De acordo com a Organização Mundial da Saúde, AIDS,malária e tuberculose são as três maiores doenças infectantes do mundo, atingindo principalmente crianças. Regiões paupérrimas e de clima tropical, como a África sub-saariana, são as mais atingidas. Este quadro agrava-se com a disseminação de cepas do Plasmodium falciparum resistentes à cloroquina e multi-resistentes.Além disso, alguns fármacos utilizados na terapêutica da malária apresentam vários efeitos adversos, comprometendo o tratamento. Trata-se de um grande desafio e o seu enfrentamento requer estratégias. O desenvolvimento de novos quimioterápicos deve fundamentar-se em diferenças bioquímicas e morfológicas entre as células do hospedeiro e do parasita. A biossíntese de fosfolipídeos de membrana em parasitas do grupo Apicomplexa é de extrema importância para a maturação e a reprodução do parasita e constitui-se em bom alvo para novos antimaláricos, uma vez que é encontrada somente em parasitas. Hemácias infectadas têm sua absorção modificada em relação aos eritrócitos não-infectados, conferindo seletividade a substâncias como lipídeos. O trabalho em questão propõe a síntese de antimetabólitos da serina, visando à inibição das enzimas fosfatidilserina síntase e serina descarboxilase, fundamentais para a biossíntese de fosfolipídeos de membrana desses parasitas.. Cinco derivados heterocíclicos da serine foram sintetizados: derivados diidroimidazólico, diidroxazólico, diidroxazínico, diidropirimidínico e diidrooxatiólico. Também, o transportador fosfolipídico com o ácido esteárico foi sintetizado. Os antimetabólitos serão acoplados a esse e outros fosfolipídeos, obtendo-se fármacos dirigidos específicos direcionados seletivamente a eritrócitos infectados. / According to the World Health Organization, Aids, malaria and tuberculosis are the three greatest infectious diseases in the world. Children are the most involved in those diseases. Extremely poor regions, as sub-Saharan, Africa, are the most affected. In the worst case scenario, one of the parasites that causes malaria, Plasmodium falciparum, become resistant to chloroquine and the current therapy. Besides, some drugs used in the mataria chemotherapy are very toxic, showing many side effects, and compromising the treatment. This is a big challenge and facing it requires new strategies.. The development of chemotherapeutic has been inspired in biochemical differences between the parasite and the host. Plasmodíum falciparum needs to biosynthesize phospholipids for their membrane. These phospholipids are very important to the maturation and reproduction of the parasite and occur only in it.. This makes the phospholipids biosynthesis a good target for new and specific antimalarial drug design. Infected red blood cell shows modified permeation, allowing the lipids to be freely transported, what is not usual in the non-infected red blood cells. This said, in the present work the design and synthesis of serine metabolic inhibitors, using the bioisosteric strategy, have been proposed. The inhibition of the phosphatidylserine biosynthesis, an important phospholipid, is expected. These inhibitors will be linked to phospholipids, to promote the selective permeation to the infected red-blood cell.. These inhibitors will be linked to phospholipids, to promote the selective permeation to the infected redblood cell. In the present work five heterocyclic serine inhibitors: diidroimidazolic, diidroxazolic, diidroxazinico, diidropyriminic and diidroxatiolic. Also synthesized a phospholipid to be connected to the heterocyclic inhibitors.

