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Biophysically detailed representations of neural network models provide substantial insight to underlying neural processing mechanisms in the auditory systems of the brain. For simple biological systems the behavior can be represented by simple equations or flow charts. But for complex systems, more detailed descriptions of individual neurons and their synaptic connectivity are typically required. Creating extensive network models allows us to test hypotheses, apply specific manipulations that cannot be done experimentally and provide supporting evidence for experimental results. Several studies have been made on establishing realistic models of the cochlear nucleus (Manis and Campagnola, 2018; Eager et al., 2004), the part of the brainstem where sound signals enter the brain, both on individual neuron and networked structure levels. These models are based on both in vitro and in vivo physiological data, and they successfully demonstrate certain aspects of the neural processing of sound signals. Even though these models have been tested with tone bursts and isolated phonemes, the representation of speech in the cochlear nucleus and how it may support robust speech intelligibility remains to be explored with these detailed biophysical models. In this study, the basis of creating a biophysically detailed model of microcircuits in the cochlear nucleus is formed following the approach of Manis and Campagnola (2018). The focus of this thesis is more on bushy cell microcircuits. We have updated Manis and Campagnola (2018) model to take inputs from the new phenomenological auditory periphery model of Bruce et al. (2018). Different cell types in the cochlear nucleus are modelled by detailed cell models of Rothman and Manis (2003c) and updated Manis and Campagnola (2018) cell models. Networked structures are built out of them according to published anatomical and physiological data. The outputs of these networked structures are used to create post-stimulus-time-histograms (PSTH) and response maps to investigate the representation of tone bursts and average localized synchronized rate (ALSR) of phoneme 'e' and are compared to published physiological data (Blackburn and Sachs, 1990). / Thesis / Master of Applied Science (MASc)

A área tegmental ventral (VTA) contém neurônios dopaminérgicos do grupamento A10 e envia projeções muito densas para o estriado ventral. Esta circuitaria está crucialmente envolvida em mecanismos de recompensa. Recentemente, a organização destas projeções foi reexaminada por Ikemoto S. (Brain Res. Rev., 56:27-78, 2007), em um estudo de rastreamento retrógrado minucioso, sendo proposto a subdivisão destas projeções em um sistema dopaminérgico mesoestriatal ventromedial que inerva a concha medial do accumbens e o tubérculo olfatório medial, e um sistema dopaminérgico mesoestriatal ventrolateral que inerva o cerne e a concha lateral do accumbens e o tubéculo olfatório lateral. Afim de complementar o conhecimento destas projeções, no presente estudo elas foram examinadas com a técnica anterógrada da leucoaglutinina do Phaseolus vulgaris. Nossos resultados indicam que há um extenso embricamento dos campos terminais estriatais inervados por diferentes setores/núcleos da VTA e reforçam a noção de que as eferências da VTA podem ser subdivididas em um sistema mesoestriatal ventromedial e um sistema mesoestriatal ventrolateral. Eles revelam ainda que as projeções da VTA para o estriado ventral têm uma organização topográfica médio-lateral mais complexa do que previamente reconhecido, a faixa médio-lateral do estriado ventral inervada depende de uma combinação da região médio-lateral e dorsoventral da VTA. Assim, as regiões mais ventrais e mediais da VTA (correspondendo ao núcleo interfascicular) inervam os distritos mais mediais do estriado ventral (a concha dorsomedial do accumbens e a extremidade medial do tubérculo olfatório), e as regiões mais dorsais e laterais da VTA (correspondendo à região dorsolateral do núcleo parabraquial pigmentoso) se projetam para os distritos mais laterais do estriado ventral (o cerne lateral e a concha lateral do accumbens, o caudado-putâmen ventral e o tubérculo olfatório lateral). Por outro lado, as projeções da VTA para o estriado ventral não possuem uma organização topográfica rostrocaudal. Outro fato a ser destacado é que a organização das projeções mesoestriatais da VTA lembra o padrão das projeções córticoestriatais, sendo observado no estriado, além de um campo terminal principal, pequenos focos isolados de marcação. / The ventral tegmental area (VTA) contains dopaminergic neurons of the A10 group and sends dense projections to the ventral striatum. This circuitry is critically involved in reward mechanisms. Recently, the organization of these projections was reexamined by Ikemoto S. (Brain Res. Rev., 56:27-78, 2007) in a detailed retrograde tracing study, being proposed that these projections can be subdivided into two main systems, a ventromedial mesostriatal dopaminergic system that innervates the medial shell of the accumbens and medial olfactory tubercle, and a ventrolateral mesostriatal dopaminergic system that targets the core and lateral shell of the accumbens and lateral olfactory tubercle. In order to complement these data, in the present study the VTA mesostriatal projections were examined with a sensitive anterograde tracing technique using the Phaseolus vulgaris leucoaglutinin. Our results indicate that there is an extensive overlap of terminal fields innervated by different sectors / nuclei of the VTA and reinforce the notion that VTA efferents can be subdivided into a ventromedial and a ventrolateral mesostriatal system. They also show that the VTA projections to the ventral striatum have a mediolateral topographical organization more complex than previously acknowledged. In fact, projections along the mediolateral dimension of the ventral striatum depends on a combination of the mediolateral and dorsoventral axis of the VTA. In other words, the most ventral and medial parts of the VTA (corresponding to the interfascicular nucleus) innervates the most medial districts of the ventral striatum (corresponding to the dorsomedial shell of the accumbens and medial tip of the olfactory tubercle), and the most dorsal and lateral parts of the VTA (corresponding to the dorsolateral region of the parabrachial pigmented nucleus) project to the most lateral districts of the ventral striatum (lateral core and lateral shell of the accumbens, ventral caudate-putamen and lateral olfactory tubercle). Moreover, VTA projections to the ventral striatum do not seem to have a rostrocaudal topographical organization. It is also of note that the organization of the VTA mesostriatal projections shares features with cortico-striatal projections, in the sense that both fiber systems have a main terminal field and also give rise to small, scattered isolated foci of terminal labeling.

