Um die Kontraktion einer Herzmuskelzelle durch den Kalziumeinstrom zu ermöglichen, ist die Kopplung von Erregung und Kontraktion (ECC) von zentraler Bedeutung. Durch das elektrische Signal einer Nachbarzelle wird die Depolarisation des Sarkolemmas verursacht, wodurch sich die L-Typ-Kalziumkanäale (LKK) öffnen und der Amplifizierungsprozess eingeleitet wird. Letzterer ist bekannt als Kalzium induzierte Kalzium Freisetzung (CICR). Durch die LKK wird ein Kalziumeinstrom in die Zelle ermöglicht, welcher zur Öffnung der Ryanodinrezeptoren (RyR) des Sarkoplasmatischen Retikulums (SR) führt. Durch die Kalziumfreisetzung des SR wird dieses im Cytoplasma akkumuliert. Modelle für diese Prozesse werden seit mehreren Jahrzenten entwickelt. Bisher fehlte jedoch die Kombination aus räumlich aufgelösten Kalziumkonzentrationen der dyadischen Spalte mit stochastischen Simulationen der einzelnen Kalziumkanäle und die Kalziumdynamiken in der ganzen Zelle mit einem Elektrophysiologiemodell einer ganzen Herzmuskelzelle. In dieser Arbeit entwickleten wir ein neues Modell, in welchem die Konzentrationsgradienten von einzelnen Kanälen bis zum Ganzzelllevel räumlich aufgelöst werden. Es wurde der quasistatische Ansatz und die Finite-Elemente-Methode zur Integration partieller Differentialgleichungen verwendet. Es wurden Simulationen mit unterschiedlichen RyR Markow-Kette-Modellen, verschiedenen Parametern für die Bestandteile des SR, verschiedenen Konditionen des Natrium-Kalzium-Austauschers und unter Einbindung der Mitochondrien durchgeführt. Ziel war es, das physiologische Verhalten einer Kaninchen-Herzmuskelzelle zu simulieren. In dem neu entwickelten Multiskalenmodell wurden Hochleistungsrechner verwendet, um detaillierte Informationen über die Verteilung, die Regulation und die Relevanz von den im ECC involvierten Komponenten aufzuzeigen. Zukünftig soll das entwickelte Modell Anwendung bei der Untersuchung von Herzkontraktionen und Herzmuskelversagen finden. / Excitation contraction coupling (ECC) is of central importance to enable the contraction of the cardiac myocyte via calcium in ux. The electrical signal of a neighbouring cell causes the membrane depolarization of the sarcolemma and L-type Ca2+ channels (LCCs) open. The amplifcation process is initiated. This process is known as calcium-induced calcium release (CICR). The calcium in ux through the LCCs activates the ryanodine receptors (RyRs) of the sarcoplasmic reticulum (SR). The Ca2+ release of the SR accumulates calcium in the cytoplasm. For many decades models for these processes were developed. However, previous models have not combined the spatially resolved concentration dynamics of the dyadic cleft including the stochastic simulation of individual calcium channels and the whole cell calcium dynamics with a whole cardiac myocyte electrophysiology model. In this study, we developed a novel approach to resolve concentration gradients from single channel to whole cell level by using quasistatic approximation and finite element method for integrating partial differential equations. We ran a series of simulations with different RyR Markov chain models, different parameters for the SR components, sodium-calcium exchanger conditions, and included mitochondria to approximate physiological behaviour of a rabbit ventricular cardiac myocyte. The new multi-scale simulation tool which we developed makes use of high performance computing to reveal detailed information about the distribution, regulation, and importance of components involved in ECC. This tool will find application in investigation of heart contraction and heart failure.