INTRODUÇÃO: 50-86% dos pacientes recidivam a hepatite autoimune (HAI) após a suspensão do tratamento imunossupressor. A manutenção da imunossupressão em longo prazo diminui o risco de recidiva, entretanto é necessário ajuste da dose/suspensão do tratamento em 10-30%, em razão do maior risco de neoplasias e infecções. O difosfato de cloroquina (CQ) é droga imunomoduladora que foi utilizada anteriormente em monoterapia para manutenção da remissão da HAI com diminuição da recidiva quando comparada com controle histórico. O objetivo desse estudo foi investigar a eficácia e segurança do CQ na manutenção da remissão em estudo duplo cego e randomizado e avaliar se há um subgrupo com maior benefício ao seu uso. METODOLOGIA: 61 pacientes com diagnóstico provável ou definitivo de HAI em remissão histológica, 90,1% HAI tipo 1; 23% com reatividade do anti-SLA/LP, 56,6% com fibrose avançada (F3/4) à inclusão no estudo, mas com doença hepática compensada, foram randomizados de forma duplo cego e aleatória para receber CQ 250 mg/d ou placebo, durante 36 meses ou até recidiva da doença. No primeiro mês a droga foi utilizada em combinação com a imunossupressão que induziu remissão; com posterior desmame semanal da prednisona, suspensão imediata da azatioprina e manutenção do CQ/placebo até 36 meses. As curvas de sobrevida livre de recidiva foram estimadas pelo método de Kaplan-Meyer e comparadas pelo teste de Log-Rank; as razões de risco e seus respectivos intervalos de confiança foram estimados por regressão simples de Cox. Na regressão múltipla foram avaliadas co-variáveis clinicamente relevantes para recidiva. Para investigar o subgrupo com maior benefício, as interações entre a droga e reatividade de autoanticorpos e perfil de HLA foram analisadas por regressão múltipla de Cox. As variáveis categóricas foram comparadas pelo teste exato de Fisher e as quantitativas pelo teste-t ou teste de Mann-Whitney. Foi considerado estatisticamente significante um valor de p < 0,05. RESULTADOS: 31 pacientes receberam CQ e 30 placebo. Não houve diferenças entre os grupos em relação aos achados clínicos, laboratoriais, histológicos e perfil de HLA. A sobrevida livre de recidiva foi significativamente maior no grupo CQ quando comparada ao placebo (59,3% X 19,9%, p=0,039). Após a suspensão da medicação ao término do estudo, houve 41,6% de recidiva no grupo CQ e 0% no placebo. Na regressão simples de Cox, os fatores associados com recidiva da HAI foram uso placebo, reatividade do anticorpo anti-SLA/LP, perfil de HLA DR3 e DR8. Na regressão múltipla, o uso de placebo (razão de risco de 2,4[IC 95%:1,05- 5,5], p=0,039) e reatividade do anticorpo anti-SLA/LP (razão de risco= 5.4 [IC 95%:1,91-15,3], p=0,002) associaram-se a maior risco de recidiva. Não foi possível definir subgrupo de maior benefício com uso de CQ no que se refere à reatividade do anti-SLA/LP ou perfil de HLA, embora a recidiva tenha ocorrido em 100% dos pacientes anti-SLA/LP(+) no grupo placebo e 50% no grupo CQ. No grupo CQ, 54,8% apresentaram efeitos colaterais, com suspensão da droga em 19,3%. Os efeitos colaterais mais comuns foram prurido e hiperpigmentação cutânea. CONCLUSÕES: O CQ reduziu com segurança o risco de recidiva de HAI, mas não foi possível definir subgrupo com maior benefício com essa medicação / INTRODUCTION: 50-86% of patients relapse autoimmune hepatitis (AIH) after immunosuppressive treatment withdrawal, with a higher risk of progression to liver cirrhosis, death due to liver disease and liver transplantation. The maintenance of long-term immunosuppression decreases the risk of relapse, however, treatment dose adjustment and/or interruption is required in 10-30%, with increased risk of neoplasias and infections. Chloroquine diphosphate (CQ) is an immunomodulatory drug used previously in monotherapy to maintain AIH remission with a decrease risk in relapse rates when compared to a historical control. The aims of this study were to investigate the efficacy and safety of CQ in the maintenance of remission in a double-blind and randomized study, and to evaluate if there is a subgroup with a greater benefit of its use. METHODS: 61 patients with probable or definitive diagnosis of AIH in histological remission, 90.1% type 1; 23% with anti-SLA / LP seropositivity, 56.6% with advanced fibrosis [F3 / 4] at inclusion in the study and with compensated liver disease were randomized double-blindly to receive either CQ 250 mg/day or placebo for 36 months or until relapse. In the first month, the drug was used in combination with the immunosuppressive regimen that induced the remission; with subsequent weekly weaning of prednisone, immediate withdrawal of azathioprine and maintenance of CQ/placebo for up to 36 months. Recurrence-free survival curves were estimated by the Kaplan-Meyer method and compared by the Log-Rank test; the hazard ratios and their respective confidence intervals were estimated by simple Cox regression. Clinically relevant covariables for relapse were re-evaluated bymultiple Cox regression. To investigate the existence of a subgroup with a greater benefit, interactions