"ELS PARLARS DE LA RIBERA D'EBRE. ESTUDI GEOLINGÜÍSTIC"Dins de l'etiqueta que, d'un temps ençà, s'ha creat per denominar les comarques del sud del Principat - Terres de l'Ebre -, es troba la Ribera d'Ebre.La investigació realitzada s'ha centrat en els parlars que conformen aquesta comarca. L'objectiu d'aquest estudi ha estat fer una descripció lingüística detallada i exhaustiva dels parlars de la Ribera d'Ebre i cartografiar-ne els resultats. Així, el treball es converteix en doble: d'una banda, es tracta d'un estudi de dialectologia que pren com a base el registre col·loquial de la varietat geogràfica del català de la Ribera d'Ebre; de l'altra, es converteix en un treball de geolingüística, en el sentit que ha permès elaborar un microatles lingüístic de la Ribera d'Ebre, que conté 1475 mapes sintètics, agrupats per camps semàntics. Els mapes de conclusions, però, ja no són sintètics sinó que presenten els resultats mitjançant isoglosses. Atès que la finalitat no és sociolingüística, només s'han escollit les generacions més grans de parlants; així s'assegura una homogeneïtat en les dades obtingudes i, a més a més, d'aquesta manera, s'obren dreceres per poder iniciar altres investigacions des d'unes òptiques diferents.Un dels objectius bàsics de la investigació ha estat delimitar la frontera entre els subdialectes lleidatà i tortosí. Que la comarca en conjunt pertany al dialecte nord-occidental ja ha estat constatat per alguns estudis previs, però cap ha anat més enllà i ha delimitat amb precisió a quin subdialecte pertanyen aquests parlars. A partir de la investigació realitzada, es pot concloure que els parlars de la Ribera d'Ebre participen majoritàriament de característiques del català nord-occidental; els trets lingüístics que comparteix amb el valencià són, lèxics; a més, tot i que escadusserament, s'hi poden observar algunes solucions del català sud-oriental. Les isoglosses d'aquests trets a voltes transcorren verticalment i a voltes horitzontalment.La tesi doctoral present, després de l'anàlisi del material recollit, ha permès concloure que la situació de trànsit de la comarca, ubicada des del punt de vista geolingüístic en el punt d'intersecció entre els subdialectes lleidatà i tortosí, fa que presenti trets de tots dos; les poblacions del nord presenten moltes més solucions pròpies del lleidatà; les localitats situades al sud, en canvi, agrupen més trets característics del tortosí. La Ribera representa la frontera de transició entre els subdialectes lleidatà i tortosí.En conclusió, es pot proposar una divisió de la comarca en dos meitats: la meitat nord, que englobaria els parlars del Pas de l'Ase en amunt, i la meitat sud, amb el conjunt de parlars situats al sud del Pas de l'Ase. Els trets que permeten establir aquesta divisió són tant fonètics, com morfològics o lèxics. A part, pot establir-se encara una subdivisió, dins de la zona nord, que deixaria formant part d'un subgrup propi el municipi de la Palma, atès que és, de tots, el parlar que més trets comparteix amb el subdialecte lleidatà i formaria un altre subgrup Faió, que, per la seva especifitat, conté característiques lingüístiques diferenciades de la resta de parlars i compartides amb altres parlars catalans de terres aragoneses. També dins de la zona sud, els municipis de Darmós, la Serra d'Almos i, en algunes ocasions, Tivissa, formen un subgrup propi, amb trets compartits amb els parlars del Priorat i el bloc oriental del català. Tenint en compte la morfologia i el lèxic, també els parlars de Benissanet, Miravet, Ginestar i Rasquera, acompanyats a voltes per Tivissa, conformarien un subgrup, amb més característiques tortosines que la resta. / THE FORMS OF LANGUAGE SPOKEN IN LA RIBERA D'EBRE. A GEOLINGUISTIC STUDYBefore describing the aim and findings of this research, some words about the target region are needed. La Ribera d'Ebre is a region located in Terres de l'Ebre, a geographical label used since some time ago to identify the southern regions of Catalonia.The present research focuses on the forms of language spoken in La Ribera d'Ebre. The objectives of this study are to make a linguistic description of these forms of language, by using detailed information and qualitative methods, and to dawn up different maps with the findings. Thus, this research contains a double piece of work: on one hand, it is a dialectological study based on the casual forms of language spoken in La Ribera d'Ebre; on the other hand, it is a geolinguistic study, in the sense that it contains an atlas with 1475 synthetic maps grouped according to different semantic fields. However, the conclusion maps used in the research are not synthetic but they are drawn up using isoglosses to present the findings.Since the main aim of this research is not a sociolinguistic aim , only the oldest generations of speakers were chosen as informants. By doing so, one can make sure that the data obtained is more homogeneous and, furthermore, the findings can give way to futher pieces of research taking different approaches.One of the main objectives of this research is to draw the boundary between two sub dialects: lleidatà and tortosí. Previous atudies on this issue have