justifier des interventions ciblées sur la honte et la culpabilité chez ces patients. / Laypersons are quite inclined to communicate their emotional experiences. Yet, previous studies have shown that patients living with a chronic illness have difficulties in the social sharing of emotions (SSE) linked to the perception of negative social responses. The present dissertation has intended to examine the (non) SSE in HIV/AIDS patients living in the Dominican Republic. Three field studies were conducted. Study 1 aimed to verify if the SSE takes place in the dominican cultural context as it has been showed in other studies. 306 participants answered a questionnaire, and as hypothesized, rates, initiation and extent of SSE were consistent with previous results. Study 2 aimed to compare HIV/AIDS to other chronic illness patients regarding SSE. 104 patients (35 HIV/AIDS, 35 diabetes and 34 cancer) responded to a questionnaire. Our main hypothesis was confirmed: HIV/AIDS patients’ SSE scores were significantly lower. Furthermore, these patients reported higher feelings of shame and guilt, and greater fears concerning others’ negative responses. Study 3 intended to answer one main question: why this non-SSE in HIV/AIDS patients and what would be its consequences? 101 patients under ARV answered a questionnaire. Non-SSE was partially predicted by perceived stigma and no consequences of non-SSE were found. However, results showed that the perception of the quality of SSE was a significant predictor of the positive consequences linked to emotional expression. Our results highlight the importance of the qualitative aspect of SSE and could lead to future research on interventions aiming the expression of shame and guilt in these patients.

L'utilisation des antirétroviraux (ART) a permis une augmentation de la durée des patients infectés par le VIH. Par ailleurs, les comorbidités, retrouvées au cours du vieillissement physiologique, semblent être plus fréquentes et d'apparition plus précoce ce qui pourrait suggérer une modification du programme de vieillissement chez ces patients. L'étude ANRS EP45 « Aging » (clinicalTrials.gov, NCT01038999) a pour objectif d'analyser chez des patients infectés par le VIH traités ou non les mécanismes cellulaires connus pour être impliqués dans le vieillissement. Les PBMC d'une cohorte de 130 patients infectés par le VIH 1 appariés en âge et en sexe avec 49 sujets séronégatifs ont été analysés. Trois centres spécialisés (Marseille, Montpellier, Nice) ont recruté des patients infectés naïfs ou sous première ligne de traitement. Les résultats présentés dans ce manuscrit rapportent l'analyse des mitochondries et des lamines nucléaires. La maturation de la lamine A ne semble pas modifiée dans les PBMC de patients sous traitement contenant un inhibiteur de protéase. Cependant, ces cellules pourraient ne pas être le modèle le plus adapté pour explorer ce volet. D'autre part, l'infection est responsable d'anomalies mitochondriales dans les lymphocytes, partiellement corrigées par les traitements antirétroviraux qui modifient les mitochondries des monocytes moins sensibles à l'infection. Bien que les secondes générations de ART soient moins toxiques que les premières, leurs effets secondaires pourraient néanmoins, sur « le long terme » et/ou généralisés à l'ensemble de l'organisme, être l'un des facteurs modifiant le programme de vieillissement de ces patients. / Antiretroviral therapy (ART) has increased life expectancy in HIV-infected patients. Moreover, some age-related disorders were found to be more frequent in HIV infected and treated patients than in an age-matched general population, suggesting a modified time course of aging in HIV infected patients. The ANRS EP45 « Aging » study (clinicalTrials.gov, NCT01038999) investigated in PBMC from HIV-1 infected patients under treatment or not the cellular mechanisms known to be involved in aging. The study was performed on a cohort of 130 patients HIV-1 infected age- and sex-matched with 49 seronegative control subjects. Patients never treated with ART (naïve) or under first line were recruited by 3 AIDS centres (Marseille, Montpellier, Nice). Results presented here describe explorations of mitochondria and nuclear lamin. No alteration of lamin A maturation was detected in PBMC from HIV-1 infected patients under treatment with protease inhibitor. However, these cells could not be the most appropriate models to investigate lamin A-related aging pathway. On another hand, mitochondrial modifications were observed in lymphocytes from HIV infected naive patients. These alterations were only partly rescued by ART whereas its induced slight changes in monocytes that appeared to be less sensitive to infection. While second generation of ART are less toxic than the first one, their secondary effects, due to long term exposure and/or generalised to different tissues, could lead to a modified time course of aging in HIV infected patients.

