Anti-TNF alpha antibodies were among the first approved antibody drugs and now belongs to the best-selling drugs. Today, several companies are developing biosimilars to those drugs which will increase the access of medications and potentially reduce health care costs. There is a great demand for pharmacokinetic assays for anti-TNF-alpha drugs and the bridging assay format is a potential tool, mostly due to its high serum tolerance. This project at Gyros Protein Technologies AB aimed to investigate the properties of the solid phase on the Gyrolab and to utilize this to optimize the bridging assay to be used as a pharmacokinetic assay for a human antibody in the presence of serum. The solid phase was optimized by incorporating three reagents with increasing molecular weight and examining the column profiles generated. Furthermore, the capture reagent was titrated with b-BSA to avoid cross-binding of both arms of the antibody to the capture reagent. Since the background was relatively high, further optimization was done to reduce background and increase the signal to noise ratio. The performance of the optimized bridging assay was compared to alternative PK assay formats. The estimated sensitivity of the bridging assay was 5 ng/ml compared to 250 ng/ml for the indirect antibody assay and 2.5 ng/ml for the bridging assay using an anti-idiotypic antibody as detect. The optimized bridging assay performed well without dilution in buffer and was therefore used for affinity determination of Humira in neat serum. Variable concentrations of TNF-alpha were added to a fix concentration of Humira to compete with the interaction. Calculated KD-values were similar regardless of whether the measurements were performed in neat serum or after dilution in Rexxip buffer.

Le Large Hadron Collider (LHC) au CERN à Genève délivrera bientôt des collisions avec une énergie jamais atteinte jusqu'alors dans un accélérateur de particules. Une énergie dans le centre de masse entre 10 et 14 TeV permettra de dépasser les frontières de la physique actuelle. Le détecteur ATLAS fera la chasse au boson de Higgs et recherchera une nouvelle physique au delà du modèle standard. Tout processus physique est décrit par sa section section efficace. Les détecteurs positionnés aux différents points de collision du LHC déterminerons les taux de comptage associés aux divers processus. Cependant, pour en déduire la section efficace associée, il faut connaître la luminosité. Pour l'expérience ATLAS, une mesure relative de la luminosité peut être fournie par quelques uns de ses sous-détecteurs. Cependant, pour calibrer ces détecteurs, une mesure absolue doit être effectuée. Le détecteur ALFA a été conçu pour mesurer le spectre de diffusion élastique qui permettra de déterminer la luminosité absolue et par la même occasion, la section efficace totale proton-proton fournissant ainsi un outils de calibration très précis, de l'ordre du %. Ces détecteurs, installés à 240 m de part et d'autre du point d'interaction sont appelés pots romains. Il s'agit d'un système mécanique permettant d'approcher un trajectographe à fibres scintillantes à une distance de l'ordre du millimètre du cœur du faisceau. La simulation de la mesure nécessite l'utilisation d'un logiciel de transport de particules chargées. Ce logiciel doit être soigneusement choisi car il sert à la détermination des protons perdus dans la séquence de l'accélérateur, entre le point d'interaction jusqu'aux détecteurs. L'impact des incertitudes systématiques qui affectent la mesure de la luminosité et de la section efficace totale est également déterminé en utilisant la simulation. Les détecteur ALFA opère dans un environnement complexe et en conséquence sa conception requiert une grande attention. Une large campagne de tests sur l'électronique front-end a été effectuée. L'analyses des données résultant de ces tests a permis de démontrer que toutes les exigences étaient remplies. A chaque avancement majeur dans la conception du détecteur, celui-ci doit être soumis à des tests en faisceau. Durant ces périodes, tous les aspects du détecteur sont étudiés. L'algorithme de reconstruction des traces, les méthodes pour extraire des données l'efficacité de détection ou encore le niveau de diaphonie sont autant de paramètres qu'il a fallu déterminer. Les conclusions de ces tests ont permis de valider les différents choix techniques effectués permettant ainsi le lancement de la fabrication en série des huit détecteurs utiles à la mesure. L'installation prévue courant 2011 permettra de mesurer la luminosité et la section efficace totale proton-proton courant 2012.

