Das deklarative Gedächtnis beruht auf Wechselwirkungen zwischen dem medialen Temporallappens (MTL) und Neokortex. Aufgrund der verteilten Natur neokortikaler Netzwerke bleiben zelluläre Ziele und Mechanismen der Gedächtnisbildung im Neokortex jedoch schwer fassbar. Im sechsschichtigen Säugetier-Neokortex konvergieren die Top-Down-Inputs auf Schicht 1 (L1). Wir untersuchten, wie Top-Down-Inputs von MTL die neokortikale Aktivität während der Gedächtnisbildung modulieren. Wir haben zunächst ein Kortex- und Hippocampus-abhängiges Lernparadigma angepasst, in dem Tiere gelernt haben, direkte kortikale Mikrostimulation und Belohnung zu assoziieren. Neuronen in den tiefen Schichten des perirhinalen Kortex lieferten monosynaptische Eingaben in L1 des primären somatosensorischen Kortex (S1), wo die Mikrostimulation vorgestellt wurde. Die chemogenetische Unterdrückung der perirhinalen Inputs in L1 von S1 störte die Gedächtnisbildung, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Leistung der Tiere nach abgeschlossenem Lernen. Dem Lernen folgte das Auftreten einer klaren Subpopulation von Pyramidenneuronen der Schicht 5 (L5), die durch hochfrequentes Burst-Feuern gekennzeichnet war und durch Blockieren der perirhinalen Inputs zu L1 reduziert werden konnte. Interessanterweise zeigte ein ähnlicher Anteil an apikalen Dendriten von L5-Pyramidenneuronen ebenfalls eine signifikant erhöhte Ca2+-Aktivität während des Gedächtnisabrufs bei Expertentieren. Wichtig ist, dass die Störung der dendritischen Ca2+-Aktivität das Lernen beeinträchtigte, was darauf hindeutet, dass apikale Dendriten von L5-Pyramidenneuronen eine entscheidende Rolle bei der Bildung des neokortikalen Gedächtnisses spielen. Wir schließen daraus, dass MTL-Eingaben das Lernen über einen perirhinalen vermittelten Gating-Prozess in L1 steuern, der sich in einer erhöhten dendritischen Ca2+-Aktivität und einem Burst-Firing in pyramidalen L5-Neuronen manifestiert. / Declarative memory relies on interactions between the medial temporal lobe (MTL) and neocortex. However, due the distributed nature of neocortical networks, cellular targets and mechanisms of memory formation in the neocortex remain elusive. In the six-layered mammalian neocortex, top-down inputs converge on its outermost layer, layer 1 (L1). We examined how layer-specific top-down inputs from MTL modulate neocortical activity during memory formation. We first adapted a cortical- and hippocampal-dependent learning paradigm, in which animals learned to associate direct cortical microstimulation and reward, and characterized the learning behavior of rats and mice. We next showed that neurons in the deep layers of the perirhinal cortex not only provide monosynaptic inputs to L1 of the primary somatosensory cortex (S1), where microstimulation was presented, but also actively reflect the behavioral outcome. Chemogenetic suppression of perirhinal inputs to L1 of S1 disrupted early memory formation but did not affect animals’ performance after learning. The learning was followed by an emergence of a distinct subpopulation of layer 5 (L5) pyramidal neurons characterized by high-frequency burst firing, which could be reduced by blocking perirhinal inputs to L1. Interestingly, a similar proportion of apical dendrites (~10%) of L5 pyramidal neurons also displayed significantly enhanced calcium (Ca2+) activity during memory retrieval in expert animals. Importantly, disrupting dendritic Ca2+ activity impaired learning, suggesting that apical dendrites of L5 pyramidal neurons have a critical role in neocortical memory formation. Taken together, these results suggest that MTL inputs control learning via a perirhinal-mediated gating process in L1, manifested by elevated dendritic Ca2+ activity and burst firing in L5 pyramidal neurons. The present study provides insights into cellular mechanisms of learning and memory representations in the neocortex.

