Schlüsselfaktoren der bemerkenswerten mechanischen Eigenschaften von Knochen sind seine komplexe hierarchische Struktur und chemische Zusammensetzung. Ziel dieser Dissertation war die simultane Untersuchung von Materialkomposition und 3D Struktur in Relation zu lokalen elastischen Eigenschaften von Knochengewebe unter Verwendung von neuen hochauflösenden experimentellen Konzepten. Im ersten Teil wurde polarisierte Raman Spektroskopie (PRS) eingesetzt um gesunden humanen kortikalen Knochen zu analysieren. Es konnte gezeigt werden, dass sich PRS eignet, um sowohl die chemische Zusammensetzung als auch die 3D Organisation der Kollagenfasern in einer Messung aufzuklären. Dominante Faserorientierungen ganzer Gewebedomänen konnten identifiziert und mit der Koexistenz zweier Faserorganisationsmuster verknüpft werden. Durch Kombination derPRS Experimente mit ko-lokalisierten Synchrotron-Phasenkontrast-Nano-Tomografie- undUltraschallmikroskopie-Messungen wurde eine komplementäre Untersuchung von Faserarchitektur, chemischer Komposition und elastischen Eigenschaften einzelner Knochenlamellen ermöglicht. Die multimodale Analyse ergab, dass die charakteristischen lamellären Ondulationen der Elastizität in erster Linie durch sich lokal ändernde Faserorientierungen bedingt werden und nicht durch Variationen der Materialzusammensetzung, Abweichungen der Mineralkristallpartikeleigenschaften oder durch Fluktuationen der Massendichte. Im letzten Teil wurde mittels akustischer Mikroskopie der Einfluss der Mutation des Neurofibromin 1 Genes auf die pathologische Entwicklung von mechanischen Knocheneigenschaften untersucht. Anhand zweier Knockout-Mausmodelle wurde festgestellt, dass nur eine Mutation in frühen mesenchymalen Vorläuferzellen die Steifigkeit der langen Röhrenknochen signifikant beeinträchtigt. Perspektivisch eignet sich der vorgestellte multimodale Ansatz für nicht-destruktive Charakterisierung eines breiten Spektrums biologischer und synthetischer Faserverbundwerkstoffe. / Key factors determining the remarkable mechanical performance of bone are its material composition and complex hierarchically structure. The aim of this thesis was the concurrent investigation of the chemical composition and 3D structure of bone tissue in relation to the local elastic properties by introducing novel high resolution experimental approaches. In the first part, polarized Raman spectroscopy (PRS) was applied to analyze healthy human cortical bone. In particular, it was demonstrated that PRS can be employed to simultaneously investigate the chemical composition and the 3D organization of collagen fibrils in a single experiment. Predominant fibril orientations in entire tissue domains were identified and linked to the coexistence of two fibril organization patterns. To further extend the analysis, PRS experiments were combined with synchrotron X-ray phase contrast nano tomography and scanning acoustic microscopy measurements in a site-matched study design. This multimodal approach enabled complementary imaging of the fibrillar architecture, tissue composition and resulting elastic properties of single bone lamellae. In line with earlier studies, crosscorrelation analysis strongly suggested that the characteristic elastic undulations of bone lamellae are the result of the twisting fibrillar orientation, rather than compositional variations, modulations of the mineral particle maturity, or mass density fluctuations. Finally, acoustic microscopy was applied to analyze the impact of the neurofibromin 1 gene mutation on the pathologic development of the mechanical properties of bone. Analysis of two knock-out mouse models revealed that only Nf1 ablation in early mesenchymal progenitor cells significantly impairs the elastic stiffness of long bones. In future studies, the presented multimodal methodology can be translated for non-destructive and high resolution characterization of a broad range of biological and synthetic fiber composite materials.

