A caquexia associada ao câncer é uma síndrome multifatorial e multiorgão de etiologia desconhecida caracterizada por profunda perda de massa corporal. Assim, o presente estudo investigou o processo inflamatório sistêmico e no tecido adiposo subcutâneo e testou a hipótese de atenuação da inflamação pelo TF crônico em pacientes com caquexia associada ao câncer e controles. Pacientes foram distribuídos em seis grupos: Controles (Control SED e TR), portadores de tumor gastrintestinal sem caquexia (WSC SED e TR) e portadores de tumor gastrintestinal com caquexia (CC SED e TR). Observamos cessação da perda de massa corporal e ganho cardiorrespiratório (incremento de 209%) entres os pacientes caquéticos treinados e redução de colesterol total no CC TR, de LDL no CC SED e de HDL no CC SED e CC TR. O TF foi capaz de aumentar a concentração de HDL ao longo da intervenção (de 34,83 ± 4,74 mg/dL para 57,0 ± 3,42 mg/dL). Não encontramos diferenças entre as células imunitárias infiltradas no TASC dos pacientes avaliados. Esse é o primeiro estudo, de nosso conhecimento, que demonstra que o exercício físico realizado de forma crônica é capaz de reduzir a inflamação em pacientes com câncer caquéticos, atenuando os sintomas da síndrome. / Cancer cachexia is a multifactorial and multiorgan systemic syndrome with an unknown aetiology and characterized by a profound weight loss. Therefore, this study aimed to investigate the inflammation process in a systemic context and in the subcutaneous adipose tissue (SAT) and to evaluated the possible anti-inflammatory effects of the aerobic exercise in subjects with cancer cachexia. Patients were separated in six groups: Control (sedentary SED and trained TR), weight-stable patients with gastrointestinal cancer (WSC SED and TR) and patients with gastrointestinal cancer and cachexia (CC SED and TR). Cessation of weight loss and cardiorespiratory gain wre observed in the CCTR group and a reduction of total cholesterol in the CCTR group decreased in LDL in the CC SED group and HDL in the CC SED and CC TR groups. Physical exercise was able to increase serum HDL during the intervention. No differences were found in the immune cells infiltrating in the patients sAT (macrophages and MDSC). Inflammatory mediators changed by cachexia were modulated by ET. To our knowledge, this is the first study to demonstrate a reduction of inflammation and cachexia symptoms in cancer patients.

Caracterizar um quadro experimental que representa excesso de glicocorticoides e verificar esse efeito sobre o metabolismo dos carboidratos no tecido adiposo branco. Ratos foram divididos aleatoriamente em grupo controle (CON) e dexametasona (DEX), e após 4 semanas de tratamento foram sacrificados e os tecidos retirados e analisados. O tratamento foi capaz de bloquear o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, como verificado pela menor concentração de corticosterona plasmática e atrofia das glândulas adrenais no grupo DEX. Além disso, os animais do grupo DEX apresentaram resistência à insulina, intolerância à glicose, dislipidemia e alterações hormonais; além de adipócitos hipertrofiados. Apresentaram também maior lipogênese nos coxins retroperitoneal e mesentérico, sendo que houve maior incorporação de glicose na porção ácido graxo dos triacilgliceróis. Houve maior atividade e expressão das enzimas lipogênicas no grupo DEX. Os resultados mostram que a maior atividade e expressão de enzimas lipogênicas podem justificar o acúmulo de gordura na região visceral. / To characterize an experimental condition of glucocorticoid excess and to verify this effect in carbohydrate metabolism in white adipose tissue. Rats were divided at random into control (CON) and dexamethasone (DEX) groups, and after 4 weeks of treatment they were sacrificed and tissues were excised and analysed. The treatment was able to block hypothalamic-pituitary-adrenal axis, as verified by lower corticosterone plasma levels and adrenal glands atrophy in DEX group. Furthermore, animals from DEX group presented insulin resistance, glucose intolerance, dyslipidemia and hormonal alterations; besides hypertrophied adipocytes. They also presented increased lipogenesis in retroperitoneal and mesenteric fat pads, with increased incorporation into fatty acids of triacylglycerol. There was increased activity and gene expression of lipogenic enzymes in DEX group. The data show that the increased lipogenic enzyme activity and expression could justify increased lipid accumulation in visceral depots.