Die Erhaltung der Gehirnfunktion trotz Veränderungen im Organismus und dessen Umwelt erfordert homöostatische Mechanismen. Inhibitorische Interneurone spielen eine Schlüsselrolle bei Berechnungen und Homöostase im Gehirn. Es ist jedoch unklar, welcher Mechanismus diese Eigenschaften erzeugen kann. Diese Arbeit hat das Ziel, die homöostatischen Fähigkeiten solcher Interneurone zu bestimmen und die daraus resultierenden funktionellen Konsequenzen mit analytischen und numerischen Techniken zu ergründen. Die zentrale Hypothese dieser Arbeit ist, dass Interneurone ihre Feuerraten modulieren, um langfristig die Aktivität exzitatorischer Neurone bei einem homöostatischen Sollwert zu halten. Wir beginnen mit einem normativen Ansatz und leiten eine Plastizitätsregel her, welche die Aktivität von Interneuronen regelt, um netzwerkweite Abweichungen vom Sollwert zu minimieren. Um die biologische Plausibilität zu erhöhen, liefern wir zwei Approximationen, bei denen jede Interneurone auf die exzitatorische Population reagiert, die sie inhibiert und zeigen, dass alle drei Varianten vergleichbare aber unterschiedliche homöostatische Fähigkeiten haben. Wir kontrastieren den normativen Ansatz mit Regeln, welche die Aktivität einer Interneurone verändern, wenn die Neuronen, die sie treiben, vom Sollwert abweichen. Diese Regeln erzeugen Konkurrenz zwischen Neuronen und führen daher zu zerstreuter Netzwerkaktivität. Im zweiten Teil dieser Arbeit untersuchen wir, wie eine der approximierten Regeln die funktionellen Eigenschaften des sensorischen Kortex beeinflusst. Wir zeigen, dass sie mehrere experimentell Beobachtungen erklären kann, inklusive des Ko-Tunings von exzitatorischen und inhibitorischen Strömen und der Entwicklung von Zellverbänden. Zusammenfassend liefert diese Arbeit neue Erkenntnisse darüber, wie die Regulierung der Interneuron-Aktivität für neuronale Netzwerke homöostatisch sein kann, und zeigt mögliche Auswirkungen auf die Entwicklung und Erhaltung der Gehirnfunktion auf. / Preserving brain function despite ongoing changes inside the organism, and out in the world, necessitates homeostatic mechanisms. Inhibitory interneurons play a key role in both computation and homeostasis within the brain. However, it remains unclear if there is a mechanism that can account for both of these properties. This thesis therefore aims to determine the homeostatic capabilities of such interneurons and elucidate the resulting computational consequences, using analytical and numerical techniques. The central hypothesis of this thesis is that some interneurons slowly modulate their firing rates to maintain the long-term activity of excitatory neurons at a homeostatic set-point. Thus we begin with a normative approach, deriving a plasticity rule that regulates the activity of interneurons to minimise network-wide deviations from that set-point. In the interest of biological plausibility we also provide two approximations, both of which make each interneuron responsive to the excitatory population it inhibits, and show that all three variants exhibit comparable though distinct homeostatic capabilities. We contrast this normative approach by characterising the homeostatic properties of rules which instead alter the activity of an interneuron when the neurons that drive it deviate from the set-point. Those rules induce a competition between neurons, causing network activity to become sparse. In the second part of this thesis, we investigate how one of the approximate rules affects computational properties of sensory cortex. We show that it can account for several experimentally reported results, including co-tuning of excitatory and inhibitory currents, and the development of excitatory-inhibitory cell assemblies. In summation, this thesis provides new insight into how regulating interneuron activity can be homeostatic for neuronal networks, and reveals potential implications for development and preservation of brain function.