Die weltweit mehr als 7500 Amphibienarten sind durch anthropogene Ursachen wie Habitatzerstörung, Krankheitsverbreitung, Klimawandel und Umweltverschmutzung in ihrem Bestand bedroht. Einige der Ursachen sind kaum erforscht, so die Verschmutzung aquatischer Ökosysteme durch endokrine Disruptoren (EDs), Substanzen, die mit dem Hormonsystem interagieren. Ausgehend von neuen molekularen Markern, welche die Ermittlung des genetischen Geschlechts erstmals bei einigen Hyliden und Bufoniden erlauben, wurde in der vorliegenden Arbeit auf die Wirkung des synthetischen Östrogens 17α- Ethinylestradiol (EE2)und des Weichmachers Bisphenol A (BPA) fokussiert. Für drei Bufonidenarten wurde zunächst die Geschlechtsgebundenheit von Mikrosatelliten getestet und ein XX/XY-System nachgewiesen. Diese und bereits etablierte Marker wurden anschließend in ein neu entwickeltes Versuchsdesign für ED-Studien integriert: Nach gleichzeitiger Aufzucht von Modell- (Xenopus laevis) und Nicht-Modell-Arten (Hyla arborea, Bufo viridis) unter EE2- bzw. BPA- Exposition wurde das genetische Geschlecht bestimmt und mit dem anatomisch und histologisch ermittelten phänotypischen Geschlecht erglichen. Die drei Anuren zeigten starke Empfindlichkeitsunterschiede gegenüber beiden EDs. Umweltrelevante Konzentrationen beeinflussten die somatische Entwicklung und führten zu artspezifischen Gonaden-Fehlbildungen. EE2 bewirkte zahlreiche partielle und komplette Geschlechtsumwandlungen, mit stärkeren Effekten bei X. laevis. Diese Arbeit zeigt somit, dass bereits niedrige EE2- und BPA-Konzentrationen zu starken Schädigungen führen können und die Substanzen aufgrund ihrer erheblichen aquatischen Präsenz als ernstzunehmende Faktoren der Amphibienkrise anzusehen sind. Die Ermittlung des genetischen Geschlechts wird als wichtig eingestuft, um verlässliche Aussagen über ED-Effekte zu treffen. Zudem sollten an der Modell-Art X. laevis gewonnene Erkenntnisse nicht vorbehaltlos auf andere Amphibienarten extrapoliert werden. / The more than 7500 known amphibian species are globally threatened, mainly due to anthropogenic causes like habitat destruction, dispersing diseases, climate change and environmental pollution. Some of the causes are barely investigated, e.g. the pollution of aquatic ecosystems with endocrine disrupting compounds (EDCs), substances that interfere with the hormone system. Based on new molecular markers, for the first time allowing genetic sexing in some hylids and bufonids, this thesis focused on the effects of the synthetic estrogen 7α-ethinylestradiol(EE2) and the plasticizer bisphenol A (BPA). Initially, several microsatellite markers were tested for sex-linkage in three bufonid species, and an XX/XY system could be revealed. Subsequently, these and other established markers were integrated into a newly developed experimental design for EDC-research: after simultaneous exposure of model (Xenopus laevis) and non-model species (Hyla arborea, Bufo viridis) to EE2 or BPA, metamorphs were genetically sexed. Anatomically and histologically determined phenotypic sexes were directly compared with the genetic sex of each individual. The three anurans showed striking differences in their susceptibilities in both EDCexperiments. Environmentally relevant concentrations affected the somatic development and led to species-specific gonadal anomalies. In addition, EE2 provoked high numbers of mixed sex and completely sex-reversed individuals, with more pronounced effects in X. laevis than in the two non-model species. This work shows that low concentrations of EE2 and BPA lead to severe damages. Due to their widespread presence in the aquatic environment, these substances might contribute to the worldwide amphibian crisis. To produce reliable results in EDC-studies, genetic sexing is considered important. Furthermore, findings gained with the model species X. laevis should not unreservedly be extrapolated to other amphibian species.

Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme hydroxylieren und epoxydieren Arachidonsäure (AA) zu bioaktiven Metaboliten wie 20-Hydroxyeicosatetraensäure (20-HETE) und Epoxyeicosatriensäuren (EETs). Diese CYP-abhängigen Eicosanoide fungieren als Mediatoren bei der Regulation der Gefäß-, Nieren- und Herzfunktion. Hauptziel der vorliegenden Arbeit war es, die Identität der 20-HETE bildenden CYP-Isoformen in der Mausniere aufzuklären. Ein weiterer Schwerpunkt war die Bestimmung von Veränderungen im Metabolismus CYP-abhängiger Eicosanoide in Tiermodellen des akuten Nieren- und Herzversagens. Zur Identifizierung der 20-HETE bildenden CYP-Isoform wurde die Substrat- und Wirkungsspezifität von Cyp4a10, Cyp4a12a, Cyp4a12b und Cyp4a14, sowie ihre geschlechts- und stammspezifische Expression charakterisiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass Cyp4a12a die 20-HETE Synthase der Mausniere ist. Cyp4a12a wird durch Androgene induziert und seine Expressionshöhe ist für geschlechts- und stammspezifische Unterschiede in der 20-HETE Bildung verantwortlich. Im Rattenmodell des Ischämie/Reperfusions (I/R)-induzierten Nierenschadens wird eine 20-HETE Freisetzung durch I/R induziert. Wir konnten zeigen, dass der I/R-Schaden durch Hemmung der 20-HETE Bildung signifikant reduziert wird. Im Rattenmodell der Herzinsuffizienz (SHHF) ist das Herzversagen mit einer Variante des EPHX2 Gens assoziiert. EPHX2 kodiert für die lösliche Epoxidhydrolase (sEH), die den Abbau von EETs katalysiert. Wir konnten zeigen, dass die Genvariation zu signifikant höheren sEH-Aktivitäten im Herzen (3-fachen) und in der Niere (30-fachen) führt, im Vergleich zu Rattenstämmen, die keine Herzinsuffizienz entwickeln. Die vorliegende Arbeit unterstreicht die pathophysiologische Bedeutung von Veränderungen im Metabolismus von 20-HETE und EETs. Daher erscheint es vielversprechend, den CYP-Eicosanoid Stoffwechsel als neuen Angriffspunkt für die pharmakologische Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen zu erschließen. / Cytochrome P450 (CYP) enzymes hydroxylate and epoxidize arachidonic acid (AA) to bioactive metabolites such as 20-hydroxyeicosatetraenoic acid (20-HETE) and epoxyeicosatrienoic acids (EETs). These CYP-dependent eicosanoids serve as mediators in the regulation of vascular, renal and cardiac function. The main objective of the present study was to identify the 20-HETE producing CYP isoforms in the mouse kidney. Another focus was to determine changes in the metabolism of CYP-dependent eicosanoids in animal models of acute renal and heart failure. To identify the 20-HETE producing CYP-isoform the substrate and reaction specificity of Cyp4a10, Cyp4a12a, Cyp4a12b and Cyp4a14, as well as their sex- and strain-specific expression were characterized. The present study shows that Cyp4a12a is the predominant AA hydroxylase in the mouse kidney. Cyp4a12a is induced by androgens and its expression determines the sex and strain-specific differences in 20-HETE generation. In a rat model of renal ischemia/reperfusion (I/R) injury, I/R triggered the release of 20-HETE and we were able to ameliorate renal injury by pharmacological inhibition of 20-HETE production. In a rat model of heart failure (spontaneously hypertensive heart failure rats, SHHF) the heart failure phenotype is associated with a variant of the EPHX2 gene. EPHX2 is coding for the soluble epoxide hydrolase (sEH) which catalyze the degradation of EETs. We found that the gene variation leads to significantly higher sEH activities in the heart (3-fold) and in the kidney (30-fold) compared to rat strains not prone to the development of heart failure. The present study emphasizes the pathophysiological relevance of changes in the biosynthesis and degradation of 20-HETE and EETs. Therefore, it appears promising to develop the CYP-eicosanoid pathway as a novel clinical target for the treatment of cardiovascular diseases.

