Ce mémoire porte sur la mise au point de plateforme microfluidique couplée à la microscopie Raman confocale, utilisée dans des conditions d’excitation de la diffusion Raman (diffusion Raman exaltée de surface), dans le but d’obtenir une détection de très haute sensibilité d’espèces moléculaires sous écoulement dans des canaux de dimensions micrométriques. Ce travail a pour ambition de démontrer la faisabilité d’un couplage microscopie Raman/microfluidique en vue de la caractérisation in-situ et locale, des espèces et des réactions mises en jeu dans les fluides en écoulement dans les microcanaux. Nous avons utilisé un microcanal de géométrie T, fabriqué par lithographie douce, dans lequel sont injectées, à vitesse constante, des nanoparticules métalliques d’or ou d’argent dans une des deux branches du canal et une solution de pyridine ou de péfloxacine dans l’autre branche. La laminarité et la stationnarité du processus nous ont permis de cartographier la zone de mélange et de mettre en évidence l’exaltation du signal de diffusion Raman de la pyridine et de la péfloxacine, obtenue grâce aux nanoparticules métalliques, dans cette zone d’interdiffusion. L’enregistrement successif de la bande d’absorption des nanoparticules d’argent (bande plasmon) et du signal de diffusion Raman de la péfloxacine, en écoulement dans un microcanal, nous a permis d’établir un lien entre la morphologie des nanostructures métalliques, et plus précisément l’état d’agrégation des nanoparticules d’argent, et l’exaltation du signal Raman de la péfloxacine observé. Nous avons alors modifié la géométrie du canal afin d’y introduire une solution d’électrolyte (NaCl et NaNO3) et de modifier localement la charge de surface des colloïdes d’argent en écoulement. Nous avons ainsi confirmé que la modification de l’état d’agrégation des nanoparticules d’argent, induite par l’ajout contrôlé de solutions d’électrolytes, permet d’amplifier le signal SERS de la péfloxacine et d’optimiser la détection en microfluidique. Enfin, nous avons développé une seconde approche qui consistait à mettre en place une structuration métallisée des parois d’un microcanal. Nous avons ainsi démontré que la fonctionnalisation chimique de surface via un organosilane (APTES) permettait de tapisser le canal avec des nanoparticules d’argent et d’amplifier le signal Raman des espèces en écoulement dans ce même microcanal. / This thesis focuses on the development of a microfluidic platform coupled with confocal Raman microscopy, used in excitation conditions of Raman scattering (Surface enhanced Raman scattering, SERS) in order to gain in the detection sensitivity of molecular species flowing in channels of micrometer dimensions. This work aims to demonstrate the feasibility of coupling Raman microscopy / microfluidics for the in situ and local characterization of species and reactions taking place in the fluid flowing in microchannels. We used a T-shaped microchannel, made by soft lithography, in which gold or silver nanoparticles injected at constant speed, in one of the two branches of the channel and a solution of pyridine or pefloxacin in the other one. The laminar flow and the stationarity of the process allowed us to map the mixing zone and highlight the enhancement of the Raman signal of pyridine and pefloxacin, due to the metallic nanoparticles, in the interdiffusion zone. The recording of the both absorption band of the silver nanoparticles (plasmon band) and the Raman signal of pefloxacin, flowing in microchannel, allowed us to establish a link between the shape of the metallic nanostructure, and more precisely the silver nanoparticle aggregation state, and the enhancement of the Raman signal of pefloxacin observed. We then changed the channel geometry to introduce an electrolyte solution (NaCl and NaNO3) and locally modify the surface charge of the colloids. We have put in evidence that the change of the silver nanoparticle aggregation state, induced by the controlled addition of electrolyte solutions, could amplify the SERS signal of pefloxacin and thus optimizing the detection in microfluidics. At last, we established second a approach that consists in the metallic structuring of microchannel walls. This has shown that the surface chemical functionalization through organosilanes (APTES) allowed the pasting of the channel with silver nanoparticles, thus amplifying the Raman signal of the species flowing within the same microchannel.

