L'utilisation des modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM) ne cesse de croître dans l'étude et le développement des médicaments. Ce travail a permis d'exposer différents domaines d'applications des MNLEM et les avantages qu'ils apportent dans la recherche sur les médicaments antithrombotiques à partir de différentes études cliniques. Une première partie de ce travail présente l'intérêt des MNLEM dans l'estimation de la variabilité pharmacocinétique du fondaparinux au sein d'une population non sélectionnée de patients et d'une population de patients insuffisants rénaux. Une deuxième partie présente l'utilisation des MNLEM pour résumer un modèle de réponse complexe de relation pharmacocinétique - pharmacodynamique en prenant pour exemple la fluindione et l'acénocoumarol, associé à la prise en compte des sources de variabilités génétiques. Une dernière partie présente une application de ces mêmes modèles pour évaluer des interactions médicamenteuses à partir de deux études : l'interaction acénocoumarol-amoxicilline plus acide clavulanique et l'interaction clopidogrel-fluoxétine

De par sa géométrie et sa situation géographique (2°N-13°N - 8°E-16°E ; ouverture sur l'océan Atlantique), le Cameroun offre l'avantage de proposer un ensemble représentatif des climats régionaux rencontrés en Afrique tropicale. La diminution des cumuls de précipitations enregistrée dans la région pendant la seconde moitié du XXe siècle, est associée à la récurrence de périodes anormalement sèches, essentiellement au coeur de la saison des pluies. Ces conditions ont amplifié la dégradation du couvert végétal au travers ses contraintes socioéconomiques et démographiques (déforestation, extension des surfaces d'activité). Les conséquences souvent dommageables de la variabilité climatique en général, et des sécheresses en particulier, sur les hommes et leurs activités suscitent l'intérêt de développer des études pour mieux comprendre comment le climat et les pressions naturelles et environnementales interagissent localement. Ainsi, l'objectif de cette thèse est de diagnostiquer la variabilité multiéchelle (saisonnière, interannuelle, intra-saisonnière, synoptique) des précipitations et les relations qu'elle entretient avec le couvert végétal au sens large qui, à ces latitudes, est associé directement ou non, à la dynamique d'occupation et d'utilisation du sol, particulièrement sur la période 1951-2002. A partir de données de précipitations observées (CRU/ponctuelles), les modes spatiaux de la variabilité ont été définis aux échelles annuelles et interannuelles, par Analyses en Composante Principale (ACP) et la Classification Ascendante Hiérarchique (CAH). Ces méthodes de classifications ont permis de discriminer cinq zones climatiques, différentes les unes des autres par l'intensité des cumuls et la saisonnalité (unimodal/bimodal). Pour chaque zone, l'attention a été portée sur les paramètres intrasaisonniers qui modulent la variabilité annuelle telle que, les séquences sèches (nombre, longueur, périodes d'occurrence) et les variations des dates de début et de fin des périodes végétatives. La répartition du couvert végétal dans l'espace et dans le temps (1982-2002) a été étudiée, en utilisant des méthodes de classification non supervisée (ISODATA) sur les données de NDVI (Normalized Difference Vegetation index) à 8km de résolution. Enfin, des méthodes statistiques et de télédétection ont permis d'évaluer l'impact des facteurs pluviométriques et anthropogéniques (croissance démographique et utilisation du sol) sur la dynamique du couvert végétal en utilisant des bases de données à plus fine résolution (NDVI/1Km ; Global Land Cover (GLC 2000/1Km)). Ces dernières investigations ont été menées dans le Nord-Cameroun (6°N-13°N - 11°E-16°E), qui est la région la plus sensible des points de vue climatique, économique et environnemental.