Acredita-se que quantidades elevadas de glutamato estejam relacionadas à neurobiologia da depressão e trabalhos recentes indicam que a quantidade de glutamato cortical está aumentada em pacientes depressivos quando comparada a indivíduos sadios. Dentre as estruturas corticais, o córtex pré-frontal medial ventral (CPFMv), dividido em infralímbico (IL) e pré-límbico (PL), tem sido mais frequentemente implicado no desenvolvimento de transtornos mentais, como a depressão. Considerando evidências de que o IL e o PL podem agir de forma diferente quanto ao controle emocional em resposta ao estresse, o presente trabalho visou avaliar a hipótese de participação da neurotransmissão glutamatérgica do CPFMv, IL e PL, no desenvolvimento das respostas comportamentais ao estresse de nado forçado, um modelo preditivo de efeitos antidepressivos. Para tal, investigamos os efeitos induzidos pela administração no IL ou no PL, de LY 235959, um antagonista dos receptores glutamatérgicos do tipo NMDA, em três momentos diferentes, em animais submetidos ao teste do nado forçado. A administração de LY 235959, no IL ou PL, produziu efeitos do tipo antidepressivo, sendo esse efeito sensível ao tempo de administração da droga em relação à exposição ao nado forçado. Sendo assim, foi observado efeito antidepressivo quando o bloqueio glutamatérgico no PL ocorreu imediatamente após o nado ou antes da re-exposição ao estresse; enquanto no IL, o tratamento promoveu efeito antidepressivo apenas quando administrado antes da re-exposição ao nado. Portanto, os resultados sugerem que a neurotransmissão glutamatérgica mediada por receptores NMDA no CPFMv contribui para o desenvolvimento de consequências comportamentais do estresse, de modo que o bloqueio desses receptores facilitaria a adaptação ao estresse e induziria efeitos do tipo-antidepressivo. Os resultados sugerem, ainda, que o PL e o IL participam de maneira semelhante na modulação desses processos. / It is believed that high amounts of glutamate are related to the neurobiology of depression. Recent studies indicate that the amount of cortical glutamate is increased in depressed patients compared to healthy subjects. Among the cortical structures, the ventral medial prefrontal cortex (CPFMv), divided into infralimbic (IL) and prelimbic (PL) has been most often implicated in the development of mental disorders, such as depression. Considering that IL and PL play different roles on the emotional control in response to stress, this study was aimed to evaluate the hypothesis that the activation of glutamate NMDA receptors within the CPFMv, IL and PL, would facilitate the development of forced swimming-induced behavioral responses, an animal model predictive of antidepressants effects. To this end, we investigated the effects induced by the administration in the PL or the IL of LY 235959, an antagonist of NMDA receptors, at three different times, in animals submitted to the forced swimming test. The administration of LY 235959, in the IL or PL, produced antidepressant-like effects, and this effect is sensitive to moment of drug administration in relation to exposure to forced swimming. Thus, the antidepressant-like effect was observed when blocking the NMDA blockade into the PL occurred immediately after swimming or before re-exposure to stress, whereas in the IL, such treatment promoted antidepressant-like effect only when administered before re-exposure to swimming. Therefore, the results suggest that the glutamatergic neurotransmission mediated by NMDA receptors in the CPFMv contributes to the development of behavioral consequences of stress, so that blocking these receptors would facilitate the adaptation to stress and induce antidepressant-like effects. The results also suggest that PL and IL may be similarly involved in modulating these processes.