Diese Arbeit ist ein erster Versuch, mit Modellbildung und mathematischer Analyse die Experimente zu verstehen, die zeigten, dass die Stimulation eines einzelnen Neurons im Cortex eine Verhaltensreaktion auslösen kann. Dieser Befund stellt die verbreitete Ansicht infrage, dass viele Neurone nötig sind, um Information zuverlässig kodieren zu können. Der Ausgangspunkt der vorliegenden Untersuchung ist die Stimulation einer zufällig ausgewählten Zelle in einem Zufallsnetzwerk exzitatorischer und inhibitorischer Neuronmodelle. Es wird dann nach einem plausiblen Ausleseverfahren gesucht, das die Einzelzellstimulation mit einer mit den Experimenten vergleichbaren Zuverlässigkeit detektieren kann. Das erste Ausleseschema reagiert auf Abweichungen vom spontanen Zustand in der Aktivität einer Auslesepopulation. Die Stimulation wird detektiert, wenn bei der Auswahl der Auslesepopulation denjenigen Neuronen ein Vorzug gegeben wird, die eine direkte Verbindung von der stimulierten Zelle bekommen. Im zweiten Teil der Arbeit wird das Ausleseschema erweitert, indem ein zweites Netzwerk als Ausleseschaltkreis dient. Interessanterweise erweist sich dieses Ausleseschema nicht nur als plausibler, sondern auch als effektiver. Diese Resultate basieren sowohl auf Simulationen als auch auf analytischen Rechnungen. Weitere Experimente zeigten, dass eine konstante Strominjektion einen Effekt auslöst, der kaum von Dauer und Intensität der Stimulation abhängt, der aber bei unregelmäßiger Stimulation zunimmt. Der letzte Teil der Arbeit befasst sich mit einer theoretischen Erklärung für diese Ergebnisse. Hierzu werden die biologischen Eigenschaften des Systems im Modell detaillierter beschrieben. Weiterhin wird die Funktionsweise des Ausleseschemas so modifiziert, dass es auf Veränderungen reagiert, anstatt den Input zu integrieren. Dieser Differenzierdetektor liefert Ergebnisse, die mit den Experimenten übereinstimmen, und könnte bei nichtstationärem Input vorteilhaft sein. / This thesis is a first attempt at developing a theoretical model of the experiments which show that the stimulation of a single cell in the cortex can trigger a behavioral reaction and that challenge the common belief that many neurons are needed to reliably encode information. As a starting point of the present work, one neuron selected at random within a random network of excitatory and inhibitory integrate-and-fire neurons is stimulated. One important goal of this thesis is to seek a readout scheme that can detect the single-cell stimulation in a plausible way with a reliability compatible with the experiments. The first readout scheme reacts to deviations from the spontaneous state in the activity of a readout population. When the choice of readout neurons is sufficiently biased towards those receiving direct links from the stimulated cell, the stimulation can be detected. In the second part of the thesis, the readout scheme is extended by employing a second network as a readout circuit. Interestingly, this new readout scheme is not only more plausible, but also more effective. These results are based both on numerical simulations of the network and on analytical approximations. Further experiments showed that the probability of the behavioral reaction is substantially independent of the length and intensity of the stimulation, but it increases when an irregular current is used. The last part of this thesis seeks a theoretical explanation for these findings. To this end, a recurrent network including more biological details of the system is considered. Furthermore, the functioning principle of the readout is modified to react to changes in the activity of the local network (a differentiator readout), instead of integrating the input. This differentiator readout yields results in accordance with the experiments and could be advantageous in the presence of nonstationarities.

