Les interactions multivalentes sucre/protéine sont impliquées dans de nombreux processus biologiques tels que l'adhésion hôte-pathogène, la communication cellulaire ou les réponses immunitaires. La conception de glycoconjugués capables de présenter des motifs osidiques en cluster est essentielle, non seulement pour étudier ces phénomènes de reconnaissance complexes mais aussi pour développer des agents biologiquement actifs. Dans ce contexte, l'objectif de ma thèse a été de synthétiser de nouveaux glycoclusters et d'évaluer leurs propriétés biologiques. Ces glycoclusters ont été obtenus en conjuguant des sucres sur des cyclopeptides par des méthodes chimiosélectives (cycloaddition de Huisgen et ligation oxime). Des composés tetravalents, hexavalents et hexadécavalents d'architectures et de compositions variables ont été synthétisés, entièrement caractérisés puis évalués au laboratoire ou dans le cadre de collaborations avec différentes cibles. Un glycocluster hexadécavalent fucosylé a ainsi pu être identifié comme puissant inhibiteur de l'interaction de la lectine PA-IIL de la bactérie Pseudomonas aeruginosa à une concentration subnanomolaire. Une autre famille de composés associant des sucres et des peptides a montré des propriétés immunologiques uniques, notamment pour activer les cellules NK contre des cellules cancéreuses sans déclencher de phénomène d'autoapoptose. Mots clés : chimie des sucres, chimie des peptides, glycoclusters, ligations chimiosélectives, interactions sucre-protéine, lectine, cellule NK. / Multivalent carbohydrates-protein interactions are involved in a large variety of biological processes such as host-pathogen adhesions, cell communication or immune responses. The design of glycoconjugates displaying multiple copies of sugars as cluster is essential, not only to study these complex recognition processes but also to develop bioactive agents. In this context, the objective of my PhD was to synthesize new glycoclusters and evaluate their biological properties. These glycoclusters were obtained by conjugating carbohydrate moieties and peptides using chemoselective ligations (Huisgen cycloaddition and oxime ligation). Tetravalent, hexavalent and hexadecavalent glycoclusters with variable structures and compositions were synthesized, fully characterized and biologically evaluated with different targets in our laboratory or in collaborations. A hexadecavalent fucosylated glycocluster was thus identified as a strong inhibitor of the lectin PA-IIL from Pseudomonas aeruginosa at subnanomolar concentration. Another type of molecule containing carbohydrate and peptides has showed unique immunological properties, in particular for the activation of NK cells against tumors without inducing apoptotic effect Key words: carbohydrate chemistry, peptide chemistry, chimioselective ligations, glycoclusters, carbohydrate-protein interactions, lectin, NK cell.

Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé : Tours : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Les cancers du poumon se placent au quatrième rang des cancers tous sexes confondus et constituent la première cause de mortalité par cancer pour l’homme et la troisième chez la femme. Le pronostic est sombre avec une survie relative globale estimée à 43% à 1 an et 14% à 5 ans. Les adénocarcinomes, les carcinomes épidermoïdes et les carcinomes à grandes cellules selon la classification OMS 2015 correspondent à 85% de ces cancers. Les adénocarcinomes pulmonaires ont été scindés en de multiples entités grâce aux progrès des techniques de biologie moléculaire ayant permis d’identifier différentes mutations (EGFR, RAS..) ou réarrangement chromosomique (EML4-ALK), à l’origine de ces tumeurs. Différentes thérapies ciblées ont pu ainsi être développées afin de contrecarrer ces anomalies tels que le crizotinib en cas de réarrangement EML4-Alk ou l’erlotinib en cas de mutation de l’EGFR. Chacun de ces sous-types tumoraux a une présentation clinique et une évolution qui lui est propre. Nous nous sommes particulièrement intéressés au réarrangement ALK, car la génération de néoépitopes dérivés de ce réarrangement pourrait induire une réponse immunitaire. Par ailleurs, il avait été montré dans des lymphomes qu’une translocation NPM-ALK induisait l’expression de PD-L1 via Stat 3. Or la liaison de PD-L1 à PD-1 exprimé par les lymphocytes T (LT) délivre un signal inhibiteur à ces cellules. Ce mécanisme d’échappement constitue une cible thérapeutique via des anticorps qui bloquent cette interaction. Le premier objectif de ce travail a consisté à caractériser la réponse immunitaire effectrice (LT-CD8) et les mécanismes régulant cette réponse (expression de PD-L1, de PD1, infiltration par des LT régulateurs, perte du CMH de classe 1) dans les adénocarcinomes du poumon avec un réarrangement ALK. Cette étude a été réalisée avec une nouvelle méthode de quantification des cellules immunes reposant sur une analyse multiparamétrique in situ fluorescente avec une analyse spectrale permettant de s’affranchir des problèmes de compensation de fluorescence. J’ai montré que les tumeurs du poumon avec un réarrangement ALK exprimaient plus fréquemment PD-L1 que les tumeurs non mutées ou