Introdução: O fechamento do defeito e reforço com prótese por via aberta sempre foi o procedimento de escolha na hérnia ventral/incisional. A Cirurgia Minimamente Invasiva (CMI) mudou a maneira de preparar e dissecar a parede abdominal. Com o advento da laparoscopia iniciou-se a correção em ponte do defeito através da colocação e fixação intraperitoneal de tela. Entretanto, evidências científicas mostram os benefícios do fechamento do defeito e colocação retro muscular da prótese como melhor técnica cirúrgica. Objetivos: Demonstração de nova técnica cirúrgica com correção laparoscópica de hérnia incisional no paciente pós cirurgia bariátrica, com avaliação dos resultados peri-operatórios e impacto na qualidade de vida. Métodos: Entre outubro de 2012 e fevereiro de 2014, 15 pacientes em pósoperatório de cirurgia para tratamento da obesidade mórbida foram submetidos a correção laparoscópica de hérnia incisional na linha média. O procedimento constitiu-se no fechamento do defeito e aproximação da linha média através do uso de grampeador linear laparoscópico, com a criação de espaço retro muscular onde a tela é posicionada e fixada. A seleção dos pacientes foi feita a partir de pacientes com hérnia incisional em sua linha média pós cirurgia bariátrica. Mulheres grávidas, pacientes com câncer ou contraindicações clínicas foram excluídos. Resultados: Quatro eram homens e onze mulheres. A idade média dos pacientes foi 52,3 anos (39 - 67). O IMC médio da série foi de 42,68 kg/m2 (40,61 - 57) antes da cirurgia bariátrica e 29,2 kg/m2 (23 - 31,6) no momento da hernioplastia. Quanto ao tamanho, a média da largura foi de 4,98 cm (2,1 - 9) e comprimento de 14 cm (7,5 - 20,5), com área média de 71,4 cm2 (21 - 138,7). O tempo cirúrgico médio foi de 114,33 min (85 - 170 min) e a média de internação hospitalar foi de 1,4 dias (1 - 6). Não houve complicações intra-operatórias ou imediatas. Um paciente apresentou seroma tratado conservadoramente uma semana após a cirurgia e outro paciente apresentou coleção retro muscular infectada tratada por drenagem percutânea. Dois pacientes apresentaram recidiva 1 ano após o procedimento (13,3%). O Questionário de qualidade de vida (QOL) mostrou boa satisfação e melhora nas limitações com significância estatística. Conclusões: O estudo demonstrou uma nova técnica vídeocirúrgica factível, segura e com baixos índices de complicação para o tratamento da Hérnia Incisional (HI) no doente obeso pós cirurgia bariátrica. Ademais obteve um impacto significante em sua qualidade de vida / Background: Open suture and mesh reinforcement were the procedure of choice for ventral/Incisional hernia repair. The minimally invasive surgery (MIS) changed the way to dissect and prepare the anatomy of the abdominal wall. Laparoscopic approach with defect bridging and mesh fixation was described since 1993, but the concept of this procedure remains unchanged. Former evidences showed benefits with defect closure and retro-muscular mesh positioning as best surgical practice. Objectives: Demonstration of a new technique for laparoscopic correction of incisional hernias in patients submitted previously to bariatric surgery, along with the evaluation of its perioperative results and the impact in the quality of life (QOL). Methods: Between October 2012 and February 2014, 15 post bariatric surgery patients undergone laparoscopic midline incisional hernia repair. The procedure consisted in the use of a laparoscopic linear stapler to close the defect and approximate the midline, as well as creating a retro rectus space in which a mesh was deployed and fixated. Selection was based on incisional midline hernias post open bariatric surgery. Pregnant women, patients in the presence of cancer or with clinical contraindications were excluded. Results: Four patients were men and the other eleven women. The patients mean age was 52.3 years (range: 39 - 67). The mean BMI of the series was 42.48 kg/m2 (range: 40,61 - 57) before the bariatric procedure and 29.5 kg/m2 (range: 23 - 31.6) when the hernia repair was done. Regarding the size of the defects, the mean width was 4.98 cm (range: 2.1 - 9) and length of 14 cm (range: 7.5 - 20.5), the mean area was 71.4 cm2 (21 - 138.7). The mean surgical time was 114.33 min (range: 85 - 170), and the mean length of hospital stay was 1.4 day. No intraoperative or immediate postoperative complication or death occurred. One patient had a seroma treated conservatively one week after surgery and another had a retro muscular infection treated with percutaneous drainage. Two patients presented recurrence one year after the procedure (13.3%). QOL questionnaries showed satisfaction and improvement in limitations with statistically significance. Conclusions: The study showed a new laparoscopic technique for the treatment of incisional hernias in the obese patient post bariatric surgery. The procedure was feasible, safe and with low rates of complications, as well as statistically significant in the improvement of QOL