<p>Diss. Stockholm : Handelshögsk., 2003</p>

Den här uppsatsen undersöker och analyserar AP-fondernas förvaltning av det svenska pensionskapitalet i relation till dess uppdrag utifrån finansiell teori och tidigare forskning. Halvårsdata och information om fondernas allokering har samlats in från AP-fondernas respektive webbplatser mellan åren 2001 och 2009. Studien har använt ett flertal modeller för att analysera AP-fondernas historiska utveckling. Treynorkvot, Sharpekvot, Informationskvot, Morningstar rating och Jensens alfa har använts för att undersöka fondernas riskjusterade avkastning. Treynor och Mazuys market timing modell har använts för att undersöka huruvida fonderna har förmågan att förutse större marknadsrörelser. Fonderna har utvärderats utifrån tre olika jämförelseindex: ett externt och två interna index. Individer i pensionssystemet får inte välja hur större delen av deras pensionsavsättningar ska förvaltas. Däremot påverkas pensionstagarna i allra högsta grad av hur fonderna utvecklas. AP-fondernas informationsgivning är inte förenlig med dess policy och det påverkar därför vad utomstående kan utvärdera. AP-fonderna har under den valda tidsperioden inte nått målen som är uppsatta för verksamheten. Vidare förefaller det sig som att AP-fonderna är överviktade mot aktier i allmänhet och mot svenska aktier i synnerhet. Det visar sig också att tillgångsallokeringen är den absolut viktigaste faktorn för fondernas utveckling och därmed viktigare än aktiv förvaltning. AP-fonderna uppvisar en positiv riskjusterad avkastning under perioden oberoende vilket mått som används, dock uppvisar inte alla statistisk signifikans. Beroende på vilket jämförelseindex som används skiljer sig resultaten åt. Tredje AP-fonden har dock högst riskjusterad avkastning oavsett vilket jämförelseindex som används. I Morningstar rating får fonderna i genomsnitt två stjärnor av fem möjliga vilket innebär att de presterat under genomsnittet bland internationella pensionsfonder. Argumentet att använda fyra buffertfonder till förvaltning av kapitalet från inkomstpensionen har inte uppfyllts. Studien menar vidare att det finns tecken på stordriftsfördelar och att en eventuell sammanslagning skulle kunna ge en effektivare förvaltning.