présentant une mutation de l’EGFR. Si le nombre médian de lymphocytes T-CD8+, exprimant ou non PD1 ne différait pas entre les différents groupes, nous avons montré que les tumeurs ALK réarrangé présentaient, avec une fréquence plus grande, une expression de PD-L1 associée à un infiltrat LT-CD8+ total ou intratumoral ou CD8+PD1+ total ou intra-tumoral supérieurs à la médiane. Cette corrélation n’était pas retrouvée, ni dans les ADC EGFR muté ni dans les ADC non ALK, non EGFR, non KRAS. L’expression de PD-L1 associée à l’infiltration par les LT-CD8 exprimant PD-1 sont considérées comme des biomarqueurs de réponse à l’immunothérapie par des anti-PD-1/PDL-1. Cette caractérisation du microenvironnement des tumeurs du poumon avec un réarrangement ALK pourrait permettre de mieux comprendre le profil de réponse des patients à cette immunothérapie. La paroi alvéolaire du poumon est une surface muqueuse séparant l’organisme du monde extérieur. Or il est connu que la réponse immunitaire muqueuse n’est pas similaire à la réponse observée dans le sang aussi bien en termes de phénotype des cellules présentes dans ces deux compartiments que par le mode de génération et d’induction de ces cellules. Dans un premier travail de l’équipe nous avons montré que seule une vaccination par voie nasale (voie muqueuse) permettait le recrutement dans une tumeur de la sphère ORL ou du poumon, de LT anti-tumoraux et la régression de tumeurs muqueuses ORL et pulmonaires, contrairement à une vaccination par voie systémique (intramusculaire). Cette efficacité de la vaccination muqueuse était associée à l’induction de lymphocytes T résidents mémoires (Trm) dans les sites muqueux (poumon, ORL) caractérisés par l’expression des intégrines CD103 et CD49a. (...) / Lung cancer is the most common cause of cancer-related mortality worlwide and a therapeutic challenge. Approximately 5% to 6% of non-small cell lung carcinoma (NSCLC) have chromosomal rearrangements of the anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene, which mainly involve the echinoderm microtubule–associated protein-like 4 (EML4) gene as a partner. Even if the ALK tyrosine kinase inhibitor (TKI), crizotinib, has been successfully developed in these patients, resistance invariably occurs leading to tumor relapse. The ALK rearranged protein is immunogenic, was shown to induce PD-L1 and highlight the potential of immunotherapy in this cancer. The first issue of our work was to set up an immunofluorescence multiplex platform to comprehensively analyse the tumor microenvironment of a retrospective cohort of 29 ALK positive ADC, compared to 27 EGFR mutated ADC and 25 wild type ADC. Mean number of total CD8+T cells expressing or not PD-1 and the ratio of CD8/regulatory T cells weren’t significantly different between the various subgroups. The percentage of tumor cells expressing PD-L1 were higher in the ALK positive ADC, than in the EGFR positive ADC or WT lung cancer. We found a significant correlation in ALK positive ADC between the number of total or intratumoral (intraT) CD8+ or PD-1+CD8+T and the expression of PD-L1 by tumor cells suggesting a possible role of adaptive immunity in the regulation of PD-L1 on these tumor cells. Furthermore, the percentage of patients displaying two criteria of clinical response (% PD-L1 on tumor cells and infiltration by intraT PD-1+CD8+ or CD8+T cells) was higher in the ALK positive ADC. According to our results, a subgroup of ALK rearranged lung ADC patients may represent good candidates to be treated by anti-PD-1/PD-L1 antibodies. The alveolar wall is a mucosal site in contact with the environment. Resident memory T cells (Trm) found most prominently at mucosal sites represent a new subset of long lived memory T cells that remain in tissue and do not recirculate. Due to their role in local immunity, strategies to elicit Trm after vaccination have been developed. We and others clearly showed that mucosal immunization were more efficient than the conventional systemic route (intramuscular, subcutaneous) to elicit Trm at the mucosal tumor site. Indeed, the mucosal route of immunization imprints T cells with a mucosal homing program defined by a profile of integrin and chemokine receptors promoting their homing to the site of initial activation. A correlation was observed between the ability to elicit these cells at the tumor site and the control of tumor growth. The second issue of this work was to characterize in a mouse model Trm after mucosal cancer vaccine administration and in human lung cancer. We first developed various original strategies (mucosal immunization, use of mucosal vector, modulation of TGF, parabiosis experiments) to elicit or inhibit Trm in a preclinical model of head and neck cancer. All these experiments converged to demonstrate that the induction of Trm are required for the control of tumor growth. In order to extrapolate this role of Trm in humans, we found that the number of Trm correlated with a better overall survival in lung cancer in multivariate analysis. The induction of Trm may represent a new surrogate biomarker for the efficacy of cancer vaccine.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. 57 f. : ill. Bibliogr. f. 54-57.