O córtex pré-frontal medial (CPFM) é uma estrutura pertencente ao sistema límbico, sendo topograficamente divido em córtex cíngulo 1, cíngulo 2, pré- límbico (PL), infra-límbico (IL) e dorsopenducular (DP). Sua porção ventral (CPFMv) corresponde ao PL, IL e DP. O PL e o IL são capazes de modular o arco reflexo baroceptor, permitindo ajustes cardiovasculares que ocorrem durante reações de defesa. Trabalhos mostram que a transmissão glutamatérgica do CPFMv é capaz de controlar a atividade barorreflexa através de receptores NMDA. Além disso a liberação de glutamato pode ser modulada por outros neurotransmissores, como os endocanabinóides, que além de ativarem receptores CB1, também são agonistas de receptores TRPV1, nos quais facilitam a liberação de glutamato em várias áreas do sistema nervoso central. Portanto, a hipótese deste trabalho é a de que os receptores TRPV1 presentes no CPFM estariam participando da modulação do barorreflexo. Para testar esta hipóstese foram utilizados ratos Wistar, pesando de 240 a 260 gramas. Esses animais foram submetidos a estereotaxia para implante de cânulas guia no CPFMv. Setenta e duas horas depois foi implantado um cateter de polietileno na artéria femoral dos animais, o qual foi conectado ao aparelho de aquisição para monitoração da frequência cardíaca e pressão arterial no dia do teste. Um segundo cateter foi implantado na veia femoral para infusão de drogas vasoativas. Foram usados dois antagonistas de receptores TRPV1, a capsazepina e o a 6-iodonordiidrocapsaicina (6-IODO), além do agonista desses receptores, a capsaicina. A microinjeção da capsazepina no CPFMv reduziu o ganho das curvas de regressão linear dos componentes bradicárdico e taquicárdico do barorreflexo. Os parâmetros da curva sigmoide também foram reduzidos. Posteriormente, a administração de 6-IODO também reduziu o ganho das curvas de regressão linear das respostas bradicárdica e taquicárdica, bem como os parâmetros das curvas de regressão não-linear. Esta droga também foi utilizada para verificar se os receptores TRPV1 do PL e IL modulam diferentemente a resposta barorreflexa. Foi verificado que ambas as subáreas modulam a atividade barorreflexa da mesma maneira. A capsaicina, quando microinjetada bilateralmente no CPFMv aumentou o ganho das curvas de regressão linear relativas à bradicardia e taquicardia reflexas bem como aumentou os valores dos parâmetros da curva sigmoide. Além disso, o pré-bloqueio dos receptores TRPV1 do CPFMv com uma dose inefetiva de 6-IODO aboliu o aumento da atividade barorreflexa induzida pela capsaicina. Em um outro grupo de animais foi feito o pré-tratamento do CPFMv com uma dose inefetiva de 6-IODO e cinco minutos depois administrou-se doses maiores de capsaicina. Observou-se um deslocamento da curva dose resposta da capsaicina para a direita, sem alteração do efeito máximo. A conclusão do presente trabalho é a de que os receptores TRPV1 presentes no CPFMv modulam a resposta do arco reflexo baroceptor. / Medial prefrontal cortex (MPFC) is a limbic structure, being topographically divided in cingulate cortex 1, cingulate cortex 2, prelimbic (PL), infralimbic (IL) and dorsopenducular (DP) cortices. The ventral portion of the MPFC (vMPFC) comprises the IL, PL and DP. The IL and PL regions are able to modulate cardiovascular responses associated with defensive reactions, such as the baroreceptor reflex arc. Some studies have shown that the vMPFC glutamatergic transmission modulates the baroreflex activity, through NMDA receptors. Moreover, the glutamatergic release is controlled by other neurotransmitters, such as the endocannabinoids which are agonists of the TRPV1 receptors, besides its action on the CB1 receptors. Furthermore, the TRPV1 channels facilitate the glutamatergic transmission in several brain areas. Thus, the hypothesis of the present work is that the vMPFC TRPV1 receptors are involved in the baroreflex modulation. In order to test this assumption, male Wistar rats weighing 240-260 g were used. These animals were submitted to the stereotaxic surgery to implant stainless steel guide cannulas into the vMPFC. Seventy-two hours later, the animals had a polyethylene catheter implanted into the femoral artery which was connected to the acquisition system to blood pressure and heart rate recording in the day-test. A second catheter was implanted into the femoral vein in order to infuse vasoactive drugs. Two TRPV1 receptors antagonists, 6-iodonordihydrocapsaicina (6-IODO) and caspazepine, besides the TRPV1 agonist, capsaicin, were used. Capsazepine microinjection into the vMPFC reduced the slope of the linear regression of the bardycardic and tachycardic components of the baroreflex. The sigmoid curve parameters were also reduced. Afterwards, the administration of 6-IODO also decreased the slope of the tachycardic and bradycardic responses, as well as the non-linear regression curve parameters. On the other hand, capsaicin bilaterally microinjected into the vMPFC increased the slope in both bradycardic and tachycardic reflex responses as well as the sigmoid curve parameters. Pretreatment of the vMPFC TRPV1 receptors with an ineffective dose of 6-IODO abolished the baroreflex activity increasing induced by capsaicin. In another group of animals, higher doses of capsaicin were administred into the vMPFC 5 minutes after the microinjection of an ineffective dose of 6-IODO. Thus, a doseresponse curve right displacement was observed, with no alteration in the maximum effect level of capsaicin. Beyond that, PL and IL TRPV1 receptors equally modulate baroreceptor reflex arc. In conclusion, the present work shows tha vMPFC TRPV1 receptors are involved in the baroreceptor reflex response