already concluded that the forms of language spoken in La Ribera d'Ebre belong to the North-occidental dialect of Catalan. However, none of them has gone further to determine to which sub dialect do they belong. According to the present research, it can be concluded that these forms of language share mainly the features of the North-occidental dialect. Those linguistic featuresthat they share with the Valencian dialect are mostly lexical and, furthermore, some features from south-oriental dialect can be found. The isoglosses for these features cross one another since they are drawn up sometimes vertically and other times horizontally.After analysing the data obtained, the present doctoral thesis concludes that, since this region represents the intersection point between both sub dialects (lleidatà and tortosí) from a geolinguistic point of view, features from both sub dialects can be found there. In the northern villages features from lleidatà can be found more often; on the contrary, in the southern villages features from tortosí are more present. La Ribera d'Ebre represents the transition boundary between both sub dialects.To conclude with, this region could be divided in two parts: the northern part, which comprises the forms of language from the mountain range of Pas de l'Ase up to the north, and the southern part, which comprises the forms of language from Pas de l'Ase down to the south.The linguistic features that enable us to make this division are both phonetic and morphological or lexical features.Furthermore, a subdivision could be made in the northern part and the village La Palma d'Ebre could have its own subgroup, since it is the village where more features from lleidatà can be found. Also the village Faió could have its own subgroup, since it shows some linguistic features that differ from the other forms of language in la Ribera d'Ebre and are shared with other forms of Catalan spoken in autonomous community of Aragon.Also some other subdivisions could be made in the southern part, and the villages Darmós, La Serra d'Almos and, sometimes, also Tivissa, could have their own subgroup, since they share features with the forms of language spoken in the Prioritat region and with the Oriental block of Catalan dialects. If we take into account the morphological and lexical features, the forms of language used in the villages Benissanet, Miravet, Ginestar, Rasquera, and sometimes also Tivissa, could also have a subgroup, sharing more features with tortosí than the other villages.

El motiu d'aquesta tesi ha estat trobar indicadors analítics capaços de senyalar canvis significatius en l'estat de salut dels pacients transplantats renals, abans de qualsevol manifestació clínica. En el seguiment de pacients es sol.liciten repetidament proves analítiques al llarg del temps, essent molt important determinar la diferència mínima entre resultats consecutius, d'una mateixa magnitud biològica, que expressen un canvi significatiu. Aquest és el anomenat "valor de referència d'un canvi". L'aplicació clínica que d'aquest valor es deriva és clau per a prendre decisions correctes, per la qual cosa s'ha de tenir en compte l'opinió del metge a l'hora d'establir el valor de referència d'un canvi per a cada situació clínica concreta. Està demostrat que el valor de referència d'un canvi depèn de la variabilitat biològica intraindividual, el valor de la qual està publicat per un gran nombre de magnituds biològiques en persones sanes. Els pacients transplantats es troben en "un cert estat de salut ", en el qual és important optimitzar el seguiment , perquè la detecció precoç de possibles alteracions funcionals és decisiva per a decidir el tractament més adient.En aquesta tesi s'han utilitzat les dades obtingudes al aplicar el protocol assistencial de seguiment dels pacients posttrasplantats renals, per establir l'equilibri homeostàtic (període de màxima estabilitat) en aquests pacients. Comença entre les 2 i 8 setmanes després del trasplant, depenent del pacient, comprèn un interval de 8 determinacions i es manté durant una mitjana de 3 mesos. Durant aquest període s'han estimat els components de variabilitat biològica intra e interindividual, havent-se comprovat que la obtenció de mostres en intervals de temps irregulars no influeix els valors de variabilitat biològica intraindividual obtinguts. Així s'ha constatat que el protocol assistencial és apropiat per estimar la variabilitat biològica, la qual cosa fa que aquest model d'estudi pugui ser extrapolat a altres patologies. Els valors de variabilitat biològica intra e interindividual en el posttrasplantament renal són diferents dels obtinguts en persones sanes. Les magnituds amb més gran individualitat, idònies per a detectar canvis significatius, són creatinina i urats en sang. S'ha calculat el valor de referència d'un canvi (VRC) per aquestes dues magnituds.Per augmentar el valor predictiu d'un canvi en l'estat de salut, s'han utilitzat valors VRC combinant les dues magnituds, un cop demostrada la independència entre ambdues durant el període de màxima estabilitat. La validesa diagnòstica dels VRC combinats de creatinina i urats s'ha estimat en un grup de 75 pacients