A caquexia associada ao câncer, cujo o sintoma mais notável é a severa e rápida perda de peso, afeta cerca de 80% dos pacientes com câncer avaçado e constitui causa direta de morte em 22 a 40% dos casos. Estudos recentes têm mostrado que os mediadores inflamatórios têm um papel importante no desenvolvimento de caquexia, hoje em dia considerada como uma doença inflamatória crónica. Um possível contribuinte é o tecido adiposo branco (TAB) que sofre diversas alterações, como por exemplo, reorganização morfológica e aumento da lipólise, liberando assim ácidos graxos livres (AGL), que por sua vez, podem acentuar a produção de citocinas pró-inflamatórias. O objetivo do presente estudo foi analisar a expressão gênica de citocinas pró-inflamatórias no TAB e estabelecer se os ácidos graxos que são liberados pelos adipócitos na vigência da caquexia deflagram e/ou contribuem para inflamação local e sistêmica. O estudo envolveu 122 pacientes divididos em 3 grupos: controle (N), câncer sem caquexia (WSC) e câncer com caquexia (CC). O grupo CC foi composto por pacientes com uma perda de peso não intencional superior a 5% nos últimos 12 meses e atendeu a no mínimo três dos cinco critérios utilizados para a classificação da caquexia e o grupo WSC foi composta por pacientes em tratamento para o câncer, sem declarar a perda de peso> 5% nos últimos 12 meses. O tecido adiposo subcutâneo (TASC) apresentou aumento da expressão gênica de TNF- e uma tendência do aumento para a expressão gênica de CCL-2 no CC comparado ao N, enquanto o conteúdo de RNAm da IL-10 diminuiu no mesmo grupo. Sugerimos que o TASC enconta-se inflamado nos pacientes com caquexia associado ao câncer e um possível ativador da secreção de proteínas pró-inflamatórias nesse tecido poderia ser a maior presença de acidos graxos livres. / The cachexia associated with cancer, whose most notable symptom is severe and rapid weight loss, affecting about 80% of patients with cancer and avacado is the direct cause of death in 22 to 40% of cases. Recent studies have shown that inflammatory mediators play an important role in the development of cachexia, nowadays considered as a chronic inflammatory disease. A possible contributory is white adipose tissue (TAB) that undergoes various changes, such as morphological reorganization and increased lipolysis, thereby releasing free fatty acids (AGL), which in turn, can enhance the production of pro-inflammatory cytokines. The aim of this study was to analyse the gene expression of proinflammatory cytokines in the TAB and establish whether the fatty acids are released by fat cells in the presence of cachexia trigger and / or contribute to local and systemic inflammation. The study involved 122 patients divided into 3 groups: control (N) without cancer cachexia (WSC) and cancer cachexia (CC). The CC group consisted of patients with a loss of unintentional weight more than 5% in the last 12 months and met at least three of the five criteria used for classification of cachexia and the WSC group was composed of patients on treatment for cancer without declaring weight loss> 5% in the last 12 months. The subcutaneous adipose tissue (TASC) showed an increase in TNF- and increase the tendency of gene expression for CCL-2 gene expression in the CC as compared to N, while the mRNA content of IL-10 decreased in the same group. We suggest that the TASC is ignited in patients with cachexia associated with cancer and possible activator of secretion of proinflammatory proteins that fabric could be increased presence of free fatty acids.

A deficiência dietética de magnésio (Mg), muitas vezes observada na população, em obesos, é condição que pode contribuir para a inflamação que, por sua vez, influencia o metabolismo do ferro. Com essa perspectiva, o objetivo deste trabalho foi avaliar a influência da deficiência de magnésio no processo inflamatório do tecido adiposo de ratos alimentados com rações hiperlipídicas e a repercussão desses efeitos na homeostase de ferro (Fe). Dois ensaios, com duração de 8 semanas, foram conduzidos, com ratos Wistar, machos, com peso inicial entre 180 e 200 g. No primeiro ensaio (Ensaio 1), os animais consumiram ad libitum rações normolipídicas com diferentes concentrações de Mg (500, 300 e 150 mg de Mg/kg; 100, 60 e 30% das recomendações para roedores, respectivamente). No segundo ensaio (Ensaio 2), os animais foram distribuídos em 3 grupos, que receberam, ad libitum, rações controle (normolipídica, 7% de lipídios; 16% do valor calórico total - VCT) e hiperlipídicas (32% de lipídios, uma mistura de óleo de soja e banha suína; 60% do VCT), sendo estas últimas adequadas ou restritas em Mg (500 e 150 mg de Mg/kg). A restrição dietética de Mg resultou em alterações tanto na composição corporal (diminuição da gordura e aumento da massa magra) como na distribuição compartimental de Mg (diminuição da excreção