Die Genexpression wurde bisher hauptsächlich auf Transkriptions- und Proteinebene untersucht, wobei der Einfluss der Translation, die die Proteinhäufigkeit direkt beeinflusst, weitgehend außer Acht gelassen wurde. Um diese Rolle besser zu verstehen, habe ich Ribosomen-Profiling-Daten (Ribo-seq) verwendet, um die Translationsregulation zu untersuchen und neue Translationsvorgänge in 65 linksventrikulären Proben von DCM-Patienten im Endstadium und 15 Nicht-DCM-Kontrollen zu identifizieren. Dieser Datensatz half dabei, die Transkriptions- und Translationsregulation zwischen erkrankten und nicht betroffenen menschlichen Herzen zu sezieren und enthüllte Gene und Prozesse, die rein unter Translationskontrolle stehen. Darüber hinaus habe ich neue kardiale Proteine vorhergesagt, die von langen nicht-kodierenden RNAs (lncRNAs) und zirkulären RNAs (circRNAs) translatiert werden. Computergestützte Analysen dieser evolutionär jungen Proteine legten eine Beteiligung an verschiedenen molekularen Prozessen nahe, mit einer besonderen Anreicherung für den mitochondrialen Energiestoffwechsel. Schließlich identifizierte ich RNA-bindende Proteine (RBPs), deren Expression die Menge der Ziel-mRNA oder die Frequenz der Translationseffizienz (TE) beeinflusst. Für eine Untergruppe von 21 RBPs habe ich die Regulation auf beiden quantitativen Merkmalen beobachtet, was zu einer unterschiedlichen mechanistischen Basis der Expressionskontrolle für unabhängige Gensätze führte. Obwohl die genaue Umschaltung der RBP-Funktion wahrscheinlich durch eine Kombination von mehreren Faktoren erreicht wird, haben wir für drei Kandidaten eine starke Abhängigkeit von der Zielgenlänge und der 5'-UTR-Struktur beobachtet. Diese Arbeit präsentiert einen Katalog von neu identifizierten Translationsereignissen und einen quantitativen Ansatz zur Untersuchung der Translationsregulation im gesunden und kranken menschlichen Herzen. / Gene expression has primarily been studied on transcriptional and protein levels, largely disregarding the extent of translational regulation that directly influences protein abundance. To elucidate its role, I used ribosome profiling (Ribo-seq) data, obtained through ribosome profiling, to study translational regulation and identify novel translation events in 65 left ventricular samples of end-stage DCM patients and 15 non-DCM controls. This dataset helped dissect transcriptional and translational regulation between diseased and unaffected human hearts, revealing genes and processes purely under translational control. These would have remained undetected by only looking at the transcriptional level. Furthermore, I predicted novel cardiac proteins translated from long non-coding RNAs (lncRNAs) and circRNAs. Computational analysis of these evolutionary young proteins suggested involvement in diverse molecular processes with a particular enrichment for mitochondrial processes. Finally, I identified RNA-binding proteins (RBPs) whose expression influences target mRNA abundance or translational efficiency (TE) rates. For a subset of 21 RBPs, I have observed regulation on both quantitative traits, which resulted in different mechanistic basis expression control for independent sets of genes. Though the precise switch in RBP function is likely achieved by a combination of multiple factors, for three candidates we have observed a strong dependency on target length and 5’ UTR structure. This work presents a catalogue of newly identified translation events and a quantitative approach to study translational regulation in the healthy and failing human heart.

Ahnak ist ein ubiquitäres Protein, das an einer Vielzahl biologischer Prozesse beteiligt ist. In der Herzmuskelzelle ist Ahnak überwiegend am Sarkolemma lokalisiert und bindet an Aktin und an die regulatorischen Beta2-Untereinheit des L-Typ-Kalzium-Kanals. Das Ziel dieser Arbeit war die Funktion von Ahnak im Herzen mit Hilfe eines Knock-out-Maus-Modells und in Bindungsstudien zu untersuchen. Morphologische Untersuchungen zeigten, dass das Längenwachstum adulter Kardiomyozyten bei Ahnakdefizienz signifikant reduziert war. Die Kontraktionseigenschaften adulter isolierter Ahnak-defizienter Kardio-myozyten (im Alter von 6 Monaten) waren ebenfalls verändert. Die Kontraktions- und Relaxaktionsgeschwindigkeiten waren erhöht. Eine Erhöhung des diastolischen Kalzium-Spiegels