trasplantats renals (57 clínicament estables i 18 amb rebuig agut desprès d'un curt període d'estabilitat clínica), calculant els VRC a diferents intervals de probabilitat. Amb la finalitat d'optimitzar la utilitat clínica dels VRC calculats, s'ha tingut en compte el criteri mèdic. Per això, s'ha desenvolupat una enquesta dirigida als nefròlegs responsables del seguiment del pacient trasplantat renal. Dels resultats obtinguts es dedueix que els VRC de creatinina de 18.1% i d'urats de 19.8% (interval de probabilitat del 85%) presenten la millor combinació en quant a sensibilitat, especificitat i valor predictiu per a detectar rebuig o complicacions renals.S'ha verificat la utilitat clínica del model definit (VRC combinat de creatinina i urats) en un altre grup de pacients, constatant la detecció de potencials crisis subclíniques en aquest nou grup.Com a conseqüència pràctica d'aquesta tesi s'ha previst incorporar, en el sistema informàtic del laboratori, un algoritme de càlcul dels VRC als resultats de creatinina i urats de tots els pacients posttrasplantats renals . Qualsevol resultat que superi els VRC definits, serà específicament assenyalat com a indicatiu de canvi significatiu. / The aim of this thesis was to encounter analytic markers that indicate significant changes in the health status of kidney transplant recipients before clinical manifestations are evident. During patient follow-up for many pathologies, repeated analytic tests are requested over time. In specific biological constituents, it is useful to determine the minimum difference in consecutive results that expresses a significant change in health status. This difference is termed reference change value. Clinical application of this concept affects decisions regarding treatment; therefore, the opinion of clinicians must be considered when establishing the reference change value for specific clinical situations.It has been demonstrated that the reference change value depends on intraindividual biological variation. Published values for intraindividual variation of many constituents in healthy subjects are now available.The situation of renal transplanted patients can be considered a certain state of health, in which it is important to optimize follow-up, since early detection of potential functional alterations is decisive for determining appropriate treatment.This thesis used data obtained from application of a hospital follow up protocol for renal transplant patients in order to establish the time of homeostatic balance (period of maximum stability) in this clinical situation. It was found that the stable period begins 2 to 8 weeks after transplantation, depending on the patient, includes an interval of 8 determinations, and is maintained for a mean of 3 months. Intra- and interindividual biological variation were estimated during this period, after confirming that analysis of samples collected over irregular intervals of time does not affect the intraindividual biological variability results obtained. This point is important because it means that values found with an established hospital protocol can be used for estimating biological variation, making it easier to use the model for the study of other pathologies.The intra- and interindividual biological variation values in renal post-transplantation are different from those in healthy subjects. The constituents with highest individuality, ideal for detecting significant changes, were found to be serum creatinine and urates. The reference change value (RCV) was calculated for these two constituents and it was determined that their values during the maximum stability period were independent of each other. Thus, the RCV of the two in combination could be used to increase the predictive value of a change in health status. The diagnostic validity of the combined RCVs of serum creatinine and urates was then estimated in 75 renal transplant recipients (57 clinically stable and 18 with acute rejection after a short period of clinical stability), calculating the RCV at different levels of probability. With the aim of optimizing the clinical usefulness of the RCVs calculated, medical criteria were taken into account. A structured questionnaire was designed to know the opinion of nephrologists responsible for the follow up of renal transplant patients. From the results obtained it was deduced that an RCV of 18.1% for creatinine and 19.8% for urates (interval of probability of 85%) presented the best combination in terms of sensitivity, specificity and predictive value to detect rejection or renal complications. The clinical utility of the model defined (combined RCV of creatinine and urates) was verified by using it in another group of transplant patients. Potential subclinical crises were also detected in this new group.As a practical consequence of this thesis, the hospital laboratory will incorporate an algorithm in its data processing system to calculate the RCVs for creatinine and urates during serial testing of all renal transplanted patients. Results surpassing the defined RCVs will be highlighted by a marking system to advise clinicians that a significant change has occurred in patient status.