urinaria), sem alterar o status em Fe, estes efeitos foram mais exacerbados nos animais do grupo Mg-150 (Ensaio 1). Quando associada à dieta hiperlipídica (Ensaio 2), a restrição dietética de Mg levou a redução em sua excreção urinaria e fecal. Aumento do percentual de gordura corporal, hipertrofia do adipócito e alteração histopatológica indicativa de processo inflamatório no tecido adiposo visceral, além de menores concentrações de Fe no baço e menor saturação da transferrina, foram observados nos animais alimentados com as rações hiperlipídicas, independentemente da concentração dietética de Mg. Entretanto, nos animais que receberam ração hiperlipídica e restrita em Mg foi observado aumento da fragilidade osmótica do eritrócito, sugerindo maior atividade eritropoetica, apesar de a contagem de eritrócitos e reticul6citos não se alterar. É possível que a associação entre sobrecarga lipídica e restrição dietética de Mg resulte em aumento da demanda de Fe para eritropoese, antes de ocorrerem modificações nos parâmetros hematológicos. / The dietary deficiency of magnesium (Mg) often observed in obese is a condition that can contribute to the inflammatory process which, in turn, is a factor which influences the metabolism of iron. Thus, this study aimed lo assess the effect of magnesium deficiency on the inflammatory process of adipose tissue of rats fed high-fat diets and the impact of such effects on the homeostasis of iron (Fe). Two experiments with duration 8 weeks, were conducted with male Wistar rats, initial weight between 180-200 g. In the first test (Test 1), the animals consumed ad libitum normolipidic diets with different concentrations of Mg (500, 300, and 150 mg Mg / kg; 100, 60 and 30% of recommendations for rodents, respectively). In the second test (Test 2), the animals were divided into 3 groups, which received ad libitum control diets (nrmolipidic, 7% fat, 16% of the total caloric value - VCT) and hyperlipidemic (32% lipids, one mixture of soybean oil and lard, 60% of TAC), the latter being suitable or limited for mg (500 mg and 1S0 mg / kg). The dietary restriction of Mg resulted in changes in body composition (decreased fat and increased lean mass) and compartmental distribution of Mg (decreased urine output), without changing the status of Fe, these effects were exacerbated in group mg-150 (test 1). When combined with high-fat diet (trial 2), dietary restriction of Mg led to reduction in urinary and fecal excretion. Increase the percentage of body fat, adipocyte hypertrophy and histopathological changes indicative of inflammation in visceral adipose tissue, and lower concentrations of Fe in the spleen and lower transferrin saturation were observed in animals fed hyperlipidemic diets, independent of dietary concentration Mg. However, the animals fed high fat and restricted diet in Mg had increased osmotic fragility of erythrocytes, suggesting greater erythropoietic activity, despite the number of erythrocytes and reliculocy1es have not changed. It is possible that the association between lipid overload and dietary restriction of Mg result in increased demand for Fe for erythropoiesis occurred before changes in hematological parameters.

A hiperglicemia crônica no diabetes está relacionada com distúrbios nas vias de sinalização da insulina e do mTOR, e com o desbalanço na secreção de adipocinas pelo tecido adiposo branco (TAB). Em longo prazo, esta disfunção metabólica pode causar uma perda severa de massa adiposa, o que agrava a resistência à insulina (RI). Estudos têm destacado o potencial efeito da suplementação com leucina no tratamento de doenças metabólicas como o diabetes tipo 2 e obesidade. No entanto, os efeitos da leucina sobre a homeostase glicêmica e a sensibilidade à insulina em doenças em que ocorre perda severa de gordura ainda necessitam melhores esclarecimentos. Portanto, foi investigado se a suplementação crônica com leucina pode afetar a adiposidade de ratos diabéticos com perda intensa de TAB, e melhorar a RI e outras desordens metabólicas relacionadas com TAB. Ratos recém-desmamados foram distribuídos em 3 grupos: i) Grupo controle (C) - não diabético e recebiam ração controle; ii) Grupo diabetes (D) - diabético e recebiam ração controle; iii) Grupo diabetes Leucina (DL) - diabético e recebiam ração suplementada com 5% de L-leucina. Após 8 semanas, foram analisados: glicemia e insulinemia de jejum, HOMAIR, citocinas pro- e anti-inflamatórias no soro e tecido adiposo branco, expressão de proteínas (mTOR, p-MTOR, p70S6K1, p-p70S6K1, PPAR&#947, C/EBPα, ACC1, FAS, AKT, p-AKT) nos tecidos adiposos subcutâneo (SC) e retroperitoneal (RP), bem como a expressão de RNAm da adiponectina e leptina no TAB. In vivo, foram realizados testes de tolerância oral à glicose (OGTT) e de sensibilidade à insulina (ITT), glicemia pós prandial e consumo de ração. O tratamento crônico com leucina