Les sites d'agrégation de ponte (AP) sont des zones où des poissons d'une même espèce se rassemblent pour frayer. En dépit de leur importance dans la reproduction de nombreuses espèces de poissons des récifs coralliens, bien peu de sites d'AP sont gérés. Le but de cette étude est d'améliorer la compréhension générale sur l'écologie des sites d'AP en vue de faciliter la gestion. L'étude, réalisée aux Seychelles, se concentre sur les individus regroupant sur les sites d'AP pour frayer et aussi sur ceux résidant sur ces sites. La télémétrie acoustique et le recensement visuel sous-marin ont, ici, été employé comme principaux outils d'observation des espèces formant des agrégations de reproduction (cordonnier (Siganus sutor), mérou camouflage (Epinephelus polyphekadion) et mérou marbré (E. fuscoguttatus)) et des espèces résidant sur les sites d'AP. Les détections acoustiques ont montré que les individus de S. sutor présentent une grande fidélité à leur site de ponte et une périodicité liée à la période de pleine lune. Par ailleurs, les agrégations de ponte d'E. fuscoguttatus et E. polyphekadion se chevauchent spatialement et temporellement avec une forte périodicité liée à la nouvelle lune. La formation d'AP de E. fuscoguttatus et E. polyphekadion provoque des changements complexes dans l'assemblage de poissons résidents sur le site. L'effet de la phase lunaire sur les assemblages de poissons résidant sur les sites d'AP de S. Sutor apparait être dépendant de l'échelle considérée. Les informations sur la dynamique spatiale et temporelle des espèces étudiée sont utilisées pour proposer des mesures de gestion susceptibles d'améliorer la protection des sites d'AP. / Fish spawning aggregation (FSA) sites are areas where repeated concentration of conspecific fish gathers for the purpose of spawning. Despite of their importance in the reproduction of many coral reef fishes, few FSA sites are actively managed. The aim of this study, conducted in the Seychelles, was to improve general understanding on the ecology of FSA sites to facilitate their management. It focuses on both the individuals that aggregate at FSA sites to spawn and those that are resident at FSA sites. Acoustic telemetry and underwater visual census were used to study three species that form spawning aggregations (spinefoot shoemaker (Siganus sutor), Camouflage grouper (Epinephelus polyphekadion) and Brown-marbled grouper (E. fuscoguttatus)) and the resident fish assemblages at FSA sites. Acoustic detections found individual S. sutor to have high fidelity to individual FSA sites and to show significant periodicity with the full moon period in the timing of their arrival and departure from FSA sites. Conversely, spawning aggregations of E. fuscoguttatus and E. polyphekadion overlapped spatially and temporally, with strong periodicity for spawning aggregation to form with the new moon period. The formation of E. fuscoguttatus and E. polyphekadion FSAs caused complex changes in the fish assemblage that is resident at the FSA site. The effect of lunar phase on the resident fish assemblages at S. sutor FSA sites appeared to be scale-dependent, having greater impact at the larger than the smaller FSA site. Information on the spatial and temporal dynamics of aggregating and resident fish species is used to propose management actions to improve the protection of FSA sites.