No description available.

La tesi Diferències fonològiques entre diversos estils de parla al català central septentrional se centra en l'estudi de la variació estilística que manifesten els segments vocàlics en dos àmbits concrets de la fonologia catalana: els contactes vocàlics entre mots i els clítics pronominals. Tot i que, d'entrada, pot semblar que aquests dos temes són molt diferents entre si, al llarg de la tesi es demostra que presenten fortes coincidències: estan subjectes a una notable variació lingüística, que s'accentua quan es produeix un canvi d'estil de parla, i aquesta variació implica sempre la presència / absència de segments vocàlics. Així, ambdós temes esdevenen complementaris i permeten esbrinar quin és el comportament que tenen les vocals en diferents contextos i en diferents estils de parla. La varietat dialectal objecte d'estudi és el denominat català central septentrional, parlat a les comarques de la província de Girona.La tesi persegueix quatre objectius bàsics. El primer consisteix a elaborar una descripció exhaustiva de les resolucions dels contactes vocàlics entre mots, per una banda, i de les realitzacions dels clítics pronominals, per l'altra. La intenció és descriure els diversos fenòmens que s'hi detecten, posant un èmfasi especial a mostrar la variació estilística que presenten. Les dades de què s'ha partit per dur a terme aquesta descripció procedeixen majoritàriament del Corpus Oral Dialectal (COD) de la Universitat de Barcelona, una extensa compilació de materials feta recentment amb criteris distints dels que segueix la dialectologia més tradicional: al COD els informants seleccionats no són persones grans que habiten nuclis rurals, sinó que són individus de mitjana edat que viuen en capitals de comarca. Es tracta de mostrar, doncs, la parla que se sent actualment als nuclis grans de població. Les dades del COD s'han completat amb enquestes addicionals enregistrades a les comarques més septentrionals del català central.El segon objectiu consisteix a comprovar quina és la influència que exerceix la forta expansió de les formes pròpies de la varietat estàndard i/o del barceloní en el comportament variable que presenten certs fenòmens fonològics descrits. Per poder determinar la influència exacta d'aquest factor, es comparen les dades del COD amb les d'un altre corpus més allunyat en el temps: els etnotextos de l'Atles lingüístic del domini català (ALDC), compilats entre els anys 60 i 70.El tercer objectiu consisteix a determinar quins són els factors lingüístics que condicionen els casos de variació descrits, i a proporcionar-ne una anàlisi formal. No es tracta de limitar-se a la mera descripció dels fenòmens, sinó que també es vol oferir explicacions de tipus formal. El marc teòric escollit és la teoria de l'optimitat (Optimality Theory), atès que actualment es considera un dels models amb més potencial explicatiu per donar compte de la variació lingüística. Es proporciona una anàlisi que integra tots els factors (prosòdics, fonològics, sintàctics, semàntics.) que poden influir en la realització final dels contactes vocàlics entre mots, d'una banda, i dels clítics pronominals, de l'altra. Dins de la teoria de l'optimitat, es recorre a algun dels models més recents que s'han desenvolupat per al tractament específic de la variació lingüística (Floating Constraints Model, Rank-Ordering Model of Eval...). L'anàlisi mostra que aquests models esdevenen útils per explicar les diferències fonològiques ocasionades pels canvis d'estil de parla.Finalment, el quart objectiu consisteix a comparar les anàlisis formals dels contactes vocàlics i de les realitzacions dels clítics pronominals per detectar-hi similituds i diferències. En aquesta comparació final es valora la utilitat dels mecanismes formals de tractament de la variació que s'han incorporat a l'anàlisi, i s'exposen les conclusions principals que es poden extreure de tot el procés d'investigació. / The main goal of the present research is to study stylistic variation in two related fields of Catalan phonology: vowel contact resolutions and pronominal clitics. In both of them vowels show interesting patterns of variation when speakers change their speech style. In order to study these variable patterns it has been used data belonging to North-eastern Catalan, which is spoken in the Girona area.This dissertation provides both a description and a formal analysis of the different resolutions of vowel sequences across word boundaries, on the one hand, and the different realizations of pronominal clitics, on the other. The description is based on a huge amount of data recently compiled in the Corpus Oral Dialectal (COD) of the University of Barcelona. Data from this source have been completed by new questionnaires recorded during the research project. Additionally, it has been used data from the Atles lingüístic del domini català (ALDC), compiled in the 60s and 70s. Through the comparison between COD and ALDC it has been found that there are some cases of stylistic variation that are conditioned by the influence of the Standard variety. However, most variable patterns seem to be conditioned by other linguistic factors (e. g. prosodic, phonological, syntactic, lexical factors), which are accurately analyzed within Optimality Theory (OT), a framework that has proved to be more adequate than others in dealing with linguistic variation, especially in phonology.The formal analysis I propose also takes into account different submodels recently developed within OT to provide even more accurate analyses of linguistic and stylistic variation. The Rank-Ordering Model of Eval and, especially, the Floating Constraints Model become very useful mechanisms to analyze some of the phonological differences caused by changes of speech style.The final conclusions highlight the strong similarities found in the two previous formal analyses: the one concerning vowel contact resolutions and the other one concerning pronominal clitics. In both cases markedness constraints are low-ranked when the speech style is formal, while they are high-ranked in informal speech styles. Evidence is provided to show that this is a common cross-linguistic pattern.