Cette thèse a été réalisée dans le cadre de 2 projets ANR (Vulnérabilité : Milieux et Climats) : le projet CHACCRA (Climate and Human-induced Alterations in Carbon Cycling at the River-seA connection) et le projet EXTREMA (Episodes météo-climatiques extrêmes et redistribution des masses sédimentaires et des polluants associés au sein d'un système côtier). L'objectif de ce travail doctoral a été de définir les caractéristiques écologiques des faunes de foraminifères benthiques vivant sur la plate-forme continentale dans la zone d'influence du Rhône (Golfe du Lion, Nord-ouest de la Mer Méditerranée), afin d'utiliser les faunes benthiques en tant que bioindicateurs des caractéristiques environnementales actuelles et passées. Aussi, les facteurs environnementaux contraignant la structure (densité, composition faunistique) ainsi que la distribution spatiale et la variabilité temporelle des faunes actuelles de foraminifères benthiques ont été identifiés. Il a été mis en évidence Ie rôle des apports épisodiques de sédiments lors des crues du Rhône, constituant un facteur de stress pour les faunes benthiques vivant près de l'embouchure. La nature et la quantité de matière organique détritique ainsi que les processus liés à la dégradation de cette matière sont également apparus comme des contraintes écologiques majeures contrôlant la dynamique spatiale et temporelle des communautés. Par la suite, un outil basé sur les assemblages fossiles de foraminifères benthiques préservés dans les sédiments au débouché du fleuve a été défini. Celui-ci a permis de retracer l'histoire récente (400 dernières années) du prodelta du Rhône en termes d'apports fluviatiles terrigènes et organiques.

L'objectif de cette étude est de fournir des éléments d'évaluation des futures technologies CMOS au niveau circuit. Dans ce but, des kits de conception prédictifs sont élaborés. Ces kits reposent sur la modélisation prédictive des futurs dispositifs et des interconnexions, ainsi que sur le paramétrage des outils nécessaires au déroulement d'un flot digital dans le cadre de futures technologies. Les résultats des évaluations réalisées grâce à ces kits mettent en évidence une augmentation drastique des délais d'interconnexion laissant augurer d'importants problèmes d'ajout de répéteurs pour les futurs circuits. A court terme (32nm), l'évaluation réalisée dans le cadre d'un flot digital entièrement prédictif montre que les problèmes posés par les délais d'interconnexion ne semblent pas encore jouer un rôle important pour les blocs de faible dimension. Concernant la variabilité des dispositifs, qui affecte tout particulièrement les circuits de type mémoires SRAM, une stagnation à des niveaux non acceptables est observée pour les technologies futures. Cependant, à court terme, des solutions consistant à utiliser des dispositifs faiblement dopés sont identifiées. L'intérêt d'une nouvelle mémoire SRAM, dont le principe réside dans l'utilisation de dispositifs faiblement dopés seulement pour les transistors NMOS, est également démontré.

L'hétérogénéité spatiale est aujourd'hui reconnue comme un facteur primordial pour la diversité et le fonctionnement des écosystèmes prairiaux, mais reste souvent négligée dans l'analyse de l'impact de différents modes d'utilisation pastorale. Les communautés prairiales subalpines sont des milieux hautement diversifiés, au cœur d'enjeux écologiques, socio-économiques et culturels. Depuis plusieurs décennies, des changements d'usage, notamment l'extensification conduisant parfois à l'abandon du pâturage, affectent ces prairies dans de vastes régions des Alpes. Connaitre la réponse spatiale de ces communautés à ces changements d'usage peut constituer un enjeu important pour mieux prédire les conséquences en termes de valeurs écologiques et agronomiques. L'objectif général de ce travail est d'identifier l'organisation spatiale de composantes spécifiques et fonctionnelles de communautés prairiales subalpines dans des situations contrastées d'usage : pâturage traditionnel et abandon sur le moyen terme (~20 ans), de comprendre les mécanismes liés au pâturage influençant cette organisation spatiale et d'explorer les conséquences potentielles de l'organisation spatiale des composantes spécifiques et fonctionnelles sur les valeurs d'usage de ces milieux. Ce travail révèle que l'arrêt du pâturage conduit à des modifications importantes de l'organisation spatiale à la fois des espèces et de traits fonctionnels aériens. La variabilité spatiale de ces composantes est systématiquement augmentée à différentes échelles spatiales en situation d'abandon révélant un grain plus grossier d'hétérogénéité spatiale, lié à une plus faible coexistence locale des espèces et des traits et à une convergence fonctionnelle plus forte que sous l'effet diversificateur à échelle fine du pâturage traditionnel. D'autres part, même si une réponse en termes de patrons spatiaux est également observée, celle-ci n'est pas systématique, indiquant l'absence d'une action structurante forte du pâturage qui agit donc surtout sur la variabilité. Une expérimentation in situ montre en effet que la formation de patrons spatiaux marqués en réponse à une action de défoliation sélective semble limitée dans ces prairies relativement peu productives. De plus, une faible structuration spatiale du couvert en termes de valeurs d'usage fourragère a été observée, pilotée dès des échelles très fines par la variabilité spatiale à un grain fin des assemblages d'espèces et de traits dans les zones pâturées. Ces résultats suggèrent ainsi l'expression d'un pâturage peu sélectif exprimé par les troupeaux ovins dans ces milieux peu productifs, et la prépondérance du filtre abiotique dans la détermination des assemblages spatiaux des espèces et des traits. La formation de patchs très contrastés et très structurés spatialement en réponse au pâturage est plus probable dans des milieux très productifs où la compétition est plus intense et la repousse de la végétation favorisée. La prise en compte de la variabilité autour de la réponse moyenne des communautés se révèle donc un élément essentiel pour analyser l'évolution des prairies subalpines en réponse au changement d'usages pastoraux. Une des perspectives fortes suite à ce travail est l'analyse de la synergie entre la réponse de l'hétérogénéité spatiale du couvert et celle du compartiment souterrain (traits racinaires, mycorhization, diversité microbienne...).