Los receptores Fc-gamma (Fc-gR) median muchas de las funciones inmunes de la IgG. Están presentes en numerosas células del sistema inmune y su activación (tras la unión al fragmento Fc de la IgG) permite el desarrollo de funciones tales como la fagocitosis, la citotoxicidad dependiente de anticuerpos y la liberación de enzimas proteolíticas. Existen polimorfismos genéticos que modifican la afinidad de los Fc-gR y por tanto su capacidad funcional. Estos polimorfismos se han relacionado con enfermedades autoinmunes, infecciosas y con la eficacia de agentes monoclonales. El penfigoide ampolloso (PA) es una patología ampollosa autoinmune caracterizada por el deposito de autoanticuerpos en la membrana basal de la piel. Estos anticuerpos activan a neutrófilos vía el receptor Fc-gR, los cuales liberan enzimas proteolíticas que degradan la membrana basal causando el daño tisular. Los agentes monoclonales han revolucionado el tratamiento de las formas moderadas y graves de psoriasis. Sin embargo, en torno a un 30% de los pacientes no presentarán una respuesta adecuada. En la actualidad no existen factores farmacogenéticos definidos que puedan predecir la respuesta a biológicos en la psoriasis. Teniendo en cuenta el contrastado papel del los Fc-gR en modelos animales de PA, los polimorfismos genéticos de Fc-gR podrían relacionarse a nivel clínico con el PA, tanto como marcadores como modificadores de esta enfermedad. Por otra parte, los polimorfismos de Fc-gR también podrían predecir la respuesta a biológicos en la psoriasis, ya que los agentes empleados (etanercept, infliximab y adalimumab) contienen el fragmento Fc en su estructura. Esta influencia podría venir dada por un aumento en las capacidades citotóxicas de estos agentes, o por una alteración de los mecanismos de eliminación de estos fármacos dependientes del sistema reticuloendotelial. El objetivo de esta tesis fue estudiar la influencia de los polimorfismos de Fc-gR en 2 patologías cutáneas inmunomediadas mediante el estudio genético de grupos de pacientes y controles. Por un lado, se pretendía detectar si los polimorfismos de Fc-gR se asocian al PA o si modifican el pronostico de esta enfermedad, y por otro, si dichos polimorfismos son marcadores farmacogenéticos de respuesta clínica en aquellos pacientes psoriásicos tratados con agentes biológicos. Se realizó estudio genético de los polimorfismos Fc-gRIIA-H131R, Fc-gRIIB-I187T y Fc-gRIIIA-V158F en un grupo de 41 pacientes con PA y un grupo control de 115 individuos sanos y de Fc-gRIIA-H131R y Fc-gRIIIA-V158F en un grupo de 70 pacientes con psoriasis tratados agentes anti-TNF-alfa. Se realizó un análisis retrospectivo de los datos clínicos de los pacientes con PA y una valoración clínica retrospectiva de la respuesta a biológicos en pacientes con psoriasis. En el caso del PA observamos, en un modelo multivariante, una tendencia a la asociación del alelo F de Fc-gRIIIA-V158F con las formas más graves de PA, definidas como la necesidad de añadir tratamiento inmunosupresor. Por otra parte, los pacientes psoriáticos con alelos de alta afinidad (aislados o en combinación) de los polimorfismos a estudio presentaron, de forma independiente, una respuesta terapéutica más rápida a terapia biológica en forma de un porcentaje de superficie corporal afecta menor a las 6-8 semanas de tratamiento, probablemente en relación con una mayor eliminación de células patogénicas con TNF-alfa en membrana. Nuestros resultados tienen implicación clínica ya que, por un lado, los pacientes con PA y presencia del alelo F, podría beneficiarse de la introducción temprana de inmunosupresores y, por otro, la presencia de alelos de alta afinidad en los polimorfismos de Fc-gR podría predecir una respuesta clínica mas precoz en pacientes con psoriasis tratados con biológicos, lo cual puede ser de especial importancia en casos graves. / Fc gamma receptors (Fc-gammaR) mediate most of the immune functions of IgG. There are single-nucleotide polimorphims affecting Fc-gammaR genes that influence affinity and thus functions of Fc-gammaR. These polymorphisms have been linked clinically with infectious and autoimmune disease but also with the degree of response to monoclonal antibodies containing the Fc fragment. Bullous pemphigoid (BP) is an autoimmune disease where pathogenic antibodies bind antigens in the basal membrane of the skin. Such antibodies activate neutrophils through Fc-gammaR, which make these cells liberate proteolytic enzymes that cause tissue injury and blisters in the skin. Monoclonal agents have improved greatly the outcome of patients with psoriasis. However up to 30% does not achieve a significant response. There are not currently pharmacogenetic markers that could predict the outcome of biological therapy in psoriasis. The main objective of this thesis was to study the influence of Fc-gammaR polymorphisms in 2 immune-mediated skin diseases: a) a possible influence, in terms of susceptibility or disease modification, of Fc-gammaR polymorphisms in BP; and b) the potential role of Fc-gammaR polymorphisms as pharmacogenetic markers in patients with psoriasis treated with anti-TNF-alpha therapy. We performed the determination of the genotype of Fc-gammaRIIA-H131R, Fc-gammaRIIB-I187T and Fc-gammaRIIIA-V158F in 41 patients with BP and 115 controls and Fc-gammaRIIA-H131R and Fc-gammaRIIIA-V158F genotypes in 70 patients with psoriasis that underwent anti-TNF-alpha treatment. Clinical charts were reviewed in order to establish correlations. In the BP study, we observed an association between the presence of Fc-gammaRIIIA-158F with the most severe forms of BP, defined as the need for immunosuppressants. With regard to the psoriasis study, we detected that patients with high affinity alleles (alone or in combination) presented a quick response to biologics, measured as a lower body surface area affected in the week 6-8. Our results present clinical implications, since for example, patients with BP harboring the F allele may benefit from an early introduction of immunosuppressants. On the other hand, the presence of Fc-gammaR high affinity alleles may predict an early response to biologics in psoriasis, which may be critical especially in severe cases.

The main purpose of this thesis is to study why the chosen case companies, Atlas Copco, Sandvik and Alfa Laval engage in CSR activities, with a secondary purpose of investigating how the aformentioned case companies has executed their engagement in CSR and what their present focus is. Our empirical findings suggest that the case companies have similar motives and approaches to CSR engagement. Whereas their main motivation for CSR engagement derives from a concern of legitimacy to their investor community, hence the case companies foremost emphasize an economic responsibility as a motivator and driver for their CSR agenda. In addition we have observed that all case companies use CSR reporting as the base-line for their CSR implementation, which our theoretical framework indicates is a systematic approach to mitigate risk and cost, as well as strengthen their reputation. Furthermore, we have observed that the case companies’ present concern in terms of their responsibility is focused on achieving a tighter implementation between a competitive business strategy and CSR activities as well as developing a better understanding of the increased complexity of social issues and human rights questions surrounding their widespread operations.