La tesi s'ha centrat en l'estudi del parlar salat, un subdialecte del català central que es caracteritza per una sola isoglossa morfològica: l'ús de l'article derivat del demostratiu llatí IPSE (es, sa). Aquesta varietat ha estat poc estudiada i no té un abast gaire definit. En aquesta recerca, s'ha fixat l'abast actual de l'article salat i se n'ha ofert una visió actualitzada.Tradicionalment, el parlar salat s'ha situat en una estreta franja del litoral de Girona, entre Blanes i Begur, i, després, aïlladament, a Cadaqués, on es manté amb més vigència. Els estudis que hi ha hagut fins ara no han establert els límits geogràfics del fenomen de manera precisa. En aquest treball s'han estudiat les trenta-dues localitats del nord-est de Catalunya on Antoni Maria Alcover va constatar-hi l'ús de l'article salat fa uns cent anys per comprovar-ne la seva situació actual. Alcover és l'estudiós que ha fet una llista més exhaustiva de poblacions que han salat, tant pobles de costa com d'interior.Actualment, es tenen indicis que el tret que defineix i dóna nom a la varietat es troba en un procés de recessió acusat i de pèrdua, ja que només l'utilitzen persones ancianes i, en general, de l'àmbit de la pesca. La tesi, doncs, se centra en l'estudi d'un procés de desdialectalització.La tesi concreta l'estat actual del parlar salat a la Costa Brava. També fixa la cronologia del canvi de l'article derivat d'IPSE al nord-est de Catalunya (és a dir, en quin moment s'ha substituït per l'article literari: el, la) i descriu els factors que han propiciat aquesta substitució (els canvis socials per la irrupció del turisme, la manca de prestigi, etc.).En aquest treball es verifica que el tret que caracteritza i defineix el parlar salat va començar a caure en desús en els anys cinquanta del segle passat i que, avui dia, pràcticament ja s'ha extingit. L'article salat només es manté en parlants de Cadaqués, encara que en aquesta localitat actualment també s'ha deixat de transmetre generacionalment, de manera que els més joves ja no l'usen.En definitiva, en la tesi, es replanteja l'actual divisió dialectal de la llengua catalana ja que es verifica que el subdialecte estudiat no existeix. El tret que permetia definir la varietat del parlar salat ja no es manté. A més, s'ha demostrat que, sense l'article salat, no hi ha cap altra característica local que permeti diferenciar el parlar estudiat de les varietats limítrofes.Secundàriament, en aquest treball, també es descriu l'estat actual d'ús de l'article salat a les localitats valencianes de Tàrbena i la Vall de Gallinera, on tradicionalmente s'ha emprat aquesta forma, ja que van ser llocs repoblats per mallorquins el segle XVII. A més, s'analitza la distribució entre l'article derivat d'IPSE i el derivat d'ILLE en el balear, que és el dialecte que manté amb més vitalitat el primer element. S'hipotetiza que hi comença a haver un canvi a favor de l'article salat i es fa un sondeig d'aquest procés. / This thesis focuses on the study of "parlar salat", which is a subdialect of the oriental Catalan. It is described by an only isogloss: the "article salat" (es, sa), which is from the derivative element of the Latin demonstrative IPSE. This variety, which has been little studied, has a little clear-cut reach. Different authors say it appears on the coast of Girona, between Blanes and Begur, and, isolatedly, in Cadaqués, the only village with speakers of different ages who use it (Veny 2003: 173). Although the studies do not establish the geographical limits of the phenomenon exactly, it is obvious that the feature that describes and gives noun the variety is in an accused process of recession and loss, because the only speakers in most places (apart from Cadaqués) are old people (in general, fishermen).This thesis specifies the current state of "parlar salat". It also fixes the chronology of the change of the "article salat" (the moment it is substituted by the literary article: el, la) and it describes the factors that have propitiated this situation (migration, tourism, standard language, etc.). "Parlar salat" is an example of death of dialect in Catalan, because the feature that characterizes started to disappear in the fifties of the last century and, nowadays, practically, it is extinguished (only there are some speakers in Cadaqués; however, all of them were born after 1983). Therefore, it is necessary to reconsider the current dialectal division of Catalan.