zeigten die Kardiomyozyten schon im Alter von 3 Monaten. Diese beobachteten phänotypischen Veränderungen lassen vermuten, dass die Aktivität des L-Typ-Kalzium-Kanals erhöht ist. In dieser Arbeit konnte das PXXP-Motiv, in der C-terminalen Ahnak-Domäne, als die hochaffine Beta2-Bindungsstelle (KD ~ 60 nM) identifiziert werden. Substitution von Prolin gegen Alanin verringerte zwar die Bindung zur Beta2-Untereinheit dramatisch (KD ~ 1 µM), hob sie aber nicht auf. In weiteren Bindungsstudien zeigte sich, dass die natürlich vorkommende Missensmutation I5236T die Bindung zur regulatorischen Beta2-Untereinheit verstärkte, dagegen verminderte die PKA-abhängige Phosphorylierung der beiden Proteinpartner die Bindung. Experimente am ganzen isoliert perfundierten Herzen zeigten, dass Ahnak-Knock-Out-Herzen geringer Beta-adrenerg stimulierbar waren. Ahnak scheint wie eine physiologische Bremse des kardialen Kalzium-Kanals zu wirken. / Ahnak is an ubiquitous protein with in unique structure, which has been implicated in cell type specific functions. In cardiomyocytes, ahnak is predominantly localized at the sarcolemma and is associated with actin and with the regulatory beta2 subunit of the L-type calcium-channel. The aim of this work was to unravel the function of ahnak in the heart, using a knock-out-mouse model and binding studies. Morphological studies showed a significant decrease in the cell-length of ahnak deficient cardiomyocytes. The contractile parameters of isolated adult ahnak deficient cardiomyocytes (in the age of 6 month) were altered. The development of tension and relaxation were increased. An increase of diastolic calcium was already observed at the age of 3 month. In general the observed phenotypic changes suggested an increased activity of the L-type calcium-channel. In this study, a PXXP-motif, which locates in ahnaks C-terminus, was identified as the high affinity beta2 subunit binding site (KD ~ 60 nM). Substitution of both proline residues by alanine reduced, but did not abolish the binding (KD ~ 1 µM). Further binding studies revealed that the natural occurring ahnak missense mutation I5236T increases the binding affinity to the regulatory beta2 subunit. By contrast PKA dependant phosphorylation of both protein partners decreases the interaction. In studies with isolated perfused working heart preparations, the ahnak deficient hearts were less beta-adrenergic stimulated than hearts from wild type. Taken together ahnak seems to be a physiological brake of the cardiac calcium-channel.

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Ein tieffrequenter lauter Suppressorton verlagert das Corti-Organ periodisch in Richtung Scala vestibuli und Scala tympani. Simultan registrierte DPOAE (Distorsionsprodukte otoakustischer Emissionen) werden in beiden Richtungen unterschiedlich supprimiert. Bei Vorliegen eines endolymphatischen Hydrops (EH) ist die Beweglichkeit der Basilarmembran eingeschränkt, so daß keine oder eine nur geringe Modulation des DPOAE-Pegels entstehen kann. In dieser Arbeit wird die diagnostische Aussagekraft von Messungen tieftonmodulierter DPOAE bei zwei Patientenkollektiven mit Verdacht auf EH im Vergleich mit einem Normalkollektiv (n = 22) geprüft: bei Patienten mit M. Menière (n = 23) und Patienten mit Ohrdruckgefühl ohne Schwindelsymptomatik (n = 8). Bei den M. Menière-Patienten sind die ipsilateralen Modulationstiefen (MD) im Median hochsignifikant geringer als die des Normalkollektivs. Dies wird als Hinweis auf einen EH gewertet. Bei Primärtonpegeln mit L2 = 20 dB SL ergibt sich für den Grenzwert der MD mit 6 dB die Sensitivität von 64% und die Spezifität von 90%. Die kontralateralen MD der M. Menière-Patienten sind im Median signifikant geringer als die des Normalkollektivs. Für Primärtonpegel mit L2 = 20 dB SL liegen 33% der Werte unter dem Grenzwert, von diesen Ohren ist die Hälfte symptomfrei. Auch im kontralateralen Ohr kann ein – eventuell asymptomatischer – Hydrops vorliegen. Die Ergebnisse der Patienten mit Ohrdruckgefühl ohne Schwindel zeigen im Median hochsignifikant geringere MD als die der Normalhörenden und unterscheiden sich nicht signifikant von den Werten der ipsilateralen Ohren der M. Menière-Patienten. Das Ohrdruckgefühl kann auf einen cochleären Hydrops hinweisen und die weitere Entwicklung eines EH ankündigen. Bei den