Syfte: Studiens syfte är att undersöka om AP7 uppfyller sitt mål att ge sina sparare minst lika bra pension som övriga premiepensionssparare Metod: Uppsatsen baseras på en kvantitativ metod. Avkastningar riskjusteras med hjälp av Treynorkvot, Sharpekvot och Jensens Alfa för att kunna jämföras mot varandra. Slutsatser:AP7:s riskjusterade avkastning ligger något under Sveriges övriga premiepensionsfonder sett till både PPM-index och genomsnittet för de nio mest valda PPM-fonderna år 2013. AP7 har presterat en sämre riskjusterad avkastning än SIXRX och en bättre riskjusterad avkastning än en svensk statsobligation sett till undersökningsperioden.

Nyckelord: Aktiv- passivitet, inaktivitet, riskmått, lönsamhet, värderingsmått, Sharpekvot, Treynorkvot, Jensens Alfa, CAPM Syfte: Syftet med uppsatsen är att undersöka vilket typ av sparande inom PPM- fonder som är mest lönsam under en arbetslivstid, aktivpassivitet eller ren inaktivitet. Metod: Uppsatsen utgår från en kvantitativ studie, som sträcker sig från 2001 till 2010. Historisk avkastningsdata från portföljernas fonder har används för uträkning av olika värderingsmått. Därmed har ett jämförbart resultat av portföljernas prestation kunnat uppnås. Slutsats: Resultatet påvisade att aktiv-passivitet med en högrisk är en lönsam sparform. Med andra ord att en investerare får en stark positiv utveckling trots att de inte gjort ett fondbyte sedan det första aktiva valet. AP7 Såfa som har fått mycket utomstående kritik presterade väl i studien.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine interne : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 55-66.

This study investigated the association between flavonoid profiles of different cowpea (Vigna Unguiculata) varieties with anti-inflammatory properties as a possible benefit against inflammatory bowel disease. Cowpea, a drought tolerant annual herbaceous legume that originated in Africa, is known to possess high levels of polyphenolics, which have demonstrated anti-inflammatory, immunoregulatory and antioxidant properties. Black, red, white, brown and light brown cowpeas were investigated for phenolic content and composition using UV-Visible Spectroscopy and HPLC; antioxidant activation mechanism (AOX) by oxygen radical absorbance capacity (ORAC). Anti-inflammatory activity was measured via NF-κB activation in Raw 264.7 macrophages challenged with a lipo-polysaccharide. Phenols, tannins and AOX activity were generally similar within phenotypes; however among light brown varieties, 09FCV-CC-27M, had among the highest phenols, tannins and AOX, whereas IAR-48 had among the lowest. White cowpea (EARLY ACRE) variety showed the least amount of total phenol content (78.2 mg GAE/g) and condensed tannin content (4.1 mg CE/g); whereas the red varieties (IT82D-889, IT97K-1042-3) contained the highest amounts of tannins (242 and 132 mg CE/g), and phenols (431 and 454 mg GAE/g) respectively. Antioxidant activity correlated with phenol content data. Anthocyanins were only found in the black cowpea. The red varieties had the highest levels of flavonols, which were mostly quercetin derivatives; the white and light brown (IAR-48) varieties had quercetin-3-O-diglucoside as the dominantcompound. The light brown variety (09FCV-CC-27M) had the highest amount of flavan-3-ols while in the white variety no flavan-3-ols were detected. Unexpectedly, the cowpea extracts with lower phenolic and tannins content, the white and light brown (IAR-48) varieties, showed significant (p<0.05) anti-inflammatory properties in the LPS induced macrophages, inhibiting the activation of NF-κB at different concentrations (0.33, 1.67 and 3.33 μg extract/mL). Conversely, extracts with higher phenolic and tannin content did not induce anti-inflammatory response at similar concentrations, suggesting that tannins or other phenolics interfered with anti-inflammatory response at these concentrations. These results suggest that cowpea composition is an important determinant of anti-inflammatory response in inflammatory bowel disease.