Per aprofundir en les causes genètiques de l’anèmia de Fanconi (FA) i la susceptibilitat al càncer de mama (BrCa), així com en els mecanismes moleculars de reparació del dany al DNA per part de la via de senyalització FA/BrCa, s’ha dut a terme un cribatge massiu d’interaccions proteïna-proteïna per 34 components involucrats en aquesta via. Aquest estudi ha identificat 25 noves interaccions d’alta fiabilitat, la majoria de les quals estan involucrades en la regulació del cicle cel•lular o la resposta al dany al DNA. Algunes d’aquestes interaccions han estat validades mitjançant estudis de co-immunoprecipitació endògena i sobreexpressió en cèl•lules de mamífer. En aquesta tesi doctoral hem caracteritzat la nova interacció entre FANCN/PALB2 ¡ MORF4L1/MRG15. S’han realitzat estudis bioquímics i funcionals amb la finalitat de caracteritzar-la tan molecularment com funcionalment en cèl•lules d’humans, de ratolí i Caenorhabditis elegans. Els resultats obtinguts ens permeten dibuixar un possible mòdul funcional entre BRCA2, PALB2, RAD51 i RPA1 que suggereixen una implicació de MRG15 en la reparació dels trencaments de doble cadena (DSB) en el DNA. Els nostres resultats no mostren alteracions patogèniques de MORF4L1/MRG15 en els pacients FA amb mutació desconeguda. Pel que fa a l’estudi de dos variants genètiques comunes en el locus MORF4L1, tampoc s’observa una associació significativa amb el risc a càncer de mama entre els portadors de mutació BRCA1 i BRCA2; tot i que s’observa una tendència entre els portadors de mutacions BRCA2. És per aquest motiu, que serà necessari un anàlisi amb sèries de portadors més grans. / Towards a full model of the molecular network altered in Fanconi anemia and breast cancer Proteins encoded by Fanconi anemia (FA) and/or breast cancer (BrCa) susceptibility genes cooperate in a common DNA damage repair signaling pathway. There are fiveteen FA complementation groups (FANCs) that encode for proteins of this pathway and three of these genes overlap between FA and BrCa. With the objective to gain deeper insight into this pathway and its influence on cancer risk, we search for novel components through protein physical interaction screens. Protein physical interactions were screened using the yeast two-hybrid system (Y2H). Novel interactions were validated through co-immunoprecipitation and co-affinity purification assays. A previously identified co-purifying protein with PALB2 was indentified MRG15 (MORF4L4 gene). Biochemical and functional assays were performed to characterize the molecular interaction in human, mouse and Caenorhabditis elegans. Results obtanined draw molecular and functional relationships with BRCA2, RAD51 and RPA that suggest a role for MRG15 in the repair of DNA double-strand breaks. Mrg15 deficient murine embryonic fibroblast showed intermediate sensitivity to γ-radiation relative to controls and impaired Rad51 foci formation. No alterations or mutations were identified for MORF4L1 in unclassified FA patients and BrCa familial cases. However, a potential modifier effect for a common genetic variation in MORF4L1 can not be ruled out among BRCA2 mutation carriers.

El trabajo realizado trata de estudiar la diversidad del genoma mitocondrial humano en poblaciones humanas de diferentes áreas geográficas que habían sido hasta ahora poco o nada estudiadas. Los grupos de poblaciones humanos estudiados en este trabajo esta formado por las poblaciones del oeste del Mediterráneo, de l'África sub-Sahariana, de la Isla de La Reunión, y de l'Asia. Cada una de estas poblaciones pertenecen a un entorno geográfico diferente y han padecido diferentes y numerosos movimientos de poblaciones que han modulado su composición genética. El análisis de diferentes polimorfismos del genoma mitocondrial han permitido entender los factores poblacionales, tal como la migración, la mezcla genética, la deriva genética, los efectos fundadores, y inferir la historia d la poblaciones bajo estudio, La metodología utilizada incluye diferentes tipos de técnicas adaptadas a los diferentes tipos de polimorfismos estudiados. La técnica aplicadas fueron la secuenciación, el análisis de fragmentos y la técnica de SNaPshot. Los resultados obtenidos han aportado un conocimiento nuevo de las poblaciones que han modulado la diversidad genética de los grandes grupos humanos a nivel continental pero también a un nivel mas regional.