Verlaufsuntersuchungen zeigen die MD beider Patientenkollektive, deren Symptomatik sich während dieses Zeitraums änderte, Variabilitäten: mit Zunahme der Heftigkeit der spezifischen Symptome nimmt die MD ab und umgekehrt. Die Tieftonmodulation scheint den Zustand der Cochlea widerspiegeln zu können. Im Vergleich mit den in der Klinik gängigen Verfahren zur Hydropsdiagnostik wie der ECochG oder dem Glyceroltest erweist sich das in dieser Arbeit angewandte objektive Verfahren als vorteilhaft: es ist schnell durchführbar, nicht belastend und nicht invasiv. Es eignet sich als Screeningverfahren und kann zur Verlaufskontrolle eingesetzt werden. / The cochlear partition is moved periodically towards scala vestibuli and scala tympani by a low-frequency high-level suppressor tone. Simultaneously recorded DPOAEs (distortion product otoacoustic emissions) are suppressed differently in both directions. This modulation of the DPOAE level may be reduced or even missing if the displacement of the basilar membrane is inhibited by endolymphatic hydrops (EH). In this thesis the diagnostic significance of the low-frequency modulation of DPOAEs is tested in two patient groups with suspected EH: patients with Menière’s disease (n = 23) and patients with aural fullness without vertigo (n = 8), compared to a control group of normal hearing adults (n = 22). In the patients with Menière’s disease the ipsilateral modulation depths (median) are high significantly lower than in the control group. This can be interpreted as a sign of EH. At primary tone levels with L2 = 20 dB SL and a limiting value of 6 dB modulation depth (MD), a sensitivity of 64% and a specificity of 90% are found. The contralateral MDs of the patients with Menière’s disease (median) are significantly lower than in the control group. At primary tone levels with L2 = 20 dB SL, 33% of the MDs are below the limiting value, half of these ears are symptom-free. So in the contralateral ear a possibly asymptomatic hydrops may be present as well. The patients with aural fullness without vertigo show high significantly lower MDs (median) than the normal hearing adults and no significant difference to the ipsilateral MDs of the patients with Menière’s disease. Aural fullness can be a sign of cochlear hydrops and may indicate the further development of EH. During the course of disease the MDs of both patient groups vary when symptoms change: with increasing intensity of the specific symptoms the MD is reduced and vice versa. Low-frequency modulation seems to reflect the state of the cochlea. Compared to the generally used clinical tests for the assessment of EH like ECochG or the glycerol test, the objective method presented in this thesis is advantageous: it is fast, not straining and non-invasive. It is suitable for screening and can be used to monitor the course of disease.

In dieser Doktorarbeit wird Langsamkeit als unüberwachtes Lernprinzip in sensorischen Systemen untersucht. Dabei wird zwei Aspekten besondere Aufmerksamkeit gewidmet: der mathematischen Analyse von Slow Feature Analysis - einer Implementierung des Langsamkeitsprinzips - und der Frage, wie das Langsamkeitsprinzip biologisch umgesetzt werden kann. Im ersten Teil wird zunächst eine mathematische Theorie für Slow Feature Analysis entwickelt, die zeigt, dass die optimalen Funktionen für Slow Feature Analysis die Lösungen einer partiellen Differentialgleichung sind. Die Theorie erlaubt, das Verhalten komplizierter Anwendungen analytisch vorherzusagen und intuitiv zu verstehen. Als konkrete Anwendungen wird das Erlernen von Orts- und Kopfrichtungszellen, sowie von komplexen Zellen im primären visuellen Kortex vorgestellt. Im Rahmen einer technischen Anwendung werden die theoretischen Ergebnisse verwendet, um einen neuen Algorithmus für nichtlineare blinde Quellentrennung zu entwickeln und zu testen. Als Abschluss des ersten Teils wird die Beziehung zwischen dem Langsamkeitsprinzip und dem Lernprinzip der verhersagenden Kodierung mit Hilfe eines informationstheoretischen Ansatzes untersucht. Der zweite Teil der Arbeit befasst sich mit der Frage der biologischen Implementierung des Langsamkeitsprinzips. Dazu wird zunächst gezeigt, dass Spikezeit-abhängige Plastizität unter bestimmten Bedingungen als Implementierung des Langsamkeitsprinzips verstanden werden kann. Abschließend wird gezeigt, dass