reverteu a perda de massa adiposa dos coxins subcutâneo e viscerais neste modelo experimental, o que pode ser explicado pelo aumento da expressão da p-p70S6K1, PPARγ, ACC1 e FAS, proteínas que estimulam a adipogênese e lipogênese de novo nos adipócitos. Além disso, houve um aumento da expressão de AKT total no coxim SC no grupo DL, mas não foi alterada no coxim RP, indicando que a leucina também pode melhorar a resistência à insulina por ativar a AKT, que é considerada enzima limitante da cascata de fosforilação da insulina. Por outro lado, a leucina melhorou o perfil de adipocinas secretadas pelo coxim RP, pois aumentou a secreção de adiponectina e IL-10. Estas citocinas, direta ou indiretamente, reduzem a RI em tecidos como fígado, TAB e músculo esquelético. Isto sugere que a ação da leucina sobre a sensibilidade à insulina no coxim subcutâneo parece estar mais relacionada com a recuperação da via de sinalização da insulina, ao passo que, no coxim RP está indiretamente relacionada com a melhora do perfil de adipocinas secretadas por este tecido. Estes dados corroboram com os resultados de HOMAIR, glicemia de jejum e pós prandial, OGTT e ITT, nos quais foi observada uma significativa melhora do quadro de intolerância à glicose e resistência à insulina em ratos diabéticos tratados com leucina. Em conclusão, a suplementação crônica com leucina aumentou a adiposidade corporal em ratos diabéticos induzido por estreptozotocina no período neonatal, o que foi relacionado com a melhora da intolerância à glicose e da resistência à insulina. Isto demonstra que a recuperação trófica do tecido adiposo branco é fundamental para a melhora dos distúrbios metabólicos relacionados ao metabolismo da glicose neste modelo experimental. / The chronic hyperglycemia in diabetes is associated with disturbances in insulin and in mTOR pathways, and changes in adipokine secretion in white adipose tissue (WAT). Long-term, this metabolic dysfunction can cause a severe loss of fat mass, which increases insulin resistance (IR). Studies have highlighted the effect of leucine supplementation in treatment of metabolic diseases as type 2 diabetes and obesity. However, the effects of leucine on glucose homeostasis and insulin sensitivity in diseases with intense fat loss remain unknown. Therefore, was investigated whether chronic leucine supplementation can affect the adiposity of diabetic rats with severe adipose tissue loss, and to improve the IR and other metabolic disorders associated with WAT. After weaning, rats were distributed in 3 groups: i) control group (C) - no diabetic and received control chow ; ii) diabetes group (D) - diabetic and received control chow; iii) Leucine Diabetes Group (DL) - diabetic and received diet supplemented with 5% L-leucine. After 8 weeks, were analyzed: fasting glycaemia and insulin, HOMA>IR, antiinflammatory and proinflammatory cytokines in serum and in WAT, protein expression of mTOR, p-MTOR, p70S6K1, p-p70S6K1, PPARγ, C/EBPα, ACC1, FAS, AKT, p-AKT in subcutaneous (SC) and retroperitoneal adipose tissue, as well as the RNAm expression of adiponectin and leptin in WAT. In vivo, were realized oral glucose tolerance test (OGTT) and insulin sensitivity test (ITT), postprandial glycaemia and chow ingestion. O chronic treatment with leucine recovered the adipose mass in subcutaneous and visceral fat pad in this experimental model, this was explicated by increase of protein expression of p-p70S6K1, PPARγ, ACC1 and FAS that stimulate the adipogenesis and de novo lipogenesis in adipocytes. Moreover, had an increase of protein expression of total AkT in subcutaneous fat pad in group DL, but don\'t change in RP fat pad, indicating that the leucine can to activate the AKT, which is limiting enzyme of phosphorylation cascade of insulin, and improve the insulin resistance. On the other hand, leucine improved the profile of adipokines secreted in RP fat pad, because increased the secretion of adiponectin and IL-10. This cytokines reduced the insulin resistance in tissues as liver, WAT and skeletal muscle. This suggest that action of leucine on insulin sensitivity in subcutaneous fat pad is more related to recovery of insulin signaling, and in RP fat pad is indirectly related to improve of profile of adipokines secretion in this tissue. This data corroborates with results of HOMAIR, postprandial and fasting glycaemia, OGTT and ITT, which showed significant improve of glucose intolerance and insulin resistance in diabetic rats treated with leucine. In conclusion, the chronic leucine supplementation increased adiposity in streptozotocin-induced diabetic rats in neonatal period, which was related to improve of glucose intolerance and insulin resistance. This show that trophic recovery of white adipose tissue is important for improve of metabolic disturbances related to glucose metabolism in this experimental model.