Cette thèse propose une analyse socioéconomique de l'accompagnement associatif des Personnes vivant avec le VIH (PvVIH) vers l'emploi en France. Elle étudie la construction de l'accompagnement associatif d'une part et l'inscription des trajectoires d'accès à l'emploi dans l'espace associatif d'autre part. Complétant les approches statistique et biographique de l'accompagnement vers l'emploi en ouvrant la boîte noire de l'accompagnement, elle analyse la relation d'accompagnement construite par l'institution associative à travers deux monographies. S'appuyant sur la théorie institutionnaliste du couplage, l'analyse textuelle du langage des acteurs, réalisée à l'aide du logiciel Alceste, identifie la part institutionnelle dans la construction sociale des trajectoires d'accès à l'emploi et montre une tension entre délibération et accès à l'emploi dans la construction de l'accompagnement associatif. L'analyse biographique contextualisée repère les facteurs institutionnels d'échec et de réussite dans l'accès à l'emploi. La libération de la dicibilité et l'acquisition de compétence sur le modèle de l'expertise d'usage facilitent et consolident l'accès à l'emploi quand les difficultés sociales et le regard social sur le VIH/sida le freinent et le fragilisent. Ces analyses montrent que la valeur ajoutée de l'accompagnement associatif vers l'emploi est d'inscrire la relation d'accompagnement dans une dynamique collective en la désindividualisant, en mettant en place des espaces de délibération et en valorisant les savoirs d'expériences. La thèse montre finalement que les institutions associatives sont difficiles à modifier et que les pratiques résistent aux dynamiques de changements institutionnels tout en s'en nourrissant. / This thesis proposes a socio-economic analysis of the support provided in the associative sector to People living with HIV when looking for a job in France. On the one hand, it studies how the associative support is built and on the other hand how access-to-job paths integrates in the associative landscape. By opening the black box of the social accompanying, it completes the statistical and biographical approaches of support relationship that are built by the associative instituion through two monographs. Based on the coupling institutionalized theory, the stakeholders's text analysis - using the software Alceste - identifies the institutional part with regards to social construction in the access-to-job paths and shows a tension between deliberation and access-to-job within the associative support construction. The contextualized biographical analysis identifies the institutional factors of failure and access-to-job success. The speakability release and the skills that are acquired with the experience make easier and reinforce the access-to-job when social problems and attitude towards AIDS undermines it. Those analyses show that the associative support towards employment added-value includes the support relationship under collective dynamics by making it less individual, building deliberation arenas and by valuing the experiental knowledge.The thesis finally shows that associative instituions are difficult to modify and that the practises withstand to institutional changes dynamics while get nourished by it.