O córtex pré-frontal medial (CPFM) é uma estrutura pertencente ao sistema límbico, sendo topograficamente divido em córtex cíngulo 1, cíngulo 2, pré- límbico (PL), infra-límbico (IL) e dorsopenducular (DP). Sua porção ventral (CPFMv) corresponde ao PL, IL e DP. O PL e o IL são capazes de modular o arco reflexo baroceptor, permitindo ajustes cardiovasculares que ocorrem durante reações de defesa. Trabalhos mostram que a transmissão glutamatérgica do CPFMv é capaz de controlar a atividade barorreflexa através de receptores NMDA. Além disso a liberação de glutamato pode ser modulada por outros neurotransmissores, como os endocanabinóides, que além de ativarem receptores CB1, também são agonistas de receptores TRPV1, nos quais facilitam a liberação de glutamato em várias áreas do sistema nervoso central. Portanto, a hipótese deste trabalho é a de que os receptores TRPV1 presentes no CPFM estariam participando da modulação do barorreflexo. Para testar esta hipóstese foram utilizados ratos Wistar, pesando de 240 a 260 gramas. Esses animais foram submetidos a estereotaxia para implante de cânulas guia no CPFMv. Setenta e duas horas depois foi implantado um cateter de polietileno na artéria femoral dos animais, o qual foi conectado ao aparelho de aquisição para monitoração da frequência cardíaca e pressão arterial no dia do teste. Um segundo cateter foi implantado na veia femoral para infusão de drogas vasoativas. Foram usados dois antagonistas de receptores TRPV1, a capsazepina e o a 6-iodonordiidrocapsaicina (6-IODO), além do agonista desses receptores, a capsaicina. A microinjeção da capsazepina no CPFMv reduziu o ganho das curvas de regressão linear dos componentes bradicárdico e taquicárdico do barorreflexo. Os parâmetros da curva sigmoide também foram reduzidos. Posteriormente, a administração de 6-IODO também reduziu o ganho das curvas de regressão linear das respostas bradicárdica e taquicárdica, bem como os parâmetros das curvas de regressão não-linear. Esta droga também foi utilizada para verificar se os receptores TRPV1 do PL e IL modulam diferentemente a resposta barorreflexa. Foi verificado que ambas as subáreas modulam a atividade barorreflexa da mesma maneira. A capsaicina, quando microinjetada bilateralmente no CPFMv aumentou o ganho das curvas de regressão linear relativas à bradicardia e taquicardia reflexas bem como aumentou os valores dos parâmetros da curva sigmoide. Além disso, o pré-bloqueio dos receptores TRPV1 do CPFMv com uma dose inefetiva de 6-IODO aboliu o aumento da atividade barorreflexa induzida pela capsaicina. Em um outro grupo de animais foi feito o pré-tratamento do CPFMv com uma dose inefetiva de 6-IODO e cinco minutos depois administrou-se doses maiores de capsaicina. Observou-se um deslocamento da curva dose resposta da capsaicina para a direita, sem alteração do efeito máximo. A conclusão do presente trabalho é a de que os receptores TRPV1 presentes no CPFMv modulam a resposta do arco reflexo baroceptor. / Medial prefrontal cortex (MPFC) is a limbic structure, being topographically divided in cingulate cortex 1, cingulate cortex 2, prelimbic (PL), infralimbic (IL) and dorsopenducular (DP) cortices. The ventral portion of the MPFC (vMPFC) comprises the IL, PL and DP. The IL and PL regions are able to modulate cardiovascular responses associated with defensive reactions, such as the baroreceptor reflex arc. Some studies have shown that the vMPFC glutamatergic transmission modulates the baroreflex activity, through NMDA receptors. Moreover, the glutamatergic release is controlled by other neurotransmitters, such as the endocannabinoids which are agonists of the TRPV1 receptors, besides its action on the CB1 receptors. Furthermore, the TRPV1 channels facilitate the glutamatergic transmission in several brain areas. Thus, the hypothesis of the present work is that the vMPFC TRPV1 receptors are involved in the baroreflex modulation. In order to test this assumption, male Wistar rats weighing 240-260 g were used. These animals were submitted to the stereotaxic surgery to implant stainless steel guide cannulas into the vMPFC. Seventy-two hours later, the animals had a polyethylene catheter implanted into the femoral artery which was connected to the acquisition system to blood pressure and heart rate recording in the day-test. A second catheter was implanted into the femoral vein in order to infuse vasoactive drugs. Two TRPV1 receptors antagonists, 6-iodonordihydrocapsaicina (6-IODO) and caspazepine, besides the TRPV1 agonist, capsaicin, were used. Capsazepine microinjection into the vMPFC reduced the slope of the linear regression of the bardycardic and tachycardic components of the baroreflex. The sigmoid curve parameters were also reduced. Afterwards, the administration of 6-IODO also decreased the slope of the tachycardic and bradycardic responses, as well as the non-linear regression curve parameters. On the other hand, capsaicin bilaterally microinjected into the vMPFC increased the slope in both bradycardic and tachycardic reflex responses as well as the sigmoid curve parameters. Pretreatment of the vMPFC TRPV1 receptors with an ineffective dose of 6-IODO abolished the baroreflex activity increasing induced by capsaicin. In another group of animals, higher doses of capsaicin were administred into the vMPFC 5 minutes after the microinjection of an ineffective dose of 6-IODO. Thus, a doseresponse curve right displacement was observed, with no alteration in the maximum effect level of capsaicin. Beyond that, PL and IL TRPV1 receptors equally modulate baroreceptor reflex arc. In conclusion, the present work shows tha vMPFC TRPV1 receptors are involved in the baroreceptor reflex response