Embora seja na obesidade onde se observa hipertrofia e hiperplasia dos adipócitos e aumento da síntese e liberação de adipocinas, condição associada com resistência à insulina e disfunção endotelial, é de suma importância entender os efeitos biológicos de adipocinas, mais especificamente da adipocina chemerin, em condições não patológicas. Os mecanismos pelos quais as citocinas liberadas pelo tecido adiposo podem interferir na função vascular ainda não estão totalmente esclarecidos. Além disso, praticamente não se conhecem os efeitos da citocina/adipocina chemerin sobre a função vascular. Levando-se em consideração que o receptor para chemerin está presente no músculo liso vascular e no endotélio, este trabalho avaliou a atividade biológica e celular desta adipocina sobre a vasculatura de animais não obesos. Investigou-se os efeitos produzidos por esta citocina na reatividade vascular, bem como os mecanismos pelos quais ela modifica a função vascular em animais não obesos. A hipótese deste trabalho é que chemerin aumenta a reatividade vascular a estímulos constritores de endotelina-1 (ET-1) e fenilefrina (PhE) e diminui a vasodilatação induzida pela acetilcolina (ACh) e nitroprussitao de sódio (NPS). Nossos objetivos específicos incluíram determinar: 1) se chemerin promove alterações na reatividade vascular; 2) se as alterações de reatividade vascular promovidas por chemerin são mediadas por modificações da função das células endoteliais ou células de músculo liso vascular; 3) quais vias de sinalização (foco na via das MAPKs) estão sendo modificadas por chemerin e como elas contribuem para as alterações de reatividade vascular produzidas por esta citocina. Nosso estudo demonstrou que a adipocina chemerin possui atividade biológica e celular em aortas de ratos não obesos. Chemerin aumentou respostas vasculares a estímulos contráteis (ET-1 e PhE), atuando tanto no endotélio quanto diretamente em células do músculo liso vascular. O aumento da resposta a estímulos contráteis à ET-1 e PhE foi mediado pela via MEK-ERK1/2, COX-1 e COX-2 e aumento da expressão dos receptores para ET-1, ETA e ETB. Além disso, esta adipocina diminuiu a vasodilatação induzida pela ACh, por meio do desacoplamento da eNOS e aparente envolvimento de estresse oxidativo, e pelo NPS, através de ação sobre a guanilato ciclase. Nossos estudos poderão contribuir para um melhor entendimento sobre o papel dos fatores liberados pelo tecido adiposo visceral sobre a função vascular e, consequentemente, sobre as alterações vasculares presentes na obesidade e patologias associadas. / Although hypertrophy and hyperplasia of adipocytes as well as increased synthesis and release of adipokines are commonly observed in obesity, a condition associated with insulin resistance and endothelial dysfunction, it is extremely important to understand the biological effects of adipokines, or more specifically of the adipokine chemerin, in non-pathological conditions,. The mechanisms by which cytokines released by the adipose tissue may interfere with vascular function are not yet fully understood. Furthermore, the effects of the cytokine/adipokine chemerin on vascular function are not known. Considering that the chemerin receptor is expressed by vascular smooth muscle and endothelial cells, this study investigated the effects produced by this cytokine in vascular reactivity, as well as the mechanisms by which it modifies vascular function in non-obese animals. Our working hypothesis is that chemerin enhances vascular reactivity to constrictor stimuli, such as endothelin-1(ET-1) and phenylephrine (Phe), and decreases the vasodilation induced by acetylcholine (ACh) and sodium nitroprussiate (SNP). Our specific aims were to determine: 1) whether chemerin induces changes in vascular reactivity, 2) if the alterations of vascular reactivity induced by chemerin are mediated by changes in the function of endothelial cells or vascular smooth muscle cells, 3) which signaling pathways (focus on the MAPKs pathway) are being modified by chemerin and how they contribute to changes in vascular reactivity produced by this cytokine. Our study showed that the adipokine chemerin has biological and cellular activity in aortas from non-obese rats. Chemerin increased vascular responses to contractile stimuli (ET-1 and PhE), producing effects both in the endothelial and vascular smooth muscle cells. The increased contractile responses to ET-1 and PhE were mediated via activation of MEK-ERK1/2, COX-1 and COX-2 and increased expression of the ETA and ETB receptors. Furthermore, this adipokine reduced the vasodilation induced by ACh via eNOS uncoupling and oxidative stress, and by SNP, via effects in the enzyme guanylate cyclase. Our studies may contribute to a better understanding of the role of factors released by the visceral adipose tissue on vascular function and, consequently, on the vascular lesions in obesity and obesity-associated diseases.

A caquexia é um síndrome para neoplástica que interfere na morfologia e fisiologia do tecido adiposo. O objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos do treinamento de força e da suplementação de tributirina sobre os parâmetros da caquexia em animais inoculados com células do tumor de Walker 256. Ratos Wistar (n=7) foram randomizados em grupos experimentais: Controle (CT), Tumor (TB), Tumor tratado com tributirina (TBTrib), Treinado com Tumor (TFTB) e Tumor Treinado e suplementado com tributirina (TFTBTrib). Os parâmetros: peso tumoral, peso total carregado, quantidades de glicogênio, perfil plasmático, quantidades de citocinas, histologia do tecido adiposo foram analisados. Os grupos TBTrib e TFTBTrib tiveram menores quantidades de massa tumoral quando comparado com o grupo TB. O glicogênio muscular de TFTB e TFTBTrib estavam 37% e 35% maiores comparados com TB. As proteínas musculares aumentaram 48% e 50% para os grupos TFTB e TFTBTrib, sendo diferentes comparados com os grupos CT e TB. Se observou melhor balanço de IL-10/TNF-a nos grupos TFTB e TFTBTrib, sendo que a secção transversa diminuiu nos grupos TB e TBTrib. Se propõe que o treinamento de força e a suplementação de tributirina podem ser usados em trabalhos futuros com humanos. / Cachexia is a syndrome to neoplastic interfering in the morphology and physiology of adipose tissue. The aim of this study was to evaluate the effects of strength training and supplementation of tributyrin on the parameters of cachexia in animals inoculated with tumor cells of Walker 256 . Wistar rats (n = 7) were randomized into experimental groups : control (CT) , tumor (TB) , tumor treated with tributyrin (TBTrib) Trained with Tumor (TFTB) and Tumor Trained and supplemented with tributyrin (TFTBTrib). The parameters : tumor weight , total weight loaded amounts of glycogen , plasma levels , amounts of cytokines, histology of adipose tissue were analized. The TBTrib and TFTBTrib groups have smaller amounts of tumor mass compared to TB group. Muscle glycogen and TFTB TFTBTrib were 37% and 35% when compared to BD. The muscle proteins were 48% and 50%, respectively for TFTB and TFTBTrib groups being different when compared with TB and TC groups. Better balance was observed in groups IL-10/TNF-a TFTB and TFTBTrib , and the cross-section decreased in the groups TBTrib and TB. Proposes that resistance exercise and tributyrin supplementation can be used in future studies with humans.