CCR5 et CXCR4 sont les corécepteurs d'entrée du VIH utilisés par le virus in vivo en plus du récepteur principal CD4 pour infecter les cellules. Au début et tout le long de l'infection, on retrouve chez les patients infectés par le VIH, des virions R5 utilisant le corécepteur CCR5 pour infecter les cellules. Dans les stades tardifs de l'infection et chez environ la moitié des personnes infectées par le VIH, on observe en plus de ces souches R5, l'apparition de souches X4, utilisant le corécepteur CXCR4 pour infecter les cellules. Cette apparition de souches X4 est un facteur d'aggravation de la maladie. Les causes de cette commutation de R5 vers X4 sont mal définies. Le but de mon travail de thèse a été de trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques visant l'un ou l'autre de ces corécepteurs. La première partie de mon travail compare les deux isoformes de CXCR4 en tant que corécepteurs du VIH. Ces deux isoformes, CXCR4-A et CXCR4-B, diffèrent de 9 acides aminés en NH2 terminal suite à un épissage alternatif. Nous avons montré que l'isoforme CXCR4-B est la plus performante en tant que corécepteur du VIH mais que ces deux variants sont équivalents pour la migration vers leur ligand commun SDF-1. Ainsi, nous proposons qu'en ciblant exclusivement l'isoforme B qui est la plus favorable à l'infection, via par exemple des siRNA, il serait possible de limiter les infections par des souches X4 tout en gardant une partie des fonctions essentielles de ce récepteur dans l'organisme, assurées par l'isoforme A. Nos résultats suggèrent également que l'infection par des souches R5 augmente le ratio en ARNm CXCR4-B / CXCR4-A dans des PBMC, et que ce ratio est en partie responsable de la commutation de R5 vers X4 associée à une aggravation de la maladie. Cibler cette isoforme CXCR4-B pourrait donc se révéler bénéfique. La deuxième partie de cette thèse étudie la modulation de la fonction de corécepteur du VIH de CCR5 par S1P1, un autre membre de la famille des récepteurs couplés aux protéines G qui permet la remise en circulation des lymphocytes après leur séjour dans les organes lymphoïdes secondaires par chimiotactisme vers son ligand S1P, abondant dans le sang. Nous montrons que S1P1 interagit physiquement avec CCR5 et gêne l'entrée des virus R5 dans la cellule-hôte. A l'inverse, S1P1 active les étapes post-entrée du cycle viral, notamment l'expression génique virale. La résultante de ces effets opposés est une augmentation de la production virale par des cellules infectées in vitro. Ce projet a également montré que l'utilisation de FTY720, un antagoniste fonctionnel de S1P1, diminue l'infection de cellules dendritiques par des virus HIV-R5 in vitro, ainsi que la virémie dans un modèle de souris SCID infectées après reconstitution immunologique. La mise en évidence des interactions entre CCR5 et S1P1 ouvre donc des perspectives thérapeutiques. / CCR5 and CXCR4 are the two HIV entry coreceptors used by the virus in addition to the main receptor CD4 in vivo to infect cells. R5 virions, that use CCR5 as a coreceptor to infect cells, are detected in most HIV patients. At late stages of infection and in about half of HIV infected persons, there is an emergence of X4 virions that use CXCR4 as a coreceptor, in addition to R5 virions. This emergence is associated with an increase in disease progression. The reasons for this R5 to X4 switch are poorly understood. The goal of my PhD work was to find new therapeutic strategies that target these coreceptors.The first part of this work compares the two CXCR4 isoforms as HIV coreceptors. Those two isoforms, CXCR4-A and CXCR4-B, differ by 9 amino acids at their NH2 terminal extremity as a consequence of an alternative splicing. We have shown that CXCR4-B isoform is more efficient as an HIV coreceptor but that those two variants are equivalent in terms of chemotaxis toward their common ligand SDF-1. Thus, we propose that by targeting specifically the B isoform that supports infection, via siRNA by example, it is possible to limit X4 development while keeping essential functions of this receptor. Our results also suggest that R5 infection increases CXCR4-B / CXCR4-A mRNA ratio in PBMC and that this ratio is in part responsible for R5 to X4 switch. Thus, targeting CXCR4-B isoform could be beneficial.The second part of this PhD thesis studies the effect on CCR5 coreceptor function of S1P1, another G protein-coupled receptor that enables lymphocytes egress from lymph nodes by chemotaxis toward its ligand S1P that is abundant in blood. We have shown that S1P1 physically interacts with CCR5 and blocks R5 virus entry. On the other hand, S1P1 activates post-entry steps of the viral cycle, in particular gene expression. The resulting effect is an increase in viral production by infected cells in vitro. We also showed that the use of FTY720, a S1P1 functional antagonist, decreases dendritic cell infection by R5 viruses in vitro, and in vivo infection in a SCID mouse model. The emphasis of CCR5 and S1P1 interactions opens new therapeutic strategies.