Les cancers des voies aéro-digestives supérieures, liés à la consommation d'alcool et de tabac mais également à l'HPV-16, ont un pronostic médiocre malgré les traitements actuels. Le développement de nouvelles stratégies innovantes dans des modèles précliniques adaptés est ainsi nécessaire. Nous avons préalablement développé une stratégie vaccinale ADN permettant l'auto-assemblage in vivo de pseudo-particules virales non infectieuses exprimant l'oncoprotéine E7 de l'HPV-16 (pVLP-E7). Nous avons notamment montré que l'injection de pVLP-E7 en intradermique (ID) était capable d'induire de bonnes réponses anti-tumorales dans un modèle murin de cancer obtenu en injectant dans le flanc des cellules d'une lignée exprimant les antigènes E6 et E7 de l'HPV-16, mais qu'il était nécessaire d'ajouter des adjuvants de types agoniste de TLR 7 et 9 dans des tumeurs avancées. Afin de tester de nouvelles voies vaccinales dans un modèle pertinent, nous avons développé un modèle orthotopique intrabuccal présentant des caractéristiques anatomiques et inflammatoires plus proches des cancers observés chez l'homme que le modèle ectopique. Dans ce modèle, nous avons testé une voie vaccinale muqueuse intrajugale qui a montré de meilleures réponses T CD8+ spécifiques en comparaison à la voie ID. Nous avons montré que ce type de vaccination en association à des adjuvants, était efficace dans des tumeurs établies, en lien avec une infiltration intratumorale et ganglionnaire de lymphocytes T CD8+ spécifique, permettant également une protection lors de rechallenge tumoral. Cette stratégie apparaît donc prometteuse dans le traitement de ces cancers fréquemment récidivants. / Head and neck squamous cell cancer (HNSCC) associated with alcohol and tobacco consumption, and recently with human papillomavirus-16 (HPV-16), have bad prognosis despite current therapies. Development of innovative vaccine strategies and adequate pre-clinical tumor models are required to better evaluate HNSCCs. We developed a DNA vaccination that creates non-infectious virus-like particles, which express HPV-16 E7 oncoprotein (pVLP-E7). Results showed that pVLP-E7 induced an E7-specific immune response in vivo and in vitro. Moreover, using an ectopic model of HNSCC that expresses E6/E7 (TC-1), we found that pVLP-E7 intradermic (ID) immunizations induced anti-tumoral responses at early stages. For larger established tumors, pVLP-E7 vaccines were only efficient when administered with TLR-7 and TLR-9 agonists. In an orthotopic model that shares anatomical and inflammatory features with human HNSCC we observed that intra-cheek (IC) infusion of either TC-1 or NR-S1 cells into mice elicited higher numbers of inflammatory infiltrates in the tumor compared to ectopic models. Using this orthotopic IC model, we found that mucosal IC pVLP-E7 vaccination elicited better vaccine-specific CD8+ T-cell responses than ID administration in naive and tumor-bearing mice. Furthermore, pVLP-E7 IC immunizations in combination with TLR agonists led to rejection of established tumors and long-term protection, both of which were associated with E7-specific CD8+ T cell infiltration in tumors and lymph nodes. Our findings demonstrate that pVLP-E7 IC vaccination with adjuvants is efficient against these tumor models and together provides a valuable therapeutic strategy for HNSCCs.