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:22:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2443.pdf: 1570096 bytes, checksum: 27db268f8c997a54559bd609fc4ac9ce (MD5) Previous issue date: 2009-04-29 / INTRODUCTION: The incisional hernia (IH) is one of the most frequent complications after laparotomy, causing high rates of re-operations. Advances in suture material, in the guidelines for incisions, in the techniques of closure and use of dentures (screens), have failed in the elimination of this surgical complication. In this context, advances in the understanding of biological and structural changes of collagen may offer a new strategy in the treatment of IH, since the matrix disorders that induces the formation of primary hernia probably also affect the wound healing in laparotomies. OBJECTIVE: To investigate the effect of a recombinant desintegrin (DisBa-01) on the abdominal muscle healing process with incisional hernia (IH) regarding the fibroblasts and vessels proliferation and matrix metalopeptidase activity as well. The role of &#945;2 and anti- &#945;v&#946;3 integrins were investigated by antibody competition. METHODS: IH was induced by sectioning of the midline in 20 Wistar rats, divided into two groups: control that received the topical application of phosphate buffered saline (PBS) and DisBa-01 protein (0.5mg/Kg) dissolved in PBS. Another 10 rats were divided in two groups: one received anti-&#945;V&#946;3 antibodies and the second anti-&#945;2 subunit antibodies. At the end of 14 days, the animals were sacrificed and muscle fragments were stored in liquid nitrogen for determination of MMPs by zymography. The remaining fragments of the control and DisBa-01 groups were fixed in 10% formol in PBS (v/v). Blood vessels density, mononuclear cells, fibroblasts and collagen fibers were studied by optical microscopy in blue reticuline and Masson-trichrome. Data was analyzed by parametric tests were applied with critical level of 5%. RESULTS: All animals after surgical induction developed IH. However, after 14 days the persistence of the opened hernial ring in the controls but not in the DisBa-01 group. This protein induced the formation of a membrane that occluded the entire hernial ring. A significant increase in the number of mononuclear cells, fibroblasts, new vessels and MMP-2 activity was observed in DisBa-01 group (p<0.05). DisBa-01 group significant increased the collagen content. Anti-&#945;V&#946;3 integrin antibodies produced similar results but not anti-&#945;2 integrin blocking antibodies. CONCLUSION: These results indicate that DisBa-01 promoted vascular and fibroblastic cell proliferation and monocytic, and matrix remodeling. In addition, these results strongly indicate that &#945;V&#946;3 integrin has an important role in the control of would healing and the blocking of this integrin may be an interesting therapeutical strategy in tissue repair conditions, including IH. / INTRODUÇÃO: a hérnia incisional (HI) é uma das complicações mais freqüentes após laparotomia, causando altos índices de re-operações. Avanços nos materiais de suturas, nas orientações de incisões, nas técnicas de fechamento e do uso de próteses (telas), têm falhado para a eliminação desta complicação cirúrgica. Neste contexto, avanços no entendimento das alterações biológicas e estruturais do colágeno podem oferecer uma nova estratégia no tratamento da HI, uma vez que as desordens da matriz que induz a formação da hérnia primária provavelmente também prejudicam a cicatrização da ferida operatória nas laparotomias. OBJETIVO: Investigar os efeitos da desintegrina recombinante DisBa-01, sobre o processo de cicatrização da musculatura da parede abdominal com hérnia incisional (HI) com relação a proliferação de fibroblastos, vasos e a atividade das metalopeptidases de matriz. A função das integrinas anti-subunidade &#945;2 e anti- &#945;V&#946;3 foram investigadas pelo bloqueio de anticorpos. MÉTODOS: Foi induzida a HI por secção da linha alba em 20 ratos Wistar, distribuídos em dois grupos: controle que recebeu a aplicação tópica de solução salina tamponada com fosfato (PBS), e DisBa-01 (0,5mg/Kg) dissolvida em PBS. Outros 10 ratos foram divididos em dois grupos: um recebeu anti-&#945;V&#946;3 e outro anti-subunidade &#945;2. Ao final, de 14 dias, os animais foram sacrificados e fragmentos do músculo dos 04 grupos foram armazenados em nitrogênio liquido para determinação de MMPs por zimografia. O