Die integralen Vesikelmembranproteine Synaptophysin und Synaptobrevin interagieren in adulten Neuronen. Zusätzlich bildet Synaptobrevin mit den Plasmamembranproteinen Syntaxin und synaptosome-associated protein 25kDa (SNAP25) den SNAP-Rezeptor (SNARE)-Proteinkomplex, der Voraussetzung für die Fusion zwischen synaptischen Vesikeln und präsynaptischer Membran ist. Mit Synaptophysin interagierendes Synaptobrevin bindet jedoch nicht an den SNARE-Proteinen. Es wird daher vermutet, dass der Synaptophysin/Synaptobrevin-Komplex eine Art Reservepool für Synaptobrevin bei erhöhter neuronaler Aktivität darstellt und die Verfügbarkeit von Synaptobrevin während der Exozytose reguliert. Mit verschiedenen Ansätzen wurde versucht, den auf dem Vesikel befindlichen Komplex genauer zu charakterisieren und in seiner Funktion näher zu beschreiben. Nach Stimulation mit exozytosevermittelnden Substanzen dissoziierte der Synaptophysin/ Synaptobrevin-Komplex, sowohl unter nativen Bedingungen als auch bei Blockierung des finalen Fusionsereignisses. Dieser Prozess war calciumabhängig, konnte jedoch nicht durch die direkte Wirkung von Calcium ausgelöst werden. Die Untersuchung des Komplexes mit Hilfe von clostridialen Neurotoxinen zeigte, dass Synaptobrevin bevorzugt in Bindung an Synaptophysin und als Dimer gespalten wurde. Die Spaltung des SNARE-Proteins SNAP25 hatte keinen Einfluss auf die Komplexbildung. Die Verringerung des Cholesterolgehaltes der Membran führte zur Abnahme der Interaktion von Synaptophysin und Synaptobrevin, umgekehrt zeigte sich ein Anstieg bei zusätzlicher Cholesterolapplikation. In weiteren Experimenten konnte der C-terminale Teil des Synaptobrevins als für die Bindung zu Synaptophysin entscheidende Abschnitt identifiziert werden. Weiterhin konnte die erfolgreiche Translokation von rekombinanten Konstrukten aus Botulinumtoxin D und einem angekoppelten funktionstüchtigen Protein ins Zytosol gezeigt werden. / The vesicle associated membrane proteins synaptophysin and synaptobrevin interact in ma-ture neurones. Additionally synaptobrevin forms a complex with the plasma membrane pro-teins syntaxin and synaptosome-associated protein 25kDa (SNAP25), better known as the SNAP-Receptor (SNARE) complex, which is a prerequisite for fusion of the presynaptic and vesicle membranes. These two protein complexes however are mutually exclusive. It is as-sumed that the synaptophysin/synaptobrevin complex resembles a reserve pool for synapto-brevin and regulates the availability of synaptobrevin for the fusion process in case of in-creased synaptic activity. Different approaches where chosen to characterize this protein complex and to examine its function in more detail. After excessive stimulation the synaptophysin/synaptobrevin complex dissociates, even when the final fusion process is blocked. This step was dependent on the presence of cal-cium, though it could not be triggered directly by calcium administration. When using clos-tridial neurotoxins, synaptobrevin was preferentially cleaved in its homodimeric form and in the complex with synaptophysin. Cleavage of SNAP25 had no effect on the complex forma-tion. Depletion of cholesterol content decreases the interaction of synaptophysin with synap-tobrevin, while cholesterol treatment increases interaction. Further experiments indicated that synaptophysin binds to the the carboxy-terminal transmembrane part of synaptobrevin. Fur-thermore it could be shown that proteins attached to botulinum toxin can be delivered to the cytosol of neuronal cells, being fully active.