La variabilité des réponses individuelles est un processus central dans le fonctionnement du troupeau. L'objectif de cette thèse est d'étudier comment la variabilité se construit à partir des interactions entre réponses biologiques et pratiques de conduite et comment les performances du troupeau se construisent à partir de cette variabilité. Ainsi, un modèle individu-centré de fonctionnement du troupeau caprin laitier a été développé. Le modèle comprend un système décisionnel, qui représente les opérations techniques d'alimentation, de reproduction et de renouvellement et un système biotechnique, qui repose sur la démultiplication d'un modèle de chèvre simulant le poids vif et la production laitière en réponse aux pratiques d'alimentation et de reproduction. Trois plans d'expériences ont testé les effets du niveau des apports alimentaires, de la segmentation du plan d'alimentation et du niveau du potentiel de production du troupeau. La variabilité intra-conduite est caractérisée par des variables de durée et de productivité de la carrière. La variabilité inter-conduites est caractérisée par les variables liées à l'efficacité alimentaire. Des efficacités similaires peuvent être obtenues avec différentes combinaisons d'options de conduite. Celles ci ne sollicitent cependant pas les mêmes bases biologiques et génèrent des proportions contrastées d'individus à l'équilibre par rapport à leur potentiel de production. Ces différences dans l'élaboration des performances pourraient conduire à des capacités d'adaptation du troupeau variables dans un environnement fluctuant. Le simulateur permettrait alors d'explorer le rôle de la variabilité dans la résilience du troupeau.

L'étude de la circulation dans le bassin Est de la Mer Méditerranée a été abordée par une analyse conjointe de simulations numériques réalisées avec un modèle à très haute résolution horizontale, de climatologies et d'observations in-situ et satellitaires. Une validation approfondie du modèle montre un bon accord entre les différentes masses d'eau. La circulation de surface est, elle aussi, en bon accord avec les schémas de circulation récents. Ainsi, la majeure partie de l'eau atlantique suit la côte africaine et forme un jet côtier intense au niveau de la côte libyenne, plutôt que le Mid Mediterranean Jet décrit il y a quelques années par plusieurs auteurs. Les structures de mésoéchelle bien répertoriées (tourbillons d'Egypte, Ierapetra, ...)sont également correctement reproduites. En accord avec des observations par satellite, le modèle montre que des tourbillons de mésoéchelle très énergétiques dominent la circulation de surface dans le sud du bassin Levantin. Les tourbillons de mésoéchelle sont plus énergiques en été qu'en hiver dans l'ensemble du bassin. Les simulations permettent en outre une analyse détaillée du cycle de vie de ces tourbillons et comment ils sont susceptibles d'affecter la circulation moyenne. Selon la position et le développement des tourbillons, des différents régimes de la circulation peuvent être reproduits. Notamment, les tourbillons du bassin Levantin (Tourbillons egyptiens, Lattaquié, Ierapetra) peuvent entraîner des blocages et bifurcations vers le large de l'inflow côtier d'eau atlantique de surface.