Les canaux potassiques sensibles à l’ATP (KATP) jouent un rôle primordial dans plusieurs processus cellulaires. La modulation de ces canaux par des molécules activatrices constituerait des applications pharmacologiques et médicinales très intéressantes. À cet effet nous avons conçu et synthétisé de nouvelles molécules hybrides cromakalim-diazoxide et diazoxide-amine/aminoacide. Nous avons également, évalué l’activité myorelaxante de ces composés sur l’aorte de rates. Les résultats obtenus ne montrent pas un effet myorelaxant significatif. Des études sur d’autres tissus, notamment les cellules β pancréatiques et le muscle utérin, sont envisagées afin d’explorer une éventuelle sélectivité tissulaire. Par ailleurs, les interactions protéine-protéine jouent un rôle fondamental dans presque tous les processus cellulaires. Elles sont fortement impliquées dans la formation de la structure dimérique de la protéase du VIH-1 et l’agrégation du peptide β amyloïde impliquée dans la maladie d’Alzheimer. L’inhibition de ces interactions serait donc d’un avantage thérapeutique pour le traitement du SIDA et de la maladie d’Alzheimer. Nous avons conçu et synthétisé d’une part, des pinces moléculaires à base de motifs carbonylhydrazides et oligohydrazides (Azatide), et d’autre part, des molécules pentapeptidiques avec un peudoaminoacide central alcoolfluoré. Enfin, nous avons testé la capacité des pinces moléculaires à perturber le feuillet β terminal de la PR du VIH-1 afin d'inhiber sa dimérisation et donc son activité. Nous avons réalisé de même une étude de relation structure-activité et d’après l’ensemble des résultats obtenus, il semblerait que la flexibilité est délétère pour l’activité inhibitrice. Nous avons également évalué la capacité des nouvelles molécules peptidomimétiques alcool fluorées à accélérer ou inhiber l’agrégation du peptide Aβ1-42 dans le but de diminuer la présence de petits oligomères neurotoxiques. Les résultats obtenus sont très prometteurs, nous avons réussi à développer d’une part un pentapeptide capable d’inhiber totalement l’agrégation de Aβ1-42, et d’autre part des pseudopentapeptides capables d’accélérer son agrégation. Nous avons aussi démontré l’influence de l’atome de fluor sur la structuration d’un pentapeptide. Des études par RMN et DC sont en cours. / ATP-sensitive potassium channels (KATP) play an important role in many cellular processes. The modulation of these channels by activating molecules may constitute very interesting pharmacological and medicinal applications. For this purpose, we have designed and synthesized new hybrid molecules cromakalim-diazoxide and diazoxide-amine/aminoacid. We also evaluated the relaxant activity of these compounds on aorta of rats. The obtained results do not show a significant relaxant effect. Studies on other tissues, including pancreatic  cells and uterine muscle, are envisaged to explore the potency of these compounds and their possible tissue selectivity.Otherwise, Protein-protein interactions play a fundamental role in almost all cellular processes. They are strongly involved in the formation of the dimeric structure of HIV-1 protease and β amyloid peptide aggregation involved in Alzheimer's disease. Inhibition of these interactions would be a therapeutic advantage for the treatment of AIDS and Alzheimer's disease. We designed and synthesized on one hand, molecular tongs based on carbonylhydrazide oligohydrazid (Azatide) fragments and in the other hand, pentapeptide molecules with a central fluorinated and hydroxylated aminoacid. Finally, we tested the ability of molecular tongs to disrupt the terminal β sheet of the HIV-1 PR to inhibit its dimerization and thus its activity. We have also conducted a structure-activity relationship study and According to the results it seems that flexibility is detrimental to the inhibitory activity. We evaluated as well the ability of new fluorinated and hydroxylated peptidomimetics to accelerate or inhibit the aggregation of Aβ1-42 peptide in order to reduce the presence of small toxic oligomers. The results are very promising that we succeeded in developing a pentapeptide able to completely inhibit the aggregation of Aβ1-42, and in the other hand pseudopentapeptides able to accelerate its aggregation. We also demonstrated the influence of fluorine on the structure of a pentapeptides. Studies by NMR and DC are in progress.