A obesidade é um sério problema de saúde pública. Este estudo teve como objetivo avaliar o crescimento de camundongos fêmeas Swiss, oriundas do biotério do Departamento de Patologia da FMVZ-USP, que se tornam espontaneamente obesas, tentando identificar em que período se iniciam estas características de obesidade. Para isso, foram realizados dois experimentos: Exp. 1 - as fêmeas foram acompanhadas do dia pós-natal 303 (DPN 303) até o DPN 491; Exp. 2 - as fêmeas foram acompanhadas do DPN 1 até o DPN 240. No Exp. 1, os animais foram divididos em dois grupos: obesas (OB) e não obesas (NOB), todas receberam dieta padrão. No Exp. 2, ao completarem 21 dias de vida, as fêmeas foram divididas em 4 grupos: dieta padrão (DP), grupos DP-OB e DP-NOB e dieta hiperlipídica (DHF), grupos DHF-OB e DHF-NOB; receberam DHF somente durante a peripuberdade (DPN 21-DPN 60). Em ambos os experimentos foram realizados acompanhamento de peso corporal, acompanhamento de ingestão alimentar, medição de comprimento corporal e medição de circunferência abdominal. No DPN 470, foi realizado o teste de tolerância à insulina (TTI) e no DPN 472 o teste de tolerância oral à glicose (TTOG) nas fêmeas do Exp. 1 e da mesma forma nos DPN 230 e 232 nas fêmeas do Exp. 2. Foi realizado teste de suspensão pela cauda (TSC) nos animais do Exp. 2. Ao final dos experimentos foram realizadas dosagens séricas de triglicérides, colesterol total, AST, leptina e insulina, além das pesagens dos órgãos: gorduras gonadal e retroperitoneal, fígado, rim com adrenal e útero com ovários. Os resultados obtidos em cada experimento foram avaliados por meio de ANOVA de duas vias seguida do teste de Bonferroni e t Student, p<0,05. Em ambos os experimentos os animais obesos apresentaram maior comprimento corporal e circunferência abdominal, além de pesagem elevada dos órgãos fígado, rim e gorduras. As dosagens de leptina foram significantes para todos os animais obesos e as dosagens de triglicérides foram significantes nos grupos OB e DP-OB. No Exp. 1, houve diferença significante na resposta à insulina entre os grupos OB e NOB (TTI) e as fêmeas OB tiveram maior pico de glicemia aos 20 minutos de teste e permaneceram por mais tempo com os níveis glicêmicos elevados (TTOG); os animais do grupo OB tiveram aumento significante do ganho de peso corporal ao longo do tempo, atingindo 70g; as dosagens de AST foram significantes nos animais OB. No Exp. 2, os animais do grupo DP-OB tiveram aumento significante do ganho de peso corporal ao longo do tempo, mostrando ganho de peso elevado após o DPN 81; as dosagens de insulina foram significantes no grupo DP-OB em relação ao grupo DP-NOB; TSC não apresentou resultados significantes. Portanto, as alterações de ganho de peso elevado, maior crescimento corporal e maior circunferência abdominal podem ser observadas nas fêmeas DP-OB já no início da vida adulta. Entretanto, as alterações metabólicas aparecem somente em idade avançada (Exp. 1). Assim, mais estudos são necessários a fim de que se possa elucidar a origem das alterações fenotípicas encontradas / Obesity is a serious public health problem. This study aimed to evaluate Swiss female mice growth that were born in the Department of Pathology (FMVZ-USP) and became obesa spontaneously, trying to identify in which period these obesity signs start. Therefore, two experiments were conducted: Exp. 1 females were observed from post-natal day 303 (PND 303) to PND 491; Exp. 2 females were observed from PND 1 to PND 240. In the Exp. 1, animals were assigned to either one of two groups: obese (OB) and non-obese (NOB), where both groups received standard chow. In the Exp. 2, when females were 21 days old, they were assigned to either: standard chow (DP), DP-OB or DP-NOB groups, and high fat diet (DHF), DHF-OB and DHF-NOB groups; these animals received DHF only in the peripuberty period (PND 21- PND 60). Body weight gain, food intake, body length and abdominal