Natural selection has played an important role in shaping human genetic variation, thus, finding variants that have been targeted by positive selection can provide insights about which genes influence human phenotypic variability. In this work we conduct a genome-wide survey of protein-coding genes comparing humans, chimpanzees, and closely related species in order to detect the fraction of genes undergoing positive selection on the human lineage, and further investigate intraspecific variation in a subset of candidate genes in the search of recent selective events in worldwide human populations. Our results suggest that most of the genes implicated in selective events during early human evolution differ from those involved in recent human adaptations, implying distinct selective pressures during varying stages of human evolutionary history. We also found three genome regions with evidence of recent positive selection, which were dissected to propose targets of selection and discuss on the possible underlying selective pressures in each case. / La selección natural ha moldeado de forma importante la variación genética humana, por lo que encontrar variantes que hayan sido seleccionadas positivamente puede dar indicios acerca de los genes que determinan la diversidad fenotípica humana. En este trabajo comparamos los genes del genoma humano, del chimpancé y de varias especies cercanamente emparentadas para detectar aquellos genes bajo selección positiva en el linaje humano, y posteriormente evaluar la variación intraespecífica en un subconjunto de genes con la intención de buscar eventos de selección reciente en poblaciones humanas de todo el mundo. Nuestros resultados sugieren que la mayoría de genes implicados en eventos selectivos durante la evolución temprana del hombre no son los mismos que aquellos involucrados en adaptaciones humanas recientes, lo que implica la existencia de diferentes presiones selectivas a lo largo de las distintas etapas de la historia evolutiva humana. También encontramos tres regiones genómicas con evidencias de selección positiva reciente, las cuales fueron analizadas en profundidad para proponer posibles dianas de selección y discutir las presiones selectivas subyacentes en cada caso.

Estudios recientes han permitido estimar que aproximadamente un 5% del genoma consiste en duplicaciones segmentarias (DS), secuencias de entre 1-100 kb con un nivel de similitud de más del 95% (Eichler, 2001). Las regiones flanqueadas por duplicaciones segmentarias son susceptibles de sufrir reordenamientos mediante recombinación homóloga no alélica y se ha hipotetizado que estas regiones representan puntos calientes de inestabilidad genómica propensos a variación en número de copia (CNVs). Esta variación estructural (deleciones, duplicaciones e inversiones) representa una fuerza mutacional infravalorada en la contribución a las enfermedades genéticas, y en particular en los loci susceptibles a retraso mental. La aparición de nuevas tecnologías como los arrays de CGH o el MLPA permiten el análisis de alta resolución para la identificación de alteraciones genéticas y variaciones en número de copia a nivel de todo el genoma. La aplicación de estas tecnologías ha permitido, recientemente, establecer la implicación de microdeleciones y microduplicaciones en diversas enfermedades genéticas, como por ejemplo el retraso mental (RM). Las técnicas convencionales (cariotipo, FISH, CGH o PCR) de las que disponemos actualmente para el estudio de enfermedades genéticas como el retraso mental no son los suficientemente sensibles para la detección de reordenamientos submicroscópicos. Disponiendo de la tecnología y el material adecuado, es posible la caracterización molecular nuevas variantes geonómicas en retraso mental. Debido a la gran cantidad de casos de RM en los que se desconoce su etiología, el objetivo principal de esta tesis ha sido la caracterización de variantes genómicas responsables de RM aplicando nuevas tecnologías: aCGH del cromosoma X y MLPA. El MLPA se basa en la detección simultánea del número de copias de una secuencia específica mediante la hibridación genómica del DNA con una mezcla de sondas específicas. La cantidad relativa del producto amplificado se correlaciona con el número de copias de la secuencia diana de esa sonda. Por otro lado, los arrays de CGH permiten detectar reordenamientos cromosómicos desequilibrados de <1 Mb. Con el uso de clones genómicos distribuidos de forma que cubran la totalidad del cromosoma X se puede generar un array específico que permitirá obtener un cariotipo molecular de este cromosoma a nivel de 100kb, lo que permitirá detectar microdeleciones, microduplicaciones e inversiones del cromosoma X. Esta parte del proyecto que incluye tanto el diseño, la construcción y validación del array como la hibridación de las muestras