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Dans cette thèse, nous nous intéressons au problème du suivi comportemental des piétons au sein d'un environnement critique partiellement observé. Tandis que plusieurs travaux de la littérature s'intéressent uniquement soit à la position d'un piéton dans l'environnement, soit à l'activité à laquelle il s'adonne, nous optons pour une vue générale et nous estimons simultanément à ces deux données. Les contributions présentées dans ce document sont organisées en deux parties. La première partie traite principalement du problème de la représentation et de l'exploitation du contexte environnemental dans le but d'améliorer les estimations résultant du processus de suivi. L'état de l'art fait mention de quelques études adressant cette problématique. Dans ces études, des modèles graphiques aux capacités d'expressivité limitées, tels que des réseaux Bayésiens dynamiques, sont utilisés pour modéliser des connaissances contextuelles a priori. Dans cette thèse, nous proposons d'utiliser des modèles contextuelles plus riches issus des simulateurs de comportements d'agents autonomes et démontrons l’efficacité de notre approche au travers d'un ensemble d'évaluations expérimentales. La deuxième partie de la thèse adresse le problème général d'influences mutuelles - communément appelées interactions - entre piétons et l'impact de ces interactions sur les comportements respectifs de ces derniers durant le processus de suivi. Sous l'hypothèse que nous disposons d'un simulateur (ou une fonction) modélisant ces interactions, nous développons une approche de suivi comportemental à faible coût computationnel et facilement extensible dans laquelle les interactions entre cibles sont prises en compte. L'originalité de l'approche proposée vient de l'introduction des "représentants'', qui sont des informations agrégées issues de la distribution de chaque cible de telle sorte à maintenir une diversité comportementale, et sur lesquels le système de filtrage s'appuie pour estimer, de manière fine, les comportements des différentes cibles et ceci, même en cas d'occlusions. Nous présentons nos choix de modélisation, les algorithmes résultants, et un ensemble de scénarios difficiles sur lesquels l’approche proposée est évaluée / In this thesis, we are interested in the problem of pedestrian behavioral tracking within a critical environment partially under sensory coverage. While most of the works found in the literature usually focus only on either the location of a pedestrian or the activity a pedestrian is undertaking, we stands in a general view and consider estimating both data simultaneously. The contributions presented in this document are organized in two parts. The first part focuses on the representation and the exploitation of the environmental context for serving the purpose of behavioral estimation. The state of the art shows few studies addressing this issue where graphical models with limited expressiveness capacity such as dynamic Bayesian networks are used for modeling prior environmental knowledge. We propose, instead, to rely on richer contextual models issued from autonomous agent-based behavioral simulators and we demonstrate the effectiveness of our approach through extensive experimental evaluations. The second part of the thesis addresses the general problem of pedestrians’ mutual influences, commonly known as targets’ interactions, on their respective behaviors during the tracking process. Under the assumption of the availability of a generic simulator (or a function) modeling the tracked targets' behaviors, we develop a yet scalable approach in which interactions are considered at low computational cost. The originality of the proposed approach resides on the introduction of density-based aggregated information, called "representatives’’, computed in such a way to guarantee the behavioral diversity for each target, and on which the filtering system relies for computing, in a finer way, behavioral estimations even in case of occlusions. We present the modeling choices, the resulting algorithms as well as a set of challenging scenarios on which the proposed approach is evaluated

La raréfaction des sources de production conventionnelles et leurs émissions nocives ont favorisé l’essor notable de la production renouvelable, plus durable et mieux répartie géographiquement. Toutefois, son intégration au système électrique est problématique. En effet, la production renouvelable est peu prédictible et issue de sources majoritairement incontrôlables, ce qui compromet la stabilité du réseau, la viabilité économique des producteurs et rend nécessaire la définition de solutions adaptées pour leur participation au marché de l’électricité. Dans ce contexte, le projet scientifique Winpower propose de relier par un réseau à courant continu les ressources de plusieurs acteurs possédant respectivement des fermes éoliennes offshore (acteurs EnR) et des centrales de stockage de masse (acteurs CSM). Cette configuration impose aux acteurs d’assurer conjointement la gestion du réseau électrique.Nous supposons que les acteurs participent au marché comme une entité unique : cette hypothèse permet aux acteurs EnR de tirer profit de la flexibilité des ressources contrôlables pour minimiser le risque de pénalités sur le marché de l’électricité, aux acteurs CSM de valoriser leurs ressources auprès des acteurs EnR et/ou auprès du marché et à la coalition de faciliter la gestion des déséquilibres sur le réseau électrique, en agrégeant les ressources disponibles. Dans ce cadre, notre travail