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit Mechanismen, die in Einzelzellmodellen zu einer frequenzabhängigen Informationsübertragung führen können. Um dies zu untersuchen, werden Methoden aus der theoretischen Physik (Statistische Physik) und der Informationstheorie angewandt. Die Informationsfilterung in mehreren stochastischen Neuronmodellen, in denen unterschiedliche Mechanismen zur Informationsfilterung führen können, werden numerisch und, falls möglich, analytisch untersucht. Die Bandbreite der betrachteten Modelle erstreckt sich von reduzierten strombasierten ’Integrate-and-Fire’ (IF) Modellen bis zu biophysikalisch realistischeren leitfähigkeitsbasierten Modellen. Anhand numerischer Untersuchungen wird aufgezeigt, dass viele Varianten der IF-Neuronenmodelle vorzugsweise Information über langsame Anteile eines zeitabhängigen Eingangssignals übertragen. Der einfachste Vertreter der oben genannten Klasse der IF-Neuronmodelle wird dahingehend erweitert, dass ein Konzept von neuronalem ’Gedächtnis’, vermittelst positiver Korrelationen zwischen benachbarten Intervallen aufeinander- folgender Spikes, integriert wird. Dieses Model erlaubt eine analytische störungstheoretische Untersuchung der Auswirkungen positiver Korrelationen auf die Informationsfilterung. Um zu untersuchen, wie sich sogenannte ’unterschwelligen Resonanzen’ auf die Signalübertragung auswirken, werden Neuronenmodelle mit verschiedenen Nichtlinearitäten anhand numerischer Computersimulationen analysiert. Abschließend wird die Signalübertragung in einem neuronalen Kaskadensystem, bestehend aus linearen und nichtlinearen Elementen, betrachtet. Neuronale Nichtlinearitäten bewirken eine gegenläufige Abhängigkeit (engl. "trade-off") zwischen qualitativer, d.h. frequenzselektiver, und quantitativer Informations-übertragung, welche in allen von mir untersuchten Modellen diskutiert wird. Diese Arbeit hebt die Gewichtigkeit von Nichtlinearitäten in der neuronalen Informationsfilterung hervor. / Neurons transmit information about time-dependent input signals via highly non-linear responses, so-called action potentials or spikes. This type of information transmission can be frequency-dependent and allows for preferences for certain stimulus components. A single neuron can transmit either slow components (low pass filter), fast components (high pass filter), or intermediate components (band pass filter) of a time-dependent input signal. Using methods developed in theoretical physics (statistical physics) within the framework of information theory, in this thesis, cell-intrinsic mechanisms are being investigated that can lead to frequency selectivity on the level of information transmission. Various stochastic single neuron models are examined numerically and, if tractable analytically. Ranging from simple spiking models to complex conductance-based models with and without nonlinearities, these models include integrator as well as resonator dynamics. First, spectral information filtering characteristics of different types of stochastic current-based integrator neuron models are being studied. Subsequently, the simple deterministic PIF model is being extended with a stochastic spiking rule, leading to positive correlations between successive interspike intervals (ISIs). Thereafter, models are being examined which show subthreshold resonances (so-called resonator models) and their effects on the spectral information filtering characteristics are being investigated. Finally, the spectral information filtering properties of stochastic linearnonlinear cascade neuron models are being researched by employing different static nonlinearities (SNLs). The trade-off between frequency-dependent signal transmission and the total amount of transmitted information will be demonstrated in all models and constitutes a direct consequence of the nonlinear formulation of the models.

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Mn+1AXn-Phasen sind thermodynamisch stabile nanolaminierte Ternärcarbide und -nitride, die sowohl metallische als auch keramische Eigenschaften aufweisen. Der Buchstabe M steht für ein frühes Übergangsmetall, der Buchstabe A für ein A-Element aus den Gruppen IIIA – VIA und X für Kohlenstoff und/oder Stickstoff. Die M-Atome bilden Oktaederschichten mit X-Atomen in ihren Zentren. Der Index n beschreibt die Dicke der Mn+1Xn-Lage, die zwischen zwei hexagonalen A-Schichten eingebettet ist. Die außergewöhnlichen Eigenschaften dieser Materialien haben ihren Ursprung in ihrer Mikrostruktur. Um einen Einblick auf atomarer Ebene zu gewinnen wird die Messmethode der gestörten γ-γ-Winkelkorrelation (PAC) angewendet. Die radioaktiven Sonden 111In/111Cd und 181Hf/181Ta werden durch Ionenimplantation und/oder durch Neutronenaktivierung in das Wirtsmaterial eingebracht, um den elektrischen Feldgradienten (EFG) zu messen, der am Gitterpatz des Sondenatoms herrscht. Das erste Ziel der Arbeit ist die Suche nach optimalen Ausheilparametern, mit denen ein möglichst hoher Anteil der Sonden die gleiche lokale Umgebung spürt. Der nächste Schritt ist die Bestimmung des Gitterplatzes der Sonden in der MAX-Struktur. Als Ergebnis kann festgestellt werden, dass 111In in den In- und Al-basierten MAX-Phasen fast ausschließlich den A-Platz besetzt, während 181Hf in Hf2InC auf dem M-Platz eingebaut wird. Als überraschendes Ergebnis zeigt diese Arbeit, dass die PAC-Methode bei Phasen mit gleichen Konstituenten, aber unterschiedlicher Mn+1Xn-Schichtdicke sensitiv auf die Änderung der Stapelfolge ist. Die Experimente werden mit umfangreichen Rechnungen auf Basis der Dichtefunktionaltheorie (DFT) verglichen, die hier erstmalig für nahezu alle Mitglieder der Familie der MAX-Verbindungen durchgeführt wurden. Die DFT-Rechnungen reproduzieren die gemessenen EFGs mit hoher quantitativer Genauigkeit und stützen die Hypothese, dass sich die Sonden auf den prognostizierten Gitterplätzen befinden.