circunference were measured in both experiments. In PND 470, insulin tolerance test (ITT) and PND 472 the oral glucose tolerance test (OGTT) were performed in the females from Exp. 1, and in PND 230 and PND 232, respectively, in the animals from Exp. 2. The tail suspension test (TST) was performed in the animals from Exp. 2. In the end of experiments, blood levels of triglycerides, total colesterol, AST, leptin and insulin were evaluated and the following organs were weighted: gonadal fat pad, retroperitoneal fat pad, liver, kidney including adrenals and uterus with ovaries. Results were analysed by two-way ANOVA with Bonferroni post-test and t Student test, p<0.05. Obese animals in both experiments showed bigger body length and abdominal circunference, including heavier organs such as liver, kidney and fat pads. Leptin levels were significant higher in all obese animals and triglycerides levels were significant in OB and DP-OB groups. In the Exp. 1, there was a significant diference in the response to insulin injection in between groups OB and NOB (ITT) and OB females reached higher glicemic levels 20 min after the glucose administration, keeping these levels high longer (OGTT); OB females showed a significant increase in the body weight gain over time, reaching 70g; AST levels were significant in OB animals. In the Exp. 2, animals from DP-OB group had significant higher body weight significant in the DP-OB group comparing to DP-NOB; there was no significant results in the TST. Therefore, heavier body weights, bigger body length and bigger abdominal circunference were observed in DP-OB females in the beginning of adult life. However, metabolic alterations can be detected only in late adult life (Exp. 1). Thus, more studies need to be done aiming to clarify the origin of the phenotypic alterations found here

O objetivo deste trabalho foi o de averiguar se o exercício físico somado a suplementação com melatonina em animais pós-púberes, modifica a adiposidade e a regulação da atividade lipolítica, nos tecidos adiposos das regiões subcutânea inguinal e retroperitoneal, além de verificar possíveis efeitos antigonadotróficos decorrentes do tratamento com melatonina. A concomitância do treinamento físico e da suplementação com melatonina durante 8 semanas em ratos Wistar, foi mais eficiente em promover reduções no diâmetro dos adipócitos e, consequentemente, na adiposidade do que o uso isolado do treinamento físico ou da suplementação com melatonina. Entretanto, não foram observadas alterações na atividade lipolítica, e nem na lipogênese, medidas em adipócitos isolados das regiões estudadas. A suplementação promoveu hipogonadismo com consequente redução da testosteronemia, além de uma redução da massa do músculo extensor digital longo. evidenciando assim a necessidade de se aprofundar os estudos sobre os impactos do uso de melatonina sobre o eixo hipófise-hipotálamo-gônadas. / Hence, the purpose of this study was to investigate whether the physical exercise plus supplementation with melatonin in postpubertal animals modify adiposity and regulation of lipolysis in the inguinal subcutaneous and retroperitoneal adipose tissues, away from assessing the possible antigonadotropic effects resulting from melatonin treatment. The concomitance of physical training and melatonin supplementation for 8 weeks in rats were more efficient in promoting reductions in adipocyte size and hence in adiposity than physical training or melatonin supplementation alone. However, no changes were observed in lipolysis or in lipogenesis, measured in isolated adipocytes from investigated the fat depots. We also showed that, even at this low dose, melatonin promoted hypogonadism with consequent reduction of the testosteronemia and a reduction in extensor digitorum longus muscle mass, thus evidencing that further studies on the impacts of the use of melatonin the hypothalamic-pituitary-gonadal axis are actually needed.