s’attaque à la problématique de la participation au marché EPEX SPOT Day-Ahead de la coalition comme une centrale électrique virtuelle ou CVPP (Cooperative Virtual Power Plant). Nous proposons une architecture de pilotage multi-acteurs basée sur les systèmes multi-agents (SMA) : elle permet d’allier les objectifs et contraintes locaux des acteurs et les objectifs globaux de la coalition.Nous formalisons alors l’agrégation et la planification de l’utilisation des ressources comme un processus décisionnel de Markov (MDP), un modèle formel adapté à la décision séquentielle en environnement incertain, pour déterminer la séquence d’actions sur les ressources contrôlables qui maximise l’espérance des revenus effectifs de la coalition. Toutefois, au moment de la planification des ressources de la coalition, l’état de la production renouvelable n’est pas connue et le MDP n’est pas résoluble en l’état : on parle de MDP partiellement observable (POMDP). Nous décomposons le POMDP en un MDP classique et un état d’information (la distribution de probabilités des erreurs de prévision de la production renouvelable) ; en extrayant cet état d’information de l’expression du POMDP, nous obtenons un MDP à état d’information (IS-MDP), pour la résolution duquel nous proposons une adaptation d’un algorithme de résolution classique des MDP, le Backwards Induction.Nous décrivons alors un cadre de simulation commun pour comparer dans les mêmes conditions nos propositions et quelques autres stratégies de participation au marché dont l’état de l’art dans la gestion des ressources renouvelables et contrôlables. Les résultats obtenus confortent l’hypothèse de la minimisation du risque associé à la production renouvelable, grâce à l’agrégation des ressources et confirment l’intérêt de la coopération des acteurs EnR et CSM dans leur participation au marché de l’électricité. Enfin, l’architecture proposée offre la possibilité de distribuer le processus de décision optimale entre les différents acteurs de la coalition : nous proposons quelques pistes de solution dans cette direction. / Renewable Energy Sources (RES) has grown remarkably in last few decades. Compared to conventional energy sources, renewable generation is more available, sustainable and environment-friendly - for example, there is no greenhouse gases emission during the energy generation. However, while electrical network stability requires production and consumption equality and the electricity market constrains producers to contract future production a priori and respect their furniture commitments or pay substantial penalties, RES are mainly uncontrollable and their behavior is difficult to forecast accurately. De facto, they jeopardize the stability of the physical network and renewable producers competitiveness in the market. The Winpower project aims to design realistic, robust and stable control strategies for offshore networks connecting to the main electricity system renewable sources and controllable storage devices owned by different autonomous actors. Each actor must embed its own local physical device control strategy but a global network management mechanism, jointly decided between connected actors, should be designed as well.We assume a market participation of the actors as an unique entity (the coalition of actors connected by the Winpower network) allowing the coalition to facilitate the network management through resources aggregation, renewable producers to take advantage of controllable sources flexibility to handle market penalties risks, as well as storage devices owners to leverage their resources on the market and/or with the management of renewable imbalances. This work tackles the market participation of the coalition as a Cooperative Virtual Power Plant. For this purpose, we describe a multi-agent architecture trough the definition of intelligent agents managing and operating actors resources and the description of these agents interactions; it allows the alliance of local constraints and objectives and the global network management objective.We formalize the aggregation and planning of resources utilization as a Markov Decision Process (MDP), a formal model suited for sequential decision making in uncertain environments. Its aim is to define the sequence of actions which maximize expected actual incomes of the market participation, while decisions over controllable resources have uncertain outcomes. However, market participation decision is prior to the actual operation when renewable generation still is uncertain. Thus, the Markov Decision Process is intractable as its state in each decision time-slot is not fully observable. To solve such a Partially Observable MDP (POMDP), we decompose it into a classical MDP and an information state (a probability distribution over renewable generation errors). The Information State MDP (IS-MDP) obtained is solved with an adaptation of the Backwards Induction, a classical MDP resolution algorithm.Then, we describe a common simulation framework to compare our proposed methodology to some other strategies, including the state of the art in renewable generation market participation. Simulations results validate the resources aggregation strategy and confirm that cooperation is beneficial to renewable producers and storage devices owners when they participate in electricity market. The proposed architecture is designed to allow the distribution of the decision making between the coalition’s actors, through the implementation of a suitable coordination mechanism. We propose some distribution methodologies, to this end.