sich die Lerndynamik sowohl von gradientenbasiertem Langsamkeitslernen als auch von Spikezeit-abhängiger Plastizität mathematisch durch Reaktions-Diffusions-Gleichungen beschreiben lässt. / In this thesis, we investigate slowness as an unsupervised learning principle of sensory processing. Two aspects are given particular emphasis: (a) the mathematical analysis of Slow Feature Analysis (SFA) as one particular implementation of slowness learning and (b) the question, how slowness learning can be implemented in a biologically plausible fashion. In the first part of the thesis, we develop a mathematical framework for SFA and show that the optimal functions for SFA are the solutions of a partial differential eigenvalue problem. The theory allows (a) to make analytical predictions for the behavior of complicated applications and (b) an intuitive understanding of how the statistics of the input data are reflected in the optimal functions of SFA. The theory is applied to the learning of place and head-direction representations and to the learning of complex cell receptive fields as found in primary visual cortex. As a technical application, we use the theoretical results to develop and test a new algorithm for nonlinear blind source separation. The first part of the thesis is concluded by an information-theoretic analysis of the relation between slowness learning and predictive coding. In the second part of the thesis, we study the question, how slowness learning could be implemented in a biologically plausible manner. To this end, we first show that spike timing-dependent plasticity can under certain conditions be interpreted as an implementation of slowness learning. Finally, we show that both gradient-based slowness learning and spike timing-dependent plasticity lead to receptive field dynamics that can be described in terms of reaction-diffusion equations.

Endokrin aktive Substanzen (EACs) sind exogene Substanzen natürlichen oder synthetischen Ursprungs, die mit der Feedbackregulation hormoneller Netzwerke interferieren können und somit deren Homöostase beeinflussen. Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenachse (HPT-Achse) haben weitreichende Konsequenzen, da Schilddrüsenhormone essentiell für die Regulation von Entwicklung, Wachstum und Stoffwechsel sind. In der vorliegenden Arbeit wurde das Wirkprofil potenter Inhibitoren der thyreotropen Achse am Beispiel von 4-Methylbenzyliden-campher (4-MBC) und Genistein (GEN) untersucht. Der UV-Filter 4-MBC wurde in der ovariektomierten Ratte als goitrogene Substanz identifiziert. 4-MBC interferiert auf Ebene von Hypothalamus und Hypophyse mit der Expression Feedback-assoziierter Gene und beeinflusst daher die Feedbackregulation der thyreotropen Achse. Darüber hinaus wird die Biosynthese von Schilddrüsenhormonen durch Inhibition des Iodidtransports bei gleichzeitig erhöhter messenger RNA (mRNA)-Konzentration des Natrium-Iodid-Symporters (NIS) durch 4-MBC beeinträchtigt. Parallel dazu lässt die verstärkte Expression des Angiogenesemarkers vascular endothelial growth factor (VEGF) nach subakuter Exposition auf die Entstehung einer Hypothyreose schließen. Die damit einhergehenden Veränderungen sind auch in peripheren Organen durch die Analyse 3,3‘,5-Triiod-L-thyronin (T3)-regulierter Zielgene dokumentiert. Zudem wurden diese Effekte maßgeblich durch die Expositionszeit beeinflusst, da nach chronischer Exposition vermutlich auch kompensatorische Prozesse eine wichtige Rolle spielen. Die gezeigten speziesspezifischen Effekte lassen sich möglicherweise auf Unterschiede in der Pharmakokinetik zurückführen, z.B. in Folge differentieller Expression von Cytochrom P450-Genen. / Endocrine active compounds (EACs) can be of natural or synthetic origin and show hormone-like effects that interfere with feedback regulation of hormonal networks. Interferences with the hypothalamic-pituitary-thyroid axis (HPT-axis) result in extensive consequences as thyroid hormones are essential for regulation of development, growth, and metabolism. In the work presented here, the active profile of potent inhibitors of the HPT-axis namely 4-methylbenzylidene-camphor (4-MBC) and genistein (GEN) was investigated. 