La vaccination est considérée aujourd’hui comme une des méthodes les plus efficaces de se prémunir des maladies infectieuses. Cependant notre incapacité à produire un vaccin protégeant contre certaines maladies comme le SIDA ou l’hépatite C trahissent notre manque de compréhension des processus immuns. Cette thèse s’appuie sur une modèle primate non-humain associé à un vaccin vivant attenué dérivé du virus de la vaccine, le MVA (Modified Vaccinia virus Ankara) pour y décortiquer en détails la réponse immunitaire innée, mais aussi adaptative. Le MVA induit une importante réaction inflammatoire au niveau du site d’injection et dans le compartiment systémique par voie intramusculaire, sous-cutanée, et intradermique. Pourtant, l’amplitude de cette réaction immunitaire ainsi que les effecteurs cellulaires et moléculaires engagés varie selon la voie d’administration. Les conséquences en sont importantes, puisque cela est à l’origine d’une réponse adaptative plus orientée Th2 après voie sous cutanées, et plutôt Th1 après voies intramusculaires et intradermiques. Ainsi, nous mettons en évidence certaines signatures cellulaires et moléculaires susceptible d’orienter la réponse immunitaire dans notre modèle. / Vaccination is considered as one of the best therapeutic intervention to fight against infectious diseases. However, we still fail to develop protective vaccines for diseases such as AIDS or B hepatitis, which highlights our lack of knowledge of immune processes.For this thesis, we relied on a non-human primate model associated wih a vaccinia virus living attenuated vaccine derived called MVA (Modified Vaccinia virus Ankara). We deciphered innate, but also adaptive immune response using this model. MVA induces an important inflammatory reaction at the injection site and in the blood after intramuscular, subcutaneous, and intradermal administration. However, the magnitude of this immune reaction, as well as cellular and molecular effectorsin varies depending on the administration route. The consequences are important and lead to different adaptive immune profiles, with Th2 oriented response after subcutaneous route, and Th1 oriented response after intramuscular and intradermal route. It allowed us to highlight several cellular and molecular signatures that might modulate immune response in our model.

Les infections à pneumocoque représentent un fardeau épidémiologique et économique considérable dans le monde et notamment au Canada. La vaccination est un moyen efficace de prévention des maladies pneumococciques. Jusqu'à récemment, le seul vaccin disponible était un vaccin polysaccharidique 23-valent inefficace chez les enfants de moins de 2 ans. C'est en 2001 qu'un vaccin pneumococcique conjugué heptavalent a été homologué au Canada. Au Québec, suite à une étude d'évaluation de la pertinence d'un nombre réduit de doses, un programme de vaccination universelle à trois doses a été implanté en décembre 2004. Objectif. Évaluer le coût-efficacité réel du programme québécois de vaccination contre le pneumocoque avec un nombre réduit de doses. Il s'agit de déterminer les ratios coûts-efficacité et coûts-utilité du programme en comparant la situation pré implantation à la situation post implantation. Méthodologie. Une évaluation économique de type coût-efficacité a été menée. La population à l'étude est l'ensemble de la population du Québec au 1er juillet 2006. Les années de référence sont les années civiles 1999 à 2001 pour la période pré implantation et 2006 et 2007 pour la période post implantation. Les perspectives du système de santé et de la société ont été étudiées. Plusieurs sources de données ont été combinées dont les principales sont (1) le programme de surveillance des infections invasives à pneumocoque ; (2) le fichier MADO ; (3) la base de données Med-Echo ; (4) des données publiées. Finalement, toutes les données épidémiologiques et économiques ont été incluses dans un fichier Excel(TM). De plus, des analyses de sensibilité univariées ont été réalisées. Résultats. Plus de 19 000 cas d'infections pneumococciques ont été évités annuellement dont 324 cas d'infections invasives à pneumocoque, 2 717 cas de pneumonies toutes causes et 16 242 épisodes d'otites moyennes aiguës toutes causes. Le programme coûte plus de 23 millions de dollars à la société dont 88 % (20 millions de dollars) sont assumés par le système de santé et 12 % (3 millions de dollars) par les familles. Avec l'implantation du programme, les coûts nets totaux directs pour le système de santé et pour les familles, incluant les coûts du programme, ont augmenté respectivement de plus de 15 millions de dollars et de plus de 1,3 millions de dollars. Les coûts totaux indirects actualisés à 3 % ont diminué de plus de 16 millions de dollars. Ainsi, les coûts nets totaux actualisés à 3 % assumés par la société ont augmenté de près de 400 000 dollars. Du point de vue du système de santé, les ratios coûts-efficacité et coûts-utilité sont acceptables avec un peu plus de 22 500 dollars dépensés pour sauver une année de vie et un peu plus de 18 000 dollars par QALY gagnée. De plus, la société doit dépenser près de 600 dollars pour sauver une année de vie et un peu moins de 500 dollars par QALY gagnée. Les éléments qui influencent le plus les résultats sont, pour le système de santé, la proportion de bactériémies à pneumocoque hospitalisées et, pour la société, le coût des maladies. Cependant, quelque soit le scénario envisagé par l'analyse de sensibilité, les conclusions de l'étude ne se trouvent pas modifiées. Conclusion. Le programme québécois de vaccination contre le pneumocoque qui utilise le vaccin pneumococcique conjugué heptavalent selon un calendrier à trois doses est coût-efficace du point de vue du système de santé et du point de vue de la société.