between the drug and autoantibody reactivity and HLA profile were analyzed by the Cox multiple regression. Categorical variables were compared by Fisher\'s exact test and the quantitative by the t-test or Mann- Whitney test. A p value of < 0.05 was considered statistically significant. RESULTS: 31 patients received CQ and 30 placebo. There were no differences between the two groups in relation to clinical, laboratory, histological and HLA profiles. Relapse-free survival was significantly higher in the CQ group when compared to placebo (59.3% X 19.9%, p=0.039). After antimalarial withdrawal at the end of the study, there was 41.6% relapse in the CQ group and 0% in the placebo. In the Cox simple regression, factors associated with AIH relapse were placebo use, anti-SLA/LP seropositivity, and HLA DR3 and DR8 profiles. In multiple regression, placebo use (Hazard Ratio = 2.4 [95% CI: 1.05-5.5], p = 0.039) and anti-SLA/LP seropositivity (Hazard Ratio = 5.4 [95% CI: 1.91-15.3], p = 0.002) were associated with a higher risk of relapse. It was not possible to define a subgroup with a greater benefit of CQ with respect to anti-SLA/LP positivity or HLA profile, although all anti-SLA/LP(+) patients in placebo group relapsed, compared to 50% in CQ group. In the CQ group, 54.8% had side effects, but 19.3% had drug withdrawal. The most common side effects were pruritus and cutaneous hyperpigmentation. CONCLUSIONS: Chloroquine safely reduced the risk of relapse of AIH, but it was not possible to define a subgroup with greater benefit with medication use

A maioria das cepas de Plasmodium falciparum mostra-se resistente à cloroquina (CQ), considerado o antimalárico ideal. A busca por novos agentes terapêuticos bem como a restauração do efeito antimalárico de fármacos disponíveis, através da associação a agentes moduladores da resistência (AMR), vem sendo enfatizada. Entretanto, ausência de efeito modulador da resistência e efeito antiplasmódico intrínseco foram observados quando AMR clássicos, como o fenotiazínico clorpromazina e o iminodibenzílico desipramina, foram ensaiados in vitro em isolados brasileiros de P. falciparum resistentes à CQ. Sabe-se que a ação antiparasitária de compostos de natureza tricíclica, como os fenotiazínicos, foi descrita há mais de um século e continua a ser de interesse. Em adição, vale notar a ocorrência de farmacóforo comum, formado por sistema heteroaromático, ligado a átomo de nitrogênio, secundário ou terciário, por cadeia lateral de três a quatro átomos de carbono, entre compostos quinolínicos antimaláricos, fármacos psicotrópicos e AMR. Este trabalho teve como objetivo estudar, por emprego da modelagem molecular, características estereo-eletrônicas e lipofílicas e a interação a nível molecular de compostos de natureza tricíclica (fenotiazínicos e iminodibenzílicos) com a hematina (provável sítio de ação da CQ) comparando ao antimalárico CQ. Semelhanças estéreo-eletrônicas e lipofílicas puderam ser visualizadas entre as moléculas da CQ e dos compostos tricíclicos. No entanto, algumas distinções ausência de planaridade e maior densidade eletrônica sobre os anéis tricíclicos dos anéis heterocíclicos quando comparadas à CQ. Tais características se fizeram refletir na interação com a hematina, como demonstrado nos estudos de ancoramento como também nos estudos de UV-VIS e de Raman Ressonante. / The most Plasmodium falciparum strains show resistance to chloroquine (CQ), yet considered the ideal antimalaric agent. The search for new therapeutic compounds and the restoration of the antimalarial effect of available drugs through the association with modulating agents has been emphasized. However, lack of modulating effect and intrinsic antiplasmodial activity were observed when classic modulating agents, such phenothiazine chlorpromazine and iminodibenzylic desipramine, were tested in vitro against Brazilian isolated resistant of P. falciparum to CQ. The antiparasitic action of tricyclic compounds as the phenotiazine class has been described for more than a century and continues to be of interest. In addition, it was noted the occurrence of common pharmacophore, formed by a heteroaromatic system, a secondary or tertiary nitrogen atom, linked by a side chain of three to four carbon atoms, present among the quinoline antimalarials, the psychotropic drugs and the modulating agents of chloroquine resistance. The goal of this work was by using molecular modeling to study stereo-electronic features and lipophilic characteristics and the interaction on molecular level of tricyclic compounds (phenothiazines and iminodibenzylics) with hematin (probable site of action of CQ) in comparison to antimalaric CQ. In results, similarities stereo-electronic and lipophilic could be viewed between the molecules of CQ and tricyclic compounds. However different features could be noticed such as absence of planarity and a higher electronic density on the tricyclic rings when compared to CQ. These features shown to be relevant to interaction with the &#181;-oxo dimer of hematin, as observed in docking studies and UV-VIS and Resonance Raman.