Les étapes précoces du cycle réplicatif du VIH-1 sont assistées par des cofacteurs cellulaires dont la nature et la fonction restent mal connues. Nos travaux ont caractérisé la contribution de la protéine kinase dépendante de l'AMP cyclique (PKA), dans la cellule cible ou incorporée dans la particule virale VIH-1, dans les étapes post-entrée du cycle réplicatif. Les virus dépourvus d'activité PKA se caractérisent par un défaut de la synthèse de l'ADN proviral. En absence de Nef, la perte d'activité PKA associée aux particules VIH-1 induit une baisse plus modérée du pouvoir infectieux. En outre, le contournement des voies d'entrée classiques, par l'utilisation de particules pseudotypées, rend l'infectiosité indépendante de l'activité PKA. L'action de PKA s'exercerait donc au sein de la particule VIH-1 assemblée et impliquerait à la fois la protéine Nef et les voies de transport des complexes de transcription inverse au cours des étapes post-entrée. De plus, l'inhibition de l'activité PKA dans les cellules cibles entraîne également un défaut de synthèse de l'ADN proviral. Nos résultats indiquent que PKA agit comme un cofacteur de la transcription inverse. / The nature and function of cellular factors involved in post-entry steps of the HIV-1 life cycle are still poorly understood. We highlighted the role of cAMP-dependent protein kinase (PKA) in the early step of viral cycle, either as a host cellular protein in infected cells or as an incorporated protein into HIV-1 particles. PKA-deficient viruses failed to synthesize proviral DNA. In the absence of Nef, the loss of PKA activity associated to HIV-1 particles induces a minor diminution of infectiousness. Accordingly, VSV-G pseudotyped viruses, that use alternate entry pathway, exhibit full infectivity regardless of PKA deficiency. PKA action could therefore take place in the assembled HIV-1 particles, implying Nef protein and intracellular pathways of reverse transcription complexes. Moreover, the inhibition of PKA activity in target cells engenders a defective proviral DNA synthesis. Taken together, our data suggest that PKA may act as a cofactor required for HIV-1 reverse transcription.

Syndrome inflammatoire lié à la reconstitution immunitaire chez le patient coinfecté par le VIH et la tuberculose est une complication du traitement par des antirétroviraux, appelé TB-IRIS. Ce syndrome est souvent rencontré dans les pays en voie de développement. Son diagnostic se pose essentiellement sur la présentation clinique et nécessiter de se différentier des autres pathologies. Son évolution est souvent favorable ou sous corticoïde mais certaine forme est sévère et/ou mortelle. L'étude de leur mécanisme permettra d'identifier de marqueur prédictif, applicable à leur diagnostic précoce et à l'amélioration de leur prise en charge. Alors, nous avons proposés d'étudier le rôle de cellule NK et le rôle de lymphocyte T dans l'essai clinique de CAMELIA au Cambodge. Le résultat a montré l'élévation de la capacité de dégranulation de cellule NK est associé à la survenu de TB-IRIS et il peut être un marqueur prédictif. De plus, l'hyperactivation de cellule T effectrice et la diminution de cellule T régulatrice sont aussi observées. Le rôle de cellule T régulatrice n'est pas encore préciser. Le mécanisme régulateur de ce phénomène doit être ultérieurement exploré. / Inflammatory syndrome associated with immune reconstitution in patients coinfected with HIV and TB is one complication of antiretroviral treatment, called TB-IRIS. This syndrome more often encountered in developing countries. Diagnosis of this syndrome is mainly based of clinical presentation and needs to differentiate from other diseases. Their evolution is usually favorable or under corticosteroids, but some cases are severe and / or fatal. The study of their mechanism could lead to identify predictive markers, applicable