Zielsetzung In den Industrieländern stellt der Schlaganfall nach kardiovaskulären und Krebs – erkrankungen die dritthäufigste Krankheitsgruppe dar. Im Hinblick auf die Therapie des akuten Schlaganfalls muss die bildgebende Diagnostik schnell und einfach das Ausmaß der zerebralen Ischämie beschreiben können. Ziel dieser Studie war die Einführung und die Validierung eines CT – Protokolls, welches die Diagnostik des akuten Schlaganfalls verbessern soll. Zu diesem CT – Protokoll gehören ein Nativ – CT des Schädels, eine CT – Perfusionsuntersuchung und eine CT – Angiographie. Zusätzlich wollte diese Arbeit herausfinden, ob es physiologische Unterschiede zwischen der grauen Substanz und der weißen Substanz gibt, deren Kenntnis entscheidend für die Auswertung von computertomographischen Perfusionsuntersuchungen sind. Material und Methoden Insgesamt wurden 101 Patienten (Alter von 14 – 94 Jahre, mittleres Alter 69 Jahre) mit einem 8 – bzw. 16 – Zeilen – MSCT (Light Speed Ultra oder Light Speed pro 16, GE Healthcare), die zur Abklärung einer zerebralen Ischämie zum CT vorgestellt wurden, untersucht. Zuerst wurde eine native CT – Serie akquiriert. In der Untersuchung der zerebralen Perfusion wurde eine 2 cm breite Schicht über 60 sec mit 20 intermittierenden Aufnahmen während einer Injektion von 40 ml Kontrastmittel (Iopromid, Jodgehalt von 370 mg) aufgezeichnet. Daran an schloss sich eine CT – Angiographie Untersuchung. Zur Bestimmung des regionalen zerebralen Blutflusses, des regionalen zerebralen Blutvolumens und der mittleren Verweildauer wurden definierte Messfelder (Regions of Interests, ROIs) bestimmt und mit der kontralateralen Hemisphäre verglichen. Ergebnisse Es konnte gezeigt werden, dass der regionale zerebrale Blutfluss und das Blutvolumen im Bereich der Hirnrinde höher sind als im Hirnmark. Insgesamt wurden 66 Patienten mit einer zerebralen Ischämie wurden gefunden. Bei 22 dieser Patienten konnte ein Infarktgeschehen in der Nativ – CT diagnostiziert werden. Diese Ischämien ließen sich auch in der CT – Perfusion mit reduziertem regionalem zerebralem Blutfluss und verlängerter mittlerer Verweildauer nachweisen. Zusätzlich fanden sich 44 Patienten von 101 Untersuchten, die in der CT – Perfusion ein Perfusionsdefizit aufwiesen. Bei diesen Patienten ließ sich kein entsprechendes Korrelat in der Nativ – CT nachweisen. Für 38 dieser 44 Patienten konnte eine CTA durchgeführt werden, wovon für 35 Patienten ein Korrelat zwischen der CT – Perfusion und der CTA gefunden werden konnte. Schlussfolgerung Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass es physiologische Unterschiede zwischen der Hirnrinde und dem Hirnmark gibt, deren Kenntnis für die Bewertung computertomographischer Perfusionsuntersuchungen eine wesentliche Interpretationshilfe darstellt. In Bezug auf die Diagnostik des akuten Schlaganfalls mit der Nativ – CT konnte diese Arbeit zeigen, dass der Nachweis von Infarktfrühzeichen eingeschränkt ist. Mit Hilfe der CT – Perfusion ist es möglich, anhand von zerebralen Perfusionswerten den Schweregrad und die Ausdehnung der zerebralen Ischämie zu bestimmen. Die CT – Angiographie zeigt eine gute Korrelation zur CT – Perfusion, es lassen sich zuverlässig Gefäßverschlüsse darstellen. Im Hinblick auf das weitere Therapievorgehen geben diese Methoden eine wichtige Hilfestellung, etwa zur Überlegung, ob man eine Lysetherapie durchführen sollte oder nicht. / Purpose Stroke is the third – leading cause of death in developed countries, following cardiovascular disease and cancer. There is a need for an easily and rapidly performed technique to detect cerebral ischemia in the first hours after its occurrence. The purpose of this study was the introduction and validation of a Stroke protocol which includes an unenhanced CT scan, a CT Perfusion and a CT Angiography. Furthermore, the purpose of this study was to determine if there is a difference between Perfusion parameters in gray and white matter, which are necessary to know while performing perfusion maps. Data and Methodology A total of 101 patients (age range 14 – 94, average age 69 years) were examined using multiple row CT (8 / 16 row multiple detector, light ultra speed or light speed 16, GE medical systems) for diagnosing cerebral ischemia. First a series of native images was acquired. During the examination of cerebral perfusion a 2 cm wide slab was recorded for 60 sec with 20 intermittent scans following injection of 40 ml of contrast medium with an iodine content of 370 mg / ml. By defining Regions of Interests (ROIs) regional cerebral blood flow (CBF), regional cerebral blood volume (CBV) and mean transit time (MTT) were calculated. Results Physiological regional cerebral blood flow and cerebral blood volume in gray matter were higher than in white matter. In total 66 patients with a cerebral ischemia were found. The unenhanced CT detected 22 patients with cerebral ischemia, which were confirmed by CT Perfusion in all cases. These ischemic areas revealed reduced regional CBF and extended MTT. Furthermore an ischemia correlative was discovered by perfusion analysis for 44 patients (out of 101 investigated) where the extent of the cerebral ischemia had not been visible by unenhanced CT. For 38 out of 44 patients with cerebral ischemia we were able to perform a CTA. For 35 out of these 38 patients, we found a sizable correlation between perfusion maps and CTA. Conclusion There are physiological differences for CT Perfusion parameters between gray and white matter, which are necessary to know for the interpretation of perfusion maps. However, this examination was able to show that unenhanced CT is not always capable of showing early CT signs. With the help of CT perfusion it is possible to detect the extent of acute cerebral ischemia. Furthermore, CT Angiography shows a sizable correlation compared to CT Perfusion. In conjunction, these methods give important Information for the early diagnosis and the therapeutic strategy of ischemic brain injury.