A Malária continua sendo a mais difundida e devastadora doença infecciosa, com aproximadamente 300 milhões de casos anuais e mais de 2 milhões de pessoas vivendo em áreas de risco. Entre os parasitas do gênero plasmodium causadores da malária em humanos, o plasmodium falciparum é a espécie mais letal. Este projeto teve como objetivo a síntese de pró-fármaco recíproco de cloroquina e primaquina e de pró-fármacos duplicados de cloroquina e de primaquina utilizando, para tanto, espaçantes inespecíficos (carboxílicos). Espera-se que o pró-fármaco recíproco permita a cura radical em casos de malária vivax e que os derivados duplicados apresentem maior eficácia, com diminuição da toxicidade, especialmente no caso do derivado de primaquina. Além desses compostos, propôs-se a síntese de pró-fármacos duplicados de cloroquina mediante a ligação com grupo espaçante específico (peptídeos) à cisão pela falcipaína. Tais derivados são potencialmente ativos em malária causada pelo P. falciparum resistente à cloroquina. / Malaria remains the world\'s most widespread and devastating infectious disease, with approximately 300 million annual cases and more than 2 million casualties. Among the protozoan parasites of the genus Plasmodium causing malaria in humans, Plasmodium falciparum is the most lethal species. This project had as objective the synthesis of reciprocal prodrug of chloroqine and primaquine using, for in such a way, inespecífics agents (carboxylics). One expects that the mutual prodrug allows to the radical cure in cases of malaria vivax and that the derivatives duplicates present greater effectiveness, with reduction of the toxicity, especially in the case of the primaquine derivative. Beyond these composites, it was considered synthesis of mutual prodrugs of chloroquine by means of the linking with specific carrier group (peptides) to the split for falcipain. Such derivatives are potentially active in malaria caused for the resistant P. falciparum to the chloroquine.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-09-11T18:20:33Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_EstimativaAdesaoTratamento.pdf: 3098839 bytes, checksum: 43888b6439ea10b7de8efa742e61c373 (MD5) / Approved for entry into archive by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2017-09-26T16:51:58Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_EstimativaAdesaoTratamento.pdf: 3098839 bytes, checksum: 43888b6439ea10b7de8efa742e61c373 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-26T16:51:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_EstimativaAdesaoTratamento.pdf: 3098839 bytes, checksum: 43888b6439ea10b7de8efa742e61c373 (MD5) Previous issue date: 2014 / A associação de Cloroquina (CQ) e Primaquina (PQ) é utilizada como tratamento de primeira linha para malária causada por Plasmodium vivax no Brasil. A falha terapêutica desta associação é reconhecida e mundialmente relatada. De natureza multifatorial, envolve variáveis relacionadas ao hospedeiro, ao vetor e ao agente etiológico. Dentre estas, a adesão ao tratamento é fundamental para estabelecer a eficácia e efetividade dos antimaláricos, pois o comportamento de não adesão tende a aumenta as taxas de recorrência parasitária e favorecer a emergência de cepas resistentes aos antimaláricos. Apesar da elevada incidência de malária por P. vivax na Amazônia brasileira, poucos estudos avaliaram a adesão ao tratamento e fatores comportamentais e ambientais determinantes. Este estudo objetivou estimar a taxa de não adesão ao tratamento da malária por P.vivax no município de Anajás, PA. Efetuou-se o levantamento de dados sociodemográficos (idade, procedência, gênero) e estudos observacionais acerca da percepção da população local sobre a doença e seu tratamento. A seguir, validou-se um instrumento de medida de não adesão ao tratamento em diferentes métricas, com base no estudo de Morisky et al. (1986), com a adição de um item relativo a auto replicação das doses para