Cette thèse traite d'une part, de questions de gestion, de mesure et de transfert du risque et d'autre part, de problèmes d'analyse stochastique à sauts avec incertitude de modèle. Le premier chapitre est consacré à l'analyse des intégrales de Choquet, comme mesures de risque monétaires non nécessairement invariantes en loi. Nous établissons d'abord un nouveau résultat de représentation des mesures de risque comonotones, puis un résultat de représentation des intégrales de Choquet en introduisant la notion de distorsion locale. Ceci nous permet de donner ensuite une forme explicite à l'inf-convolution de deux intégrales de Choquet, avec des exemples illustrant l'impact de l'absence de la propriété d'invariance en loi. Nous nous intéressons ensuite à un problème de tarification d'un contrat de réassurance non proportionnelle, contenant des clauses de reconstitution. Après avoir défini le prix d'indifférence relatif à la fois à une fonction d'utilité et à une mesure de risque, nous l'encadrons par des valeurs facilement implémentables. Nous passons alors à un cadre dynamique en temps. Pour cela, nous montrons, en adoptant une approche par point fixe, un théorème d'existence de solutions bornées pour une classe d'équations différentielles stochastiques rétrogrades (EDSRs dans la suite) avec sauts et à croissance quadratique. Sous une hypothèse additionnelle classique dans le cadre à sauts, ou sous une hypothèse de convexité du générateur, nous établissons un résultat d'unicité grâce à un principe de comparaison. Nous analysons les propriétés des espérances non linéaires correspondantes. En particulier, nous obtenons une décomposition de Doob-Meyer des surmartingales non-linéaires ainsi que leur régularité en temps. En conséquence, nous en déduisons facilement un principe de comparaison inverse. Nous appliquons ces résultats à l'étude des mesures de risque dynamiques associées, sur une filtration engendrée à la fois par un mouvement brownien et par une mesure aléatoire à valeurs entières, à leur repésentation duale, ainsi qu'à leur inf-convolution, avec des exemples explicites. La seconde partie de cette thèse concerne l'analyse de l'incertitude de modèle, dans le cas particulier des EDSRs du second ordre avec sauts. Nous imposons que ces équations aient lieu au sens presque-sûr, pour toute une famille non dominée de mesures de probabilités qui sont solution d'un problème de martingales sur l'espace de Skorohod. Nous étendons d'abord la définition des EDSRs du second ordre, telles que définies par Soner, Touzi et Zhang, au cas avec sauts. Pour ce faire, nous démontrons un résultat d'agrégation au sens de Soner, Touzi et Zhang sur l'espace des trajectoires càdlàg. Ceci nous permet, entre autres, d'utiliser une version quasi-sûre du compensateur de la mesure des sauts du processus canonique. Nous montrons alors un résultat d'existence et d'unicité pour notre classe d'EDSRs du second ordre. Ces équations sont affectées par l'incertitude portant à la fois sur la volatilité et sur les sauts du processus qui les dirige.