Osteoporose und gestörte Heilungsverläufe von Knochenbrüchen verursachen immer noch beachtliche klinische Komplikationen. Ein vielversprechender Ansatz für die nichtinvasive und nichtionisierende Abschätzung des Frakturrisikos und der Bildgebung von Frakturheilung ist quantitativer Ultraschall (QUS). Dennoch liegt die derzeitige Akzeptanz für die Knochenqualitätsabschätzung noch weit hinter herkömmlichen röntgenbasierten Anwendungen. Es wurden akustische Mikroskopie und Synchrotronstrahlen-Mikrotomographie für die Anatomie und altersabhängige Erfassung von strukturellen und elastischen Variationen auf der mikroskopischen Ebene von humanen Femora verwendet. Die gewonnenen Daten dienten als Grundlage für die Erstellung mikromechanischer Modelle von Knochen für numerische Simulationen der Schallausbreitung im humanen Femurhals. Dabei wurde der Aufbau eines US-basierten Femur-Scanners in transversaler Transmission (TT) nachempfunden. Im letzten Abschnitt der Arbeit wurde QUS in TT in in vitro Experimenten am Rattenfrakturmodell auf eine Anwendung für die Bildgebung der Frakturheilung getestet. Die Studien konnten zeigen, dass ein Großteil der adaptiven Fähigkeiten von Knochen auf mikroskopischer Ebene auf eine Kombination von extrazellulärer Matrixelastizität und Gewebeporosität zurückzuführen ist. Die Simulationen des zweiten Teils konnten die Existenz von geführten Wellen im humanen Femurhals bestätigen. Die sensitive Abhängigkeit von US-parametern von frakturrelevanten Knocheneigenschaften zeigt das hohe Potential von QUS für die Frakturrisikoabschätzung. Der zweite Teil der Arbeit konnte erfolgreich die Möglichkeit von QUS in TT zur Diskriminierung von zeitigen Heilungsstadien demonstrieren. Zusammenfassend bestätigt die Studie das hohe Potential von QUS für die Frakturrisikoabschätzung und die Bildgebung der Frakturheilung. / Osteoporosis and impaired bone healing are of high relevance. A promising non-invasive, non-ionizing candidate for fracture risk prediction and monitoring fracture healing is quantitative ultrasound (QUS). However, the acceptance of QUS for bone quality assessment is still not comparable to X-ray based methods. Scanning acoustic microscopy (SAM) and Synchrotron Radiation micro-computer tomography (SRµCT) has been used to investigate anatomical and age dependent variations of micro elastic, structural and mineralization parameters at the tissue level of human femoral bone. Femoral neck models were created based on these data for numerical sound propagation simulations emulating a transverse transmission (TT) setup of an in vivo QUS prototype. In the last part of the project the TT approach has been tested in ex vivo experiments in a rat healing model. The power of QUS, to discriminate two early healing stages has been compared to µCT measurements at the same specimens. It was found that the major contributor to bone adaptation is related to a combination of extracellular matrix elasticity and tissue porosity. It is hypothesized that these parameters are likely to have a considerable impact on the reliability of in silico models. The simulations of the second part confirmed the existence of guided wave propagation in the cortical shell and a high dependency of US parameters on fracture relevant bone properties. The results demonstrate the high potential for bone fracture risk prediction at the femoral neck using QUS. Finally, it was successfully demonstrated that early healing stage discrimination of QUS in TT was superior compared to µCT. In summary these investigations not only show the importance for a precise estimation of micro mechanical properties for numerical modelling but also demonstrate the feasibility and high potential of QUS for bone quality assessment and monitoring of fracture healing.