Martin Šmejc Abstract: "Conception of reconstruction of Yugoslavia after WW II." The topic "Conception of reconstruction of Yugoslavia after WW II." covers three different phenomena. The most important factor, that determined the development of Yugoslavia during the WW II., was the coming to power of the communist Partisans led by Josip Broz Tito. Their vision of Yugoslavia's reconstruction after the war was defined during the second session of the AVNOJ in Bosnian town Jajce in November 1943. How should according to those visions reconstructed Yugoslavia look like is one of the research questions this thesis is going to answer. The second phenomenon touches upon the conceptions of Yugoslavia's reconstruction by the royal Yugoslav governments in exile. Their project was quite as important as of the Partisans. Their importance resides in the fact that until March 1945, when a united government of Royalists and Partisans based on Tito-Šubašić agreement was created, the government in exile were considered as the only legitimate representatives of Yugoslavia. The third analyzed phenomenon is the impact of the three Allied powers on the situation of Yugoslavia until 1948. The third question posed in this analysis will determine the scope of influence of the USA, UK and USSR on the development of Yugoslavia -...

Neuronen sind bei der Informationsübertragung des zentralen Nervensystems von entscheidender Bedeutung. Ihre Aktivität liegt der Signalverarbeitung und höheren kognitiven Prozessen zugrunde. Neuronen sind in den extrazellulären Raum eingebettet, der mehrere Teilchen, darunter auch Ionen, enthält. Ionenkonzentrationen sind nicht statisch. Intensive neuronale Aktivität kann intrazelluläre und extrazelluläre Ionenkonzentrationen verändern. In dieser Arbeit untersuche ich das Wechselspiel zwischen neuronaler Aktivität und der Dynamik der Ionenkonzentrationen. Dabei konzentriere ich mich hauptsächlich auf extrazelluläre Kalium- und intrazelluläre Natriumkonzentrationen. Mit Hilfe der Theorie dynamischer Systeme zeige ich, wie moderate Änderungen dieser Ionenkonzentrationen die neuronale Aktivität qualitativ verändern können, wodurch sich möglicherweise die Signalverarbeitung verändert. Dann modelliere ich ein leitfähigkeitsbasiertes neuronales Netzwerk mit Spikes. Das Modell sagt voraus, dass eine moderate Änderung der Konzentrationen, die einen Mikroschaltkreis von Neuronen umgeben, die Leistungsspektraldichte der Populationsaktivität verändern könnte. Insgesamt unterstreicht diese Arbeit die Bedeutung der Dynamik der Ionenkonzentrationen für das Verständnis neuronaler Aktivität auf langen Zeitskalen und liefert technische Erkenntnisse darüber, wie das Zusammenspiel zwischen ihnen modelliert und analysiert werden kann. / Neurons are essential in the information transfer mechanisms of the central nervous system. Their activity underlies both basic signal processing, and higher cognitive processes. Neurons are embedded in the extracellular space, which contains multiple particles, including ions which are vital to their functioning. Ionic concentrations are not static, intense neuronal activity alters the intracellular and extracellular ionic concentrations which in turn affect neuronal functioning. In this thesis, I study the interplay between neuronal activity and ionic concentration dynamics. I focus specifically on the extracellular potassium and intracellular sodium concentrations. Using dynamical systems theory, I illustrate how moderate changes in these ionic concentrations can qualitatively change neuronal activity, potentially altering signal processing. I then model a conductance-based spiking neural network. The model predicts that a moderate change in the concentrations surrounding a microcircuit of neurons could modify the power spectral density of the population activity. Altogether, this work highlights the need to consider ionic concentration dynamics to understand neuronal activity on long time scales and provides technical insights on how to model and analyze the interplay between them.