Les travaux de recherche présentés par l'auteur ont pour objet l'application de techniques d'extraction de connaissances à partir de données (ECD) en biologie. Deux thèmes majeurs de recherche en bio-informatique sont abordés : la recherche d'homologues distants dans des familles de protéines et l'analyse du transcriptome. La recherche d'homologues distants à partir de séquences protéiques est une problématique qui consiste à découvrir de nouveaux membres d'une famille de protéines. Celle-ci partageant généralement une fonction biologique, l'identification de la famille permet d'investiguer le rôle d'une séquence protéique. Des classifieurs ont été développés pour discriminer une superfamille de protéines particulière, celle des cytokines. Ces protéines sont impliquées dans le système immunitaire et leur étude est d'une importance cruciale en thérapeutique. La technique des Séparateurs à Vastes Marges (SVM) a été retenue, cette technique ayant donné les résultats les plus prometteurs pour ce type d'application. Une méthode originale de classification a été conçue, basée sur une étape préliminaire de découverte de mots sur-représentés dans la famille d'intérêt. L'apport de cette démarche est d'utiliser un dictionnaire retreint de motifs discriminants, par rapport à des techniques utilisant un espace global de k-mots. Une comparaison avec ces dernières méthodes montre la pertinence de cette approche en termes de performances de classification. La seconde contribution pour cette thématique porte sur l'agrégation des classifieurs basée sur des essaims grammaticaux. Cette méthode vise à optimiser l'association de classifieurs selon des modèles de comportement sociaux, à la manière des algorithmes génétiques d'optimisation. Le deuxième axe de recherche traite de l'analyse des données du transcriptome. L'étude du transcriptome représente un enjeu considérable, tant du point de vue de la compréhension des mécanismes du vivant que des applications cliniques et pharmacologiques. L'analyse implicative sur des règles d'association, développée initialement par Régis Gras, a été appliquée aux données du transcriptome. Une approche originale basée sur des rangs d'observation a été proposée. Deux applications illustrent la pertinence de cette méthode : la sélection de gènes informatifs et la classification de tumeurs. Enfin, une collaboration étroite avec une équipe INSERM dirigée par Rémi Houlgatte a conduit à l'enrichissement d'une suite logicielle dédiée aux données de puces à ADN. Cette collection d'outils dénommée MADTOOLS a pour objectifs l'intégration de données du transcriptome et l'aide à la méta-analyse. Une application majeure de cette suite utilise les données publiques relatives aux pathologies musculaires. La méta-analyse, en se basant sur des jeux de données indépendants, améliore grandement la robustesse des résultats. L'étude systématique de ces données a mis en évidence des groupes de gènes co-exprimés de façon récurrente. Ces groupes conservent leur propriété discriminante au travers de jeux très divers en termes d'espèces, de maladies ou de conditions expérimentales. Cette étude peut évidemment se généraliser à l'ensemble des données publiques concernant le transcriptome. Elle ouvre la voie à une approche à très grande échelle de ce type de données pour l'étude d'autres pathologies humaines.

Parmi la vingtaine de pathologies neurodégénératives recensées à ce jour, il a été retrouvé des caractéristiques communes telles que des lésions neuronales. Dans le cas de la Maladie d’Alzheimer, une dégénérescence neurofibrillaire a notamment été mise en évidence, ce qui se traduit par l’agrégation de protéines Tau anormalement modifiées. Bien que les mécanismes moléculaires impliqués demeurent encore mal compris, nous nous sommes intéressés, au cours de cette thèse, à la synthèse puis à l’évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de l’agrégation de la protéine TAU impliquée dans la Maladie d’Alzheimer. Les deux premières parties de ce travail sont basées sur la conception de dérivés imidazo[2,1-b]thiazoliques, sur lesquels sont greffés un ou plusieurs groupements (hétéro)aryles. La troisième partie est, quant à elle, consacrée à la formation d’entités thiazolo[3,2-b]triazoliques di- ou trisubstituées. Le choix de ces bicycles fusionnés à cinq chainons [5,5] découle de leurs propriétés biologiques dans des domaines très variés. L’obtention de ces composés a notamment été l’occasion de mettre en oeuvre de nouvelles méthodologies de synthèses. Ainsi, sur le motif imidazo[2,1-b]thiazolique, ont été développées des réactions de couplages de Suzuki-Miyaura, des réactions multicomposants, ainsi qu’une séquence réactionnelle de condensation d’électrophiles. Sur le bicycle thiazolo[3,2-b]triazole, un travail de CH activation a également été mise au point. Une collection de deux cents moléculesoriginales a ainsi pu être constituée, et plus de la moitié des nouveaux produits ont été évalués in vitro. Unetechnique de fluorescence permettant de déterminer l’inhibition de l’agrégation des protéines TAU a été miseau point, utilisant notamment la protéine K18 comme modèle tronqué de protéine TAU. / TAU pathology is a brain lesion common to more than twenty neurodegeneratives diseases. It consists of the abnormal aggregation of the microtubule-associated protein TAU into neurofibrillary tangles. While mechanisms underlying TAU aggregation are not fully understood yet, we have been investigated the synthesis and the biological evaluations of novel class of TAU aggregation inhibitors involved in Alzheimer’s disease. The first two parts of this work reports the synthesis of various imidazo[2,1-b]thiazoles molecules, on which are substituted (het)aryles groups. The third and last part is devoted to the formation of some di-/trisubstituted novel N-fused ring system such as thiazolo[3,2-b]triazoles. In order to provide a functional diversity and generate a therapeutic effect, the peaks C-2, C-3, C-5 and C-6 were functionalized on the imidazo[2,1-b]thiazole ring. It was also the opportunity to develop news synthetic methodologies such as a new Suzuki-Miyaura reaction, a multicomponent reaction, and an electrophilic condensation. On the thiazolotriazole core, an effective procedure of CH activation was performed. More than two hundred original molecules were synthesized, and more than half were evaluated in vitro. A fluorescence technique allowed us to determine the inhibition of TAU aggregation, using the particular K18 protein as a truncated model of normal TAU protein.