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Für die Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) ist die Diagnostik befallener Darmabschnitte und enteraler Komplikationen ebenso von Bedeutung, wie die Einschätzung der klinischen und endoskopischen Entzündungsaktivität. In einer Studie soll die Wertigkeit der Magnetresonanztomographie (MRT) untersucht werden, die Entzündungsaktivität CED anhand visueller Befunde und Komplikationen einzuschätzen. Außerdem soll überprüft werden, ob auf eine Kontrastierung des Darmes zugunsten eines höheren Patientenkomforts und einer schnelleren Untersuchung verzichtet werden kann. 64 Patienten mit bekannter oder vermuteter CED wurden vor und nach intravenöser Gd-DTPA-Injektion mit dem MR-Tomographen untersucht. Während 35 Patienten eine orale und rektale Kontrastierung mit Endoskopielösung erhielten, wurden 31 nicht enteral kontrastiert. 53 der untersuchten Patienten wurden zeitnah koloskopiert. Ein neu entwickelter MR-Aktivitätsindex (MRAI), die Kontrastmittelanreicherung in der Darmwand sowie die gemessenen Darmwanddicken wurden mit klinischen Indizes (CAI, CDAI) und dem Endoskopie-Aktivitätsindex (EAI) korreliert. Weiterhin wurden koronare Bilder aller Patienten bezüglich der Distension des Darmes und der Abgrenzbarkeit der Darmwand begutachtet. Im Vergleich mit dem EAI konnten signifikante Unterschiede für die Verteilung des Darmwand-Enhancements und der gemessenen Darmdicken nachgewiesen werden. Der MRAI zeigte eine Korrelation von Eta = 0,43 mit der klinischen Aktivität. Für Colitis ulcerosa-Patienten konnte ein Eta = 0,64 erstellt werden. Untersuchte, die eine Kontrastierung des Darmes erhielten, wiesen eine exzellente Korrelation (Eta = 0,76) zwischen MRAI und CAI / CDAI auf, während dieser Zusammenhang für Patienten ohne enterale Auffüllung fehlte. Weiterhin konnten signifikante Zusammenhänge zwischen enteraler Kontrastierung und der Distension des Darmes sowie der Abgrenzbarkeit der Darmwand gezeigt werden. Die Arbeit macht deutlich, daß es möglich ist, CED mittels MRT zuverlässig zu diagnostizieren und mit Hilfe des MRAI in ihrer klinischen und endoskopischen Entzündungsaktivität einzuschätzen. Dabei sollte auf die Anwendung eines enteralen Kontrastmittels nicht verzichtet werden. Ein Einsatz der MRT ist somit nicht nur bei der Diagnostik sondern auch zur Verlaufskontrolle der CED sinnvoll. / For the therapy of Inflammatory Bowel Diseases (IBD), not only the diagnosis of affected bowel segments and enteral complications but also the assessment of the clinical and endoscopic activity is important. The value of Magnetic Resonance Imaging (MRI) to asses the activity of IBD by visual findings and complications shall be determined by a clinical study. Furthermore shall be tested how the application of enteral contrast media affects patient comfort and examination time. 64 patients with known or supposed IBD were examined by MRI before and after intravenous injection of Gd-DTPA. 35 patients received oral and rectal contrast medium (2,5% mannitol solution) while 31 patients remaining without enteral replenishment. 53 patients underwent colonoscopy.A newly developed MR Activity Index (MRAI), based on visual findings, contrast-enhancement of the bowel wall and measured wall thickness were correlated with clinical (Crohn�s Disease Activity Index, CDAI; Colitis Activity Index, CAI) and endoscopic (Endoscopy Activity Index, EAI) activity. Coronal images of all patients were evaluated referring to bowel distension and demarcation of the bowel wall. The comparision with EAI shows significant differences in the distribution for wall contrast-enhancement and wall thickness. A good correlation is determined between the MRAI and the clinical activity (Eta = 0,43). Considering only patients with Ulcerative Colitis the correlation between MRAI and CAI shows Eta = 0,64. An excellent correlation of Eta = 0,76 between MRAI and CDAI / CAI for all patients with oral and enteral replenishment was found, while there was no correlation in the group, which did not receive mannitol solution. Significant correlations were also seen between the enteral mannitol solution replenishment and bowel distension and demarcation of the bowel wall. MRI shows good accuracy in detecting the changes the of IBD. The new developed MRAI allows an assessment of the activity of IBD. The results demonstrate that oral and enteral contrast media should be applied for MR examination of the abdomen. The utilization of MRI is furthermore useful in the follow up of IBD.

This item contains the agenda, minutes, and attachments for the Faculty Senate meeting on this date. There may be additional materials from the meeting available at the Faculty Center.

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