Diabetes mellitus é uma doença resultante da baixa sensibilidade à insulina ou insuficiência da célula beta pancreática ou da associação dos dois fatores. Ratos com diabetes induzida por estreptozotocina durante o período neonatal no quinto dia de idade desenvolvem o quadro diabético clássico de hiperglicemia, hipoinsulinemia, poliúria, polidipsia agravada pela resistência à insulina na vida adulta. Neste estudo, foi investigado se o efeito de longo prazo do tratamento com melatonina e a sua associação com a pioglitazona pode melhorar a resistência à insulina e outras desordens metabólicas nesses animais. Após o desmame, os animais foram divididos nos seguintes grupos: grupo controle (C) - animais saudáveis controle; grupo diabético (D) - animais diabéticos sem tratamento adicional; grupo melatonina (M) - ratos diabéticos tratados com melatonina (1mg/kg); grupo melatonina mais pioglitazona (MP) - ratos diabéticos tratados com melatonina (1mg/kg) e pioglitazona (5mg/kg). Quando adultos (12ª semana de idade) animais foram sacrificados e os tecidos adiposos subcutâneos (SC), epididimal (EP) e retroperitoneal (RP) foram retirados, pesados e processados para isolamento dos adipócitos para avaliar a taxa de captação de glicose, oxidação de glicose e incorporação em lipídios. Amostras de sangue foram coletadas para dosagens bioquímicas. Tratamento com melatonina, associada ou não com pioglitazona, reduziu a hiperglicemia, polidipsia e polifagia, assim como a resistência à insulina, como demonstrado por KITT e HOMA. No entanto, o tratamento com melatonina não conseguiu recuperar a deficiência de peso corporal, da massa de gordura e tamanho dos adipócitos de animais diabéticos. Os níveis de adiponectina e frutosamina foram completamente recuperados pelo tratamento com melatonina, associada ou não com pioglitazona, enquanto nem o nível de insulina plasmática, nem a capacidade de secreção de insulina foram melhorados nos animais diabéticos tratados. Além disso, a melatonina causou um atraso significativo no desenvolvimento sexual deixando as estruturas sexuais menores do que as dos animais diabéticos não tratados. O tratamento com melatonina, associado ou não à pioglitazona, melhorou a responsividade dos adipócitos à insulina dos animais diabéticos, como mostrado no teste de captação de glicose (SC, PE e PR), nos testes de oxidação da glicose e incorporação de glicose em lípidos (PE e RP), um efeito que parece ser parcialmente relacionado com um aumento da expressão de substrato receptor de insulina 1 (IRS1), acetil-coenzima-A carboxilase (ACC) e ácido graxo sintase (FAS). Os animais do grupo D apresentaram menor capacidade basal lipolítica no tecido PE em relação ao grupo C, enquanto o tratamento com melatonina associada à pioglitazona foi capaz de restaurar essa capacidade. Finalmente, os animais tratados com melatonina mostraram expressão gênica aumentada de IR, C/EBP<font face=\"Symbol\">&#945; e FAS, e o grupo MP mostraram expressão gênica aumentada de G6PDH e C/EBP<font face=\"Symbol\">&#945;. Em conclusão, o tratamento com melatonina foi capaz de atenuar as anormalidades metabólicas neste modelo de diabetes, incluindo a resistência à insulina, e promoveu um controle glicêmico a longo prazo. / Diabetes mellitus is a disease resulting from low insulin sensibility or pancreatic beta-cell insufficiency or the association of the two factors. Rats with streptozotocin-induced diabetes during the neonatal period by the fifth day of age develop the classic diabetic picture of hyperglycemia, hypoinsulinemia, polyuria, polydipsia aggravated by insulin resistance in adulthood. In this study, we investigated whether the effect of long-term treatment with melatonin and its association with pioglitazone can improve insulin resistance and other metabolic disorders in these animals. After weaning, the animals were divided into the following groups: control group (C) healthy control animals, diabetic group (D) - diabetic animals without additional treatment, melatonin group (M) - diabetic rats treated with melatonin (1mg/kg); melatonin plus pioglitazone group (MP) - diabetic rats treated with melatonin (1mg/kg) and pioglitazone (5mg/kg). When adults (12th week of age) animals were then sacrificed and the subcutaneous (SC), epididymal (EP) and retroperitoneal (RP) fat pads were excised, weighed and processed for adipocyte isolation for assessing glucose uptake, oxidation and incorporation into lipids. Blood samples were collected for biochemical assays. Melatonin treatment, associated or not with pioglitazone, reduced hyperglycemia, polydipsia, and polyphagia as well as improved insulin resistance as demonstrated by KITT and HOMAir. However, melatonin treatment was unable to recover body weight deficiency, fat mass and adipocyte size of diabetic animals. Adiponectin and fructosamine levels were completely recovered by melatonin treatment, associated or not with pioglitazone, while neither plasma insulin level nor insulin secretion capacity were improved in diabetic animals. Furthermore, melatonin caused a marked delay in the sexual development leaving genital structures smaller than those of non-treated diabetic animals. Melatonin treatment, associated or not with pioglitazone, improved the adipocyte responsiveness to insulin in diabetic animals as shown in glucose uptake (SC, EP and RP), glucose oxidation and incorporation of glucose into lipids (EP and RP) tests, an effect that seemed to be partially related to an increased expression of insulin receptor substrate 1 (IRS1), acetyl-coenzyme-A carboxylase (ACC) and fatty acid synthase (FAS). Animals from group D showed a lower basal lipolytic capacity in tissue PE compared to group C, while treatment with melatonin associated with pioglitazone was able to restore this capability. Finally, animals treated with melatonin showed increased gene expression of IR, C/EBP<font face=\"Symbol\">&#945; and FAS, and group MP showed increased gene expression of G6PDH and C/EBP<font face=\"Symbol\">&#945;. In conclusion, melatonin treatment was capable of ameliorating the metabolic abnormalities in this particular diabetes model, including insulin resistance and promoting a better long-term glycemic control.