Le LPS est un puissant agent pro-inflammatoire bactérien, dont la partie lipide A est considérée comme le principe actif. Néanmoins, la chaîne O des LPS influence leur agrégation en solution aqueuse. Notre but a été de déterminer le rôle de la chaîne O sur les effets biologiques et physiopathologiques des LPS.Nos travaux, menés selon trois axes stratégiques complémentaires, ont donné lieu aux avancées suivantes :- développement d'un dosage innovant des LPS par LC-MS/MS et d'un ratio d'inactivation des LPS sur la base d'une utilisation combinée dudit dosage et du test LAL. Ce ratio traduit la capacité d'un organisme hôte à inactiver les LPS, notamment par leur transfert aux HDL par la PLTP. Ce ratio pourrait être utile dans l'évaluation des patients à haut risque.- la longueur de la chaîne O module l'inflammation induite par les LPS. Au-delà de leur concentration d'agrégation critique, les LPS forment des agrégats dotés d’une architecture et de propriétés physico-chimiques dépendant de leur chaîne O. Ces deux paramètres déterminent l'activité biologique des LPS et leur métabolisme ;- développement d'un double marquage innovant des LPS confirmant leur voie principale d'élimination : le transport inverse du LPS. Ce travail définit donc les effets physiopathologiques induits par les LPS comme résultant de deux composantes : leur activité biologique et leur métabolisme. Toute stratégie de recherche ou thérapeutique ciblant les LPS, devrait donc prendre en compte leur structure moléculaire, leur agrégabilité et la relation entre ces deux paramètres, déterminants majeurs de l'activité biologique des LPS et de leur métabolisme. / LPS is a potent bacterial pro-inflammatory agent, consisting of hydrophilic, polysaccharide part and of a lipid A which is considered like active moiety. Nevertheless, the O chain of LPS influences their aggregation in aqueous media. Therefore, our goal has been to determine the role of O chain on the LPS biological and physiopathological effects. Our work was organized according to three main axes, and led to the following findings :- development of a new LPS assay by LC-MS/MS. The combination of this new technique with LAL test allowed us to calculate an inactivation ratio which reflects the ability of host organism to inactivate LPS, especially through their transfer to HDL by PLTP. The ratio could be useful in predicting outcome of high risk patients.- the length of O chain modulates LPS-induced inflammation. Above their critical aggregation concentration, LPS form aggregates with an architecture and physiochemical properties dependent on their O chain. Both parameters determine LPS biological activity and their metabolism.- development of an innovative dual labelling of LPS as a new tool to explore LPS elimination pathway : the reverse LPS transport. This work brings evidence that the physiopathological effects of LPS depend on two parameters : their biological activity and their metabolism. Any strategy of research or therapeutic targeting LPS should take into account their molecular structure, their aggregability and the relation between the both parameters, which are major determinants of their biological activity and their metabolism.