4-MBC, a UV filter used in sunscreens and various cosmetics, was identified as a goiter causing agent using ovariectomized rats. 4-MBC acts at the level of hypothalamus and pituitary gland by modulating the expression of thyrotropin-releasing hormone (TRH) as well as thyroid-stimulating hormone (TSH) that regulate feedback on the HPT-axis. Furthermore, biosynthesis of thyroid hormones was impaired by 4-MBC secondary to the inhibition of iodide transport with concomitantly increased messenger RNA (mRNA)-levels of the sodium-iodide symporter (NIS). In parallel expression of the angiogenesis marker vascular endothelial growth factor (VEGF) was increased, indicating hypothyroidism. After the application of 4-MBC the expression of L-3,3’,5-triiodothyronine (T3)-regulated target genes was reduced in the periphery both on the mRNA and protein level. The documented species-specific effects indicate a difference in pharmacokinetics, possibly secondary to differential expression of cytochrome P450 genes. GEN is contained in soy and red clover and its mechanistic analysis was carried out in thyroid hormone receptor (TR) deficient mice (TRα0/0). The gender-dependent effects of GEN on tissue specificity did not follow an obvious pattern and warrant continuative analysis. The work presented here supports the assumption that EACs can interfere with function and regulation of the HPT-axis at levels that were previously considered safe.

Neurone sind anregbare Zellen, die mit Hilfe von elektrischen Signalen miteinander kommunizieren. Im allgemeinen werden eingehende Signale von den Nervenzellen in einer nichtlinearen Art und Weise verarbeitet. Wie diese Verarbeitung in einer umfassenden und exakten Art und Weise mathematisch beschrieben werden kann, ist bis heute nicht geklärt und ist Gegenstand aktueller Forschung. In dieser Arbeit untersuchen wir die nichtlineare Übertragung und Verarbeitung von Signalen durch stochastische Nervenzellen und wenden dabei zwei unterschiedliche Herangehensweisen an. Im ersten Teil der Arbeit befassen wir uns mit der Frage, auf welche Art und Weise ein Signal mit einer bekannten Zeitabhängigkeit die Rate der neuronalen Aktivität beeinflusst. Im zweiten Teil der Arbeit widmen wir uns der Rekonstruktion eingehender Signale aus der durch sie hervorgerufenen neuronalen Aktivität und beschäftigen uns mit der Abschätzung der übertragenen Informationsmenge. Die Ergebnisse dieser Arbeit demonstrieren, wie die etablierten linearen Theorien, die die Modellierung der neuronalen Aktivitätsrate bzw. die Rekonstruktion von Signalen beschreiben, um Beiträge höherer Ordnung erweitert werden können. Einen wichtigen Beitrag dieser Arbeit stellt allerdings auch die Darstellung der Signifikanz der nichtlinearen Theorien dar. Die nichtlinearen Beiträge erweisen sich nicht nur als schwache Korrekturen zu den etablierten linearen Theorien, sondern beschreiben neuartige Effekte, die durch die linearen Theorien nicht erfasst werden können. Zu diesen Effekten gehört zum Beispiel die Anregung von harmonischen Oszillationen der neuronalen Aktivitätsrate und die Kodierung von Signalen in der signalabhängigen Varianz einer Antwortvariablen. / Neurons are excitable cells which communicate with each other via electrical signals. In general, these signals are processed by the Neurons in a nonlinear fashion, the exact mathematical description of which is still an open problem in neuroscience. In this thesis, the broad topic of nonlinear signal processing is approached from two directions. The first part of the thesis is devoted to the question how input signals modulate the neural response. The second part of the thesis is concerned with the nonlinear reconstruction of input signals from the neural output and with the estimation of the amount of the transmitted information. The results of this thesis demonstrate how existing linear theories can be extended to capture nonlinear contributions of the signal to the neural response or to incorporate nonlinear correlations into the estimation of the transmitted information. More importantly, however, our analysis demonstrates that these extensions do not merely provide small corrections to the existing linear theories but can account for qualitatively novel effects which are completely missed by the linear theories. These effects include, for example, the excitation of harmonic oscillations in the neural firing rate or the estimation of information for systems with a signal-dependent output variance.