to their early diagnosis and improved their management. Thus, we proposed to study the role of NK cell and T cell in the CAMELIA clinical trials which have conducted in Cambodia. The result showed that higher increase of NK cell degranulation capacity was associated with the occurrence of TB-IRIS and it could be a predictive marker. Furthermore, the hyperactivation of effector T cell and decrease of regulatory T cell were also observed. The implication of the regulatory T cell in this syndrome was not clear yet. The regulatory mechanism of this phenomenon should be further explored

Magíster en Gestión y Políticas Públicas / En Chile, la transmisión del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) continúa teniendo características de epidemia, cuya prevención representa un gran desafío para el Estado. El presente estudio describe y analiza críticamente la implementación de la Respuesta Regional Integrada de Prevención del VIH (RRIP) de la región de Valparaíso, en razón a que esta región mantiene una alta prevalencia de casos notificados, sin que hasta la fecha haya podido revertir el curso de la epidemia. Esta investigación se realizó bajo el enfoque metodológico de los Estudios de Casos y contempló entre sus principales fuentes de información, la revisión de documentos y entrevistas exploratorias a los funcionarios encargados del Programa de Prevención, del Ministerio de Salud y de la SEREMI de la región. Además, se realizaron once entrevistas semiestructuradas, a los informantes claves de la RRIP que participan en el Consejo Regional del VIH y de la Mesa Regional de Consejería, de la ciudad de Valparaíso, únicas instancias de coordinación regional para la prevención del VIH/SIDA en esa jurisdicción. El trabajo de campo finalizó con dos observaciones no participante, escogiéndose para ello la reunión de evaluación anual que efectúan ambas instancias al término del año. La información construida en este estudio de caso fue analizada desde tres perspectivas o dimensiones: la dimensión política, entendida como la capacidad de la RRIP de atraer autoridad, recursos y apoyo político, la dimensión administrativa, referida a la viabilidad de ser implementada operativamente en la región y la dimensión sustantiva, en términos de su capacidad para generar valor público. Los principales hallazgos del estudio indican que la institucionalidad que sustenta la RRIP y la prevención del VIH en la región es débil, la capacidad de liderazgo político de los encargados de implementar la respuesta es limitada, la estrategia no se descentraliza ni se difunde a los niveles locales. En la dimensión administrativa se evidenció que los recursos asignados a la RRIP, han descendido en el tiempo y la SEREMI de Salud no dispone de las capacidades administrativas que le permitan articular efectivamente una respuesta regional. En tanto en la perspectiva sustantiva, se detectó que la RRIP es altamente valorada por quienes participan en las dos instancias de coordinación, sin embargo también perciben que la prevención del VIH no está presente en la agenda pública gubernamental como una prioridad regional. Se evidenció además, una baja participación intersectorial y de la sociedad civil en la RRIP, aspecto que debilita su potencial para contribuir al diálogo social acerca del VIH/SIDA. Se concluye que la RRIP de Valparaíso no tiene alcance regional ni configura una respuesta integrada para la prevención del VIH, siendo necesario mejorar el conocimiento de la epidemia y fortalecer esta estrategia en las tres dimensiones mencionadas, para incrementar su eficacia y la generación de valor. Finalmente, la prevención del VIH continuará siendo un desafío permanente para la salud pública y la gestión gubernamental, mientras el SIDA sea una enfermedad incurable, las personas adopten comportamientos de riesgos y exista déficit de servicios de prevención.