restante dos fragmentos dos grupos controle e DisBa-01, foram fixados em formol a 10% em PBS (v/v). A densidade de vasos sangüíneos, células mononucleares, fibroblastos e de fibras colágenas foram estudadas por microscopia óptica em reticulina e Tricromo de Masson. Para analise dos dados foram aplicados testes paramétricos com nível critico de 5%. RESULTADOS: Todos os animais após indução cirúrgica desenvolveram HI. Entretanto, após 14 dias nos animais do grupo Controle houve persistência do anel herniário aberto e nos animais do grupo DisBa-01 foi observado a formação de membrana que ocluía todo o anel herniário. Foi observado aumento significativo das células mononucleares, fibroblastos, neovascularização e da atividade da MMP-2 no grupo DisBa-01 (p<0,05). Houve aumento significativo da colagenização no grupo DisBa-01 em comparação ao controle. O grupo anti-&#945;V&#946;3 produziu resultados similares a proteína DisBa-01 mas não no grupo bloqueado anti-subunidade &#945;2. CONCLUSÃO: Estes resultados indicam que a DisBa-01 promoveu proliferação vascular, celular fibroblástica e monocítica, e remodelamento da MEC. Adicionalmente, estes resultados fortemente indicam que a integrina &#945;V&#946;3 tem importante função no controle da ferida cirúrgica e o bloqueio desta integrina pode ser uma interessante estratégia terapêutica nas condições de reparo tecidual, incluindo a HI.

Acredita-se que quantidades elevadas de glutamato estejam relacionadas à neurobiologia da depressão e trabalhos recentes indicam que a quantidade de glutamato cortical está aumentada em pacientes depressivos quando comparada a indivíduos sadios. Dentre as estruturas corticais, o córtex pré-frontal medial ventral (CPFMv), dividido em infralímbico (IL) e pré-límbico (PL), tem sido mais frequentemente implicado no desenvolvimento de transtornos mentais, como a depressão. Considerando evidências de que o IL e o PL podem agir de forma diferente quanto ao controle emocional em resposta ao estresse, o presente trabalho visou avaliar a hipótese de participação da neurotransmissão glutamatérgica do CPFMv, IL e PL, no desenvolvimento das respostas comportamentais ao estresse de nado forçado, um modelo preditivo de efeitos antidepressivos. Para tal, investigamos os efeitos induzidos pela administração no IL ou no PL, de LY 235959, um antagonista dos receptores glutamatérgicos do tipo NMDA, em três momentos diferentes, em animais submetidos ao teste do nado forçado. A administração de LY 235959, no IL ou PL, produziu efeitos do tipo antidepressivo, sendo esse efeito sensível ao tempo de administração da droga em relação à exposição ao nado forçado. Sendo assim, foi observado efeito antidepressivo quando o bloqueio glutamatérgico no PL ocorreu imediatamente após o nado ou antes da re-exposição ao estresse; enquanto no IL, o tratamento promoveu efeito antidepressivo apenas quando administrado antes da re-exposição ao nado. Portanto, os resultados sugerem que a neurotransmissão glutamatérgica mediada por receptores NMDA no CPFMv contribui para o desenvolvimento de consequências comportamentais do estresse, de modo que o bloqueio desses receptores facilitaria a adaptação ao estresse e induziria efeitos do tipo-antidepressivo. Os resultados sugerem, ainda, que o PL e o IL participam de maneira semelhante na modulação desses processos. / It is believed that high amounts of glutamate are related to the neurobiology of depression. Recent studies indicate that the amount of cortical glutamate is increased in depressed patients compared to healthy subjects. Among the cortical structures, the ventral medial prefrontal cortex (CPFMv), divided into infralimbic (IL) and prelimbic (PL) has been most often implicated in the development of mental disorders, such as depression. Considering that IL and PL play different roles on the emotional control in response to stress, this study was aimed to evaluate the hypothesis that the activation of glutamate NMDA receptors within the CPFMv, IL and PL, would facilitate the development of forced swimming-induced behavioral responses, an animal model predictive of antidepressants effects. To this end, we investigated the effects induced by the administration in the PL or the IL of LY 235959, an antagonist of NMDA receptors, at three different times, in animals submitted to the forced swimming test. The administration of LY 235959, in the IL or PL, produced antidepressant-like effects, and this effect is sensitive to moment of drug administration in relation to exposure to forced swimming. Thus, the antidepressant-like effect was observed when blocking the NMDA blockade into the PL occurred immediately after swimming or before re-exposure to stress, whereas in the IL, such treatment promoted antidepressant-like effect only when administered before re-exposure to swimming. Therefore, the results suggest that the glutamatergic neurotransmission mediated by NMDA receptors in the CPFMv contributes to the development of behavioral consequences of stress, so that blocking these receptors would facilitate the adaptation to stress and induce antidepressant-like effects. The results also suggest that PL and IL may be similarly involved in modulating these processes.