Cette thèse montre la nécessité de développer des méthodes systémiques d'estimation de la sécurité permettant de tenir compte de l'effet de la variabilité de la performance sur la sécurité de la gestion du trafic aérien. Comme la plupart des systèmes socio-techniques modernes, la gestion du trafic aérien est tellement complexe que il lui est impossible d'être complètement décrite. Comme conséquence directe, sa performance ne peut être complètement explicitée, car elle doit varier afin de correspondre aux conditions réelles. La variabilité de la performance est un inévitable atout pour assurer le fonctionnement d'une organisation. Mais en même temps elle peut représenter une atteinte à la sécurité du système lorsqu'elle se déroule de manière indésirable ou inattendue. Cet argument indique la nécessité de méthodes d'estimation de la sécurité qui puissent traiter la variabilité de la performance. La Functional Resonance Analysis Method (FRAM) a la capacité de modéliser la variabilité de la performance. Cependant, certains points de la FRAM pourraient être améliorés dans le but de développer ses capacités a évaluer la variabilité de la performance. Cette thèse aborde ce point faible et développe une méthodologie pour l'évaluation de la variabilité de la performance. Cette méthodologie a été appliquée dans une étude de cas dans le domaine de la Gestion du Trafic Aérien Allemand. Ses résultats ont été comparés aux résultats officiels obtenus en utilisant l'estimation de la sécurité traditionnelle. La comparaison montre la valeur ajoutée de la méthodologie proposée. En particulier elle illustre la possibilité d'identifier des risques émergents et la contribution humaine a la sécurité d'un système.

En biomécanique des chocs et en traumatologie virtuelle, l'étude des mécanismes lésionnels est essentielle pour évaluer les seuils de tolérance du corps humain. Dans ces domaines, la simulation numérique prend une place prépondérante grâce à des modèles éléments finis de plus en plus réalistes et précis. Cependant, leur mise en oeuvre est complexe : les modèles actuels ne permettent pas de décrire les propriétés d'endommagement et de rupture des matériaux biologiques et limitent donc leurs champs d'utilisation pour la description des mécanismes de blessures. De plus, leur biofidélité concerne essentiellement la description géométrique et structurelle des différents organes et tissus. L'objectif de ce travail porte donc sur l'amélioration de la description des mécanismes lésionnels des os et l'étude des possibilités de personnalisation des propriétés mécaniques pour rendre compte de la variabilité biologique. Après avoir étudié les spécificités du comportement mécanique de l'os et un ensemble de lois de comportement, nous avons choisi un modèle d'endommagement le plus approprié. Cette loi a été validée d'un point de vue thermodynamique. Puis elle a été adaptée à une formulation éléments finis, pour être implémentée dans une plate-forme numérique de calcul dynamique explicite. Pour son adaptation, nous avons fait des choix scientifiques mais aussi des choix de « circonstance » imposés par la formulation spécifique des calculs dynamiques explicites. Afin de rendre compte des différences interindividuelles, nous avons étudié l'influence de certains paramètres tels que la porosité, la minéralisation, l'âge ou le sexe, sur les propriétés mécaniques des os. Nous avons également réalisé des essais de flexion d'os longs. Ces essais ont une double finalité : étudier l'influence des paramètres biologiques et expérimentaux sur le comportement de fémurs et de tibias, et évaluer la loi de comportement par la simulation de ces essais. L'évaluation de la loi d'endommagement pour l'os a été effectuée à différentes échelles (simulations d'essais sur éprouvettes et des essais de flexion de fémurs). La loi donne des résultats tout à fait satisfaisants et propose un profil de rupture cohérent avec celui observé expérimentalement.

A La Réunion, l'activité volcanique détruit et fragmente la forêt tropicale humide. La colonisation des coulées de lave crée une série de succession primaire Nous étudions l'évolution du système de reproduction et de la diversité génétique en relation avec les processus écologiques associés à la colonisation et à la succession primaire. Antirhea borbonica est un arbre pionnier qui persiste dans la succession. Cette espèce montre une variation du genre sexuel en fonction du stade successionnel et la capacité de fructification du morphe pollinifère est liée au niveau de ressources. Nos résultats théoriques révèlent que la plasticité du genre sexuel pourrait être adaptative. Mais, bien que le morphe pollinifère fructifie, A. borbonica semble fonctionner comme une espèce dioïque stricte. Ainsi, les fortes valeurs de F;s des populations ne s'expliquent pas par le système de reproduction. Mais une structure agrégée des populations pourrait engendrer de la consanguinité et un effet Walhund.