L‟analyse des expériences vécues par les personnes vivant le VIH offre une meilleure compréhension de la manière de vivre de celles-ci et du poids de la maladie qui touche simultanément les dimensions physiques, affectives, sociales et économiques des personnes directement ou indirectement concernées.La perte d‟utilité sociale à cause des stigmates, des exclusions et de la souffrance dus aux effets des traitements ou de la maladie constitue un coût dont les effets sur les trajectoires de maladie se traduisent par une régression de la qualité de vie des personnes séropositives. Le VIH, marqueur de la vulnérabilité du capital santé, du capital économique et du capital social, implique des efforts de gestion par les personnes atteintes, des contraintes de ressources pour faire face aux difficultés liées à la maladie. Dans cette situation, le capital social s‟impose comme alternative d‟investissement pour améliorer la qualité de vie avec le VIH.L‟objectif de ce travail est donc d‟étudier à travers l‟analyse des cas des personnes séropositives au VIH, leur investissement dans le capital social pour répondre aux exigences imposées par une vie avec une maladie chronique, stigmatisante, précarisante et transmissible.La méthodologie utilisée est une série de deux enquêtes (d‟un an d‟intervalle entre juin 2010 et décembre 2011) par entretiens approfondis auprès de trente personnes séropositives, habitant la ville de Marseille et ayant volontairement accepté de participer à l‟étude.La définition du capital social adoptée est celle de la théorie de l‟économie générale des pratiques de Pierre Bourdieu qui explique les actions et les intérêts des individus. Tout ceci, sans exclure la portée analytique de ce concept en santé publique sous ses trois formes à savoir le bonding, le bridging et le linking respectivement pour le soutien social, l‟appui ou la participation communautaire et l‟intervention institutionnelle. Le cadre conceptuel retenu, est le plus à même d‟être en cohérence avec la définition choisie. C'est-à-dire la théorie des functionnings et capabilities d'Amartya SEN qui montre les conditions d'analyse et d'optimalisation du bien-être général à partir de l'autonomie fonctionnelle du malade et la liberté de ce dernier de choisir ses modes de vie pour le gain de son utilité sociale.Les résultats de cette recherche montrent les traits originaux de l‟expérience individuelle avec le VIH. Ils vérifient l‟hypothèse selon laquelle le choc de l‟annonce de la séropositivité a été vécu comme la mort en sursis avec remise en cause toute idée de construire un projet d‟avenir pour les personnes infectées avant les années 1996 à cause de l‟absence des thérapies efficaces. En outre, ce travail soutient que les inégalités sociales et les difficultés vécues par les personnes séropositives sont en partie dues à la reproduction des facteurs de précarisation issus de leur milieu de vie dans l‟enfance. Ensuite, l‟investissement dans le capital social comme stratégie mise en oeuvre pour vivre normalement avec le VIH, bien que variant selon les ressources de chacun, constitue une option efficace d‟accès aux soins, à l‟information et à la prévention, tout en contribuant à l‟amélioration de la qualité de vie des personnes infectées. / The analysis of the experiences of people living HIV provides a better understanding of the way of living of the weight of the disease affecting at the same time the dimensions physical, emotional, social and economic of the persons directly or indirectly concerned.The loss of social utility because of the stigma, the exclusions and suffering due to the effects of the treatments or disease is a cost which the effects on the trajectories of disease result in a regression of the quality of life of people living with HIV. HIV, marker of the vulnerability of the capital health, social capital and economic capital, involves management efforts by individuals, constraints of resources to deal with the difficulties associated with the disease. In this situation, social capital is required as an alternative investment to improve the quality of life with HIV.The objective of this work is therefore to study through the analysis of the cases of HIV-positive people to HIV, their investment in the share capital to meet the requirements imposed by a life with a chronic illness, stigma, precarisante and communicable.The methodology used is a series of two surveys (one year interval between June 2010 and December 2011) by extensive interviews with thirty HIV-positive people, who live in the city of Marseille and who voluntarily agreed to participate in the study.The definition of social capital is that of the theory of Pierre Bourdieu practices general economy that explains the actions and interests of individuals. All this, without excluding the analytical scope of this concept in public health in its three forms namely the bonding, the bridging and linking respectively for social support, support or community participation and institutional intervention. The conceptual framework chosen, is the most likely to be in line with the chosen definition. That is the theory of functionnings and capabilities of Amartya SEN that shows conditions analysis and optimization of well-being from the functional autonomy of the patient and the freedom of the latter to choose its modes of life to gain its social usefulness.The results of this research show the original features of the individual experience with HIV. They verify the hypothesis that the shock of the announcement of seropositivity was experienced as death in conditional release in question any idea to build a project for the future for those infected before the 1996 because of the lack of effective therapies.In addition, this work supports social inequalities and the difficulties experienced by the HIV-positive are partly due to the reproduction of from insecure factors of the living environment in childhood. Second, investment in social capital as strategy implementation to live normally with HIV, although depending on the resources, is an effective option of access to care, education and prevention, while contributing to the improvement of the quality of life of infected people.