Le vaccin pneumococcique conjugué heptavalent (VPC-7) a été homologué au Canada en 2001. Au Québec, le programme universel de vaccination a été initié en décembre 2004, avec un calendrier de 2+1, à 2, 4 et 12 mois, pour les enfants à faible risque, âgés de moins de 5 ans. Pour évaluer l’efficacité du vaccin, il faudrait pouvoir cibler les pneumonies causées par le pneumocoque parmi tous les cas identifiés de pneumonie. Cependant, l’étiologie des pneumonies est difficile à établir, notamment en pédiatrie. L’objectif de cette étude cas-témoins est d’évaluer l’efficacité du VPC-7 à prévenir la pneumonie acquise en communauté (PAC), validée selon les critères radiologiques standardisés établis par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), chez les enfants âgés de moins de 5 ans. Un total de 151 enfants, âgés de 2 à 59 mois et hospitalisés au CHUS pendant la période d’implantation du vaccin, soit du 1er janvier 2005 au 31 décembre 2007, pour une PAC confirmée par radiographie, ont constitué le groupe des cas. À chaque cas ont été appariés quatre témoins selon l’âge et le lieu de résidence lors de l’hospitalisation index. Les données cliniques des cas ont été obtenues à partir des dossiers électroniques des patients, les données relatives aux facteurs de confusion potentiels ont été collectées en entrevue téléphonique et les données vaccinales à partir du registre régional d’immunisation. L’efficacité vaccinale a été évaluée par régression logistique conditionnelle, en ajustant pour les facteurs de confusion les plus plausibles. L’analyse multivariée a mis en évidence plusieurs facteurs de risque de PAC comme l’asthme RC=4,6 (95% IC: 2,5-8,6; p<0,001), l’ethnie caucasienne RC=0,2 (95% IC: 0,1-0,6; p=0,003), le tabagisme secondaire RC=2,2 (95% IC: 1,3-3,6; p=0,003), l’existence d’au moins une condition médicale sous-jacente RC=3,5 (95% IC: 1,7-7,2; p=0,001) et la présence d’au moins trois enfants de moins de 5 ans dans une même famille RC=2,9 (95% IC: 1,5-5,2; p=0,001). L’efficacité du VPC-7 à prévenir la PAC chez les enfants de moins de 5 ans, avec au moins 1 dose, était de 35% (95%IC -7% à 60%; p=0,08). Chez les enfants âgés de 2 ans ou plus, l’efficacité vaccinale était de 58% (95% IC 11,1% à 80,4%; p=0,024) avec au moins 1 dose et de 68% (95% IC : 12,5% à 88,1%; p=0,026) avec 2 doses. En conclusion, les résultats confirment l’efficacité du VPC-7 à prévenir la PAC avec un nombre réduit des doses. C’est la première étude qui évalue l’efficacité du VPC-7, avec un calendrier 2+1, à prévenir la PAC identifiée sur base des critères radiologiques de l’OMS et en ajustant pour les facteurs confondants.