Introdução: O fechamento do defeito e reforço com prótese por via aberta sempre foi o procedimento de escolha na hérnia ventral/incisional. A Cirurgia Minimamente Invasiva (CMI) mudou a maneira de preparar e dissecar a parede abdominal. Com o advento da laparoscopia iniciou-se a correção em ponte do defeito através da colocação e fixação intraperitoneal de tela. Entretanto, evidências científicas mostram os benefícios do fechamento do defeito e colocação retro muscular da prótese como melhor técnica cirúrgica. Objetivos: Demonstração de nova técnica cirúrgica com correção laparoscópica de hérnia incisional no paciente pós cirurgia bariátrica, com avaliação dos resultados peri-operatórios e impacto na qualidade de vida. Métodos: Entre outubro de 2012 e fevereiro de 2014, 15 pacientes em pósoperatório de cirurgia para tratamento da obesidade mórbida foram submetidos a correção laparoscópica de hérnia incisional na linha média. O procedimento constitiu-se no fechamento do defeito e aproximação da linha média através do uso de grampeador linear laparoscópico, com a criação de espaço retro muscular onde a tela é posicionada e fixada. A seleção dos pacientes foi feita a partir de pacientes com hérnia incisional em sua linha média pós cirurgia bariátrica. Mulheres grávidas, pacientes com câncer ou contraindicações clínicas foram excluídos. Resultados: Quatro eram homens e onze mulheres. A idade média dos pacientes foi 52,3 anos (39 - 67). O IMC médio da série foi de 42,68 kg/m2 (40,61 - 57) antes da cirurgia bariátrica e 29,2 kg/m2 (23 - 31,6) no momento da hernioplastia. Quanto ao tamanho, a média da largura foi de 4,98 cm (2,1 - 9) e comprimento de 14 cm (7,5 - 20,5), com área média de 71,4 cm2 (21 - 138,7). O tempo cirúrgico médio foi de 114,33 min (85 - 170 min) e a média de internação hospitalar foi de 1,4 dias (1 - 6). Não houve complicações intra-operatórias ou imediatas. Um paciente apresentou seroma tratado conservadoramente uma semana após a cirurgia e outro paciente apresentou coleção retro muscular infectada tratada por drenagem percutânea. Dois pacientes apresentaram recidiva 1 ano após o procedimento (13,3%). O Questionário de qualidade de vida (QOL) mostrou boa satisfação e melhora nas limitações com significância estatística. Conclusões: O estudo demonstrou uma nova técnica vídeocirúrgica factível, segura e com baixos índices de complicação para o tratamento da Hérnia Incisional (HI) no doente obeso pós cirurgia bariátrica. Ademais obteve um impacto significante em sua qualidade de vida / Background: Open suture and mesh reinforcement were the procedure of choice for ventral/Incisional hernia repair. The minimally invasive surgery (MIS) changed the way to dissect and prepare the anatomy of the abdominal wall. Laparoscopic approach with defect bridging and mesh fixation was described since 1993, but the concept of this procedure remains unchanged. Former evidences showed benefits with defect closure and retro-muscular mesh positioning as best surgical practice. Objectives: Demonstration of a new technique for laparoscopic correction of incisional hernias in patients submitted previously to bariatric surgery, along with the evaluation of its perioperative results and the impact in the quality of life (QOL). Methods: Between October 2012 and February 2014, 15 post bariatric surgery patients undergone laparoscopic midline incisional hernia repair. The procedure consisted in the use of a laparoscopic linear stapler to close the defect and approximate the midline, as well as creating a retro rectus space in which a mesh was deployed and fixated. Selection was based on incisional midline hernias post open bariatric surgery. Pregnant women, patients in the presence of cancer or with clinical contraindications were excluded. Results: Four patients were men and the other eleven women. The patients mean age was 52.3 years (range: 39 - 67). The mean BMI of the series was 42.48 kg/m2 (range: 40,61 - 57) before the bariatric procedure and 29.5 kg/m2 (range: 23 - 31.6) when the hernia repair was done. Regarding the size of the defects, the mean width was 4.98 cm (range: 2.1 - 9) and length of 14 cm (range: 7.5 - 20.5), the mean area was 71.4 cm2 (21 - 138.7). The mean surgical time was 114.33 min (range: 85 - 170), and the mean length of hospital stay was 1.4 day. No intraoperative or immediate postoperative complication or death occurred. One patient had a seroma treated conservatively one week after surgery and another had a retro muscular infection treated with percutaneous drainage. Two patients presented recurrence one year after the procedure (13.3%). QOL questionnaries showed satisfaction and improvement in limitations with statistically significance. Conclusions: The study showed a new laparoscopic technique for the treatment of incisional hernias in the obese patient post bariatric surgery. The procedure was feasible, safe and with low rates of complications, as well as statistically significant in the improvement of QOL