se realiza de forma coordinada con el Centro de Regulación de Barcelona (CRG).Para este estudio se seleccionaron pacientes procedentes de familias con herencia compatible con un RM ligado al cromosoma X. Estas familias procedían del Departamento de Bioquímica y Genética Molecular del Hospital Clínico de Barcelona y del grupo GIRMOGEN (Grupo Investigación Retraso Mental de Origen Genético). A todos ellos se les había realizado previamente un cariotipo, se había descartado la expansión del triplete CGG el gen FMR1, responsable del Síndrome del X frágil y no se habían detectado reordenamientos subteloméricos. Gracias a la aplicación de estas tecnologías hemos identificado y caracterización de nuevas variantes genómicas implicadas en RM (11,5%). La detección de reordenamientos cripticos en pacientes afectos de estas enfermedades nos ha permitido establecer una correlación genotipo/fentipo e identificar nuevos genes y mecanismos implicados en el desarrollo del RM. / "CARACTERIZATION OF GENOMIC VARIANTS. APLICATION OF NEW TECHONOLOGIES TO THE STUDY OF MENTAL RETARDATION" TEXT:Mental Retardation (RM) is a common disorder affecting 1-3% of general population. X-linked MR represents and important group inside MR. Nowadays OMIM lists 359 entries about XLMR although only 44 X-linked genes are known to cause XLMR (syndromic and non-syndromic). On the other hand, subtelomeric rearrangements comprise 5-7% of MR with unknown genetic origin. There are few reports about submicroscopic rearrangements that affect X chromosome due to the difficulties that implicate these studies. CGHarray (array-based comparative genomic hibridization) measures submicroscopic DNA copy number changes and allows the simultaneous high-resolution mapping of these changes onto the genome sequence. With the construction and application of a specific CGH microarray, it will be possible to characterize different molecular variants inside this chromosome in those cases of MRLX without molecular diagnosis. On the other hand, MLPA is based in the simultaneous detection of the number of copies of a specific sequence through hybridization of genomic DNA with a mixture of specific probes. The main objective of the present project is to identify submicroscopic duplications and deletions affecting chromosome X in patients with non-syndromic. For this study we selected patients from families with an inheritance consistent with an XLMR. These families came from the Department of Biochemistry and Molecular Genetics at the Hospital Clinical of Barcelona and the GIRMOGEN group (Research Group for Mental Retardation of Genetic Origin). The application of new techonolgies such as MLPA o aCGH has led to the identification of new rearrangements in the X chromosome responsible for MR (11,5%). The detection of cryptic rearrangements in MR patients has enabled us to establish a gentype/phenotype correlation and to identify new genes and mechanisms involved in the development of MR.

Las enfermedades genéticas se clasifican típicamente en dos grandes grupos: las enfermedades mendelianas y las enfermedades complejas. Mientras que las enfermedades mendelianas se caracterizan por ser de baja frecuencia en la población y estar causadas por mutaciones en un gen particular, las enfermedades complejas son el principal problema sanitario en los países desarrollados y se encuentran producidas por la interacción de factores ambientales y factores genéticos. En este caso no se puede hablar de mutación en un determinado gen, sino de polimorfismo que incrementa en una pequeña fracción el riesgo a padecer la enfermedad. En la presente tesis se ha estudiado la distribución espacial de la variabilidad genética tanto en enfermedades mendelianas (en concreto la fibrosis quística, la fenilcetonuria y la b-talasemia) como en una enfermedad compleja (la enfermedad coronaria) en poblaciones europeas y de todo el mundo. Los resultados obtenidos sugieren que la distribución geográfica de la variabilidad genética de las enfermedades mendelianas depende principalmente de factores demográficos y de la historia de las poblaciones. Ahora bien, este efecto no es independiente de factores selectivos. En particular, fenómenos de selección equilibradora pueden incrementar o disminuir la variabilidad genética en una población dependiendo de el momento en el que se dio el evento selectivo. En el caso de la enfermedad compleja estudiada, la enfermedad coronaria, nuestros resultados indican que la distribución espacial de los polimorfismos de riesgo en poblaciones europeas depende, al igual que sucede con otros marcadores genéticos, principalmente de la historia de poblaciones, especialmente del poblamiento del continente europeo, la posterior reexpansión después del último periodo glacial y de las gran expansión poblacional de los agricultores durante el neolítico.