Les lymphocytes T CD4 (LT CD4) jouent un rôle central dans la régulation des réponses immunitaires vis-à-vis des agents infectieux et des vaccins. Cependant, leur différenciation in vivo est encore mal comprise et les caractéristiques des LT CD4 capables de persister à long terme tout en assurant une réponse immunitaire protectrice sont mal définies. L’approfondissement de ces connaissances est indispensable pour le développement de nouveaux vaccins. Pour approcher cette question, nous avons utilisé deux approches expérimentales. La première est un suivi de la différenciation des LT CD4 au cours de la réponse immune primaire chez des sujets vaccinés contre l’hépatite B ; la deuxième est la caractérisation phénotypique et fonctionnelle des LT CD4 mémoires antigène(Ag)-spécifiques pendant la phase d’état. Cette analyse a été réalisée au sein des LT CD4 spécifiques d’Ag vaccinaux, l’Ag de surface du virus de l’hépatite B (HBs) et la toxine tétanique (TT), ainsi que ceux spécifiques des Ag du cytomégalovirus (CMV). Les LT CD4 Ag-spécifiques ont été mis en évidence par cytométrie de flux après marquage intracytoplasmique du ligand du CD40 (CD40L) exprimé en réponse à une stimulation de courte durée par l’Ag. Des expériences basées sur la stimulation par la toxine du syndrome du choc toxique et le marquage du segment Vbeta2 du récepteur des LT ont démontré la bonne sensibilité et spécificité de cette méthode. Le suivi de la réponse primaire chez 11 donneurs jusqu’à plus d’un an après immunisation par le vaccin anti-hépatite B a permis d’établir un modèle de différenciation des LT CD4 Ag-spécifiques in vivo chez l’homme. Nous avons mis en évidence des LT CD4 spécifiques d’un nombre limité de peptides immunodominants de la protéine HBs suggérant une réponse de type oligoclonale. Grâce à l’utilisation d’un cytomètre neuf couleurs, nous avons mené une analyse détaillée de l’hétérogénéité de la population mémoire HBs-spécifique. L’expression du CCR7 permet de distinguer des cellules de type mémoire centrale (LTCM, CCR7+) et effectrice (LTEM, CCR7-) se distinguant notamment par leur capacité à migrer vers les ganglions lymphatiques ainsi que par leurs propriétés fonctionnelles. Nous avons montré l’existence de ces deux sous-populations au sein des cellules HBs-spécifiques mais par opposition à leur définition initiale, ces LTCM sont capables de produire des cytokines effectrices. La proportion importante de LTCM exprimant le Ki67 témoigne d’une activité proliférative persistante in vivo et suggère la capacité de ces cellules à s’auto-renouveler et éventuellement à alimenter le pool des LTEM. La proportion importante de LTCM exprimant la chaîne alpha du récepteur à l’IL-7 (CD127) suggère que ces cellules sont sensibles aux signaux émanant de l’IL-7, une cytokine dont le rôle dans le maintien de la mémoire lymphocytaire T est connu. Compte tenu de la relevance potentielle de ces caractéristiques uniques pour le développement de vaccins et de l’accumulation de travaux montrant l’avantage sélectif des LTCM à conférer une immunité protectrice, nous avons focalisé la dernière partie de ces recherches sur cette sous-population. Une étude transversale des LTCM spécifiques de plusieurs types d’Ag (éliminés (HBs et TT) ou persistants (CMV)) a été menée. Nos résultats montrent une hétérogénéité, variable selon l’Ag, de la capacité de ces cellules à produire des cytokines effectrices et de leur phénotype de différenciation. Cette donnée nouvelle soulève la possibilité que les LTCM soient hétérogènes dans leur capacité à conférer une immunité protectrice. L’acquisition du marqueur KLRG1 par une fraction des LTCM s’associe à une capacité accrue à produire des cytokines effectrices et à une expression élevée du CD127. La possibilité que ces cellules soient particulièrement aptes à conférer une immunité protectrice et durable est discutée, tout comme les mécanismes menant à leur génération et l’intérêt de ces connaissances pour la conception de nouveaux vaccins.

Dans le cadre de la recherche d'un nouveau vaccin contre la tuberculose, il a été montré que les sulfoglycolipides diacylés (Ac2SGL), spécifiques de M. tuberculosis, étaient des antigènes présentés par la protéine CD1b et activant des clones de lymphocytes T CD8+.<br />L'objectif de cette thèse était de synthétiser des analogues de ces Ac2SGL différant par la structure de leur partie lipidique. Une voie de synthèse générale de ces sulfoglycolipides (SGL) a été mise au point et plusieurs acides gras chiraux ont été synthétisés de façon stéréospécifique. Ainsi, une vingtaine d'analogues ont été obtenus pour évaluer leur activité antigénique in vitro.<br />Cette étude montre que les structures des deux chaînes lipidiques contrôlent la reconnaissance des complexes CD1b:SGL par le récepteur des lymphocytes T.<br />De plus, certains analogues ont montré une activité comparable à celle des Ac2SGL naturels et sont accessibles en quantité suffisante pour évaluer leur pouvoir protecteur chez le cochon d'Inde.