aplicação nos pacientes com malária por P. vivax. Por fim, propôs-se um modelo de avaliação da não adesão, com base no monitoramento terapêutico dos parâmetros farmacocinéticos da CQ, considerando diferentes cenários de não adesão. Os resultados mostraram que a doença ocorre em ambos os sexos e a maioria dos casos são provenientes de zona rural. Os fatores de risco como gênero, procedência, parasitemia na admissão ao tratamento e faixa etária não exerceram impacto significativo sobre as taxas de não adesão. Entretanto, o abandono do tratamento ao se sentir melhor, pela necessidade de retorno as atividades laborais, ou pior, pelas reações adversas da CQ, foram os comportamentos determinantes para não adesão ao regime terapêutico pleno. O instrumento para medida da não adesão, composto por cinco itens apresentou parâmetros de validação satisfatórios, em especial na escala de Likert em sua forma dicotomizada, que estimou a não adesão ao regime terapêutico em 33,3%. Após construção e validação do modelo farmacocinético mono compartimental por regressão não linear e avaliação de diversos cenários para não adesão, verificou-se que a perda de duas doses consecutivas, sem reposição foi considerada o único cenário que pode alterar significativamente os parâmetros farmacocinéticos da CQ e interferir na resposta terapêutica. / The association of Chloroquine (CQ) and Primaquine (PQ) is used as first-line treatment for malaria caused by Plasmodium vivax in Brazil. Treatment failure of this association is recognized worldwide and frequently reported. Multifactorial, involving related to the host, the vector and the etiological agent variables. Among these, treatment adherence is critical to establish the efficacy and effectiveness of antimalarial drugs, because the behavior of non-compliance tends to increase the rates of parasite recurrence and foster the emergence of strains resistant to antimalarial drugs. Despite the high incidence of P. vivax malaria in the Brazilian Amazon basin, few studies have evaluated treatment adherence and behavioral factors and environmental determinants. This study aimed to estimate the rate of non-adherence to treatment of P. vivax malaria in the municipality of Anajás, PA. We conducted a survey of demographic data (age, location, gender) and observational studies on the perception of the local population about the disease and its treatment. Then become a validated instrument to measure non-adherence to treatment in different metrics, based on the study by Morisky et al. (1986), with the addition of an item on the self-replication of doses for use in patients with P. vivax malaria. Finally, we proposed an evaluation model of non-adherence based on therapeutic drug monitoring of pharmacokinetic parameters of CQ, considering different scenarios of noncompliance. The results showed that the disease occurs in both sexes and in most cases are from rural areas. Risk factors such as gender, origin, parasitaemia at admission to treatment and age had no significant impact on rates of nonadherence. However, the abandonment of treatment to feel better, the need to return to work, or worse activities, the adverse effects of CQ, were the key behaviors for non-compliance to full treatment regimen. The instrument for measuring non-adherence, consisting of five items presented satisfactory validation parameters, in particular in its Likert scale dichotomized so that estimated non-adherence to the therapeutic regimen in 33.3%. After construction and validation of the mono-compartmental pharmacokinetic model by non-linear regression and evaluation of various scenarios for non-adherence, it is found that the loss of two consecutive doses without replacement was regarded as the only scenario that can significantly change the pharmacokinetic parameters and CK interfere with the therapeutic response.

Submitted by Anderson Silva (avargas@icict.fiocruz.br) on 2012-05-25T16:58:53Z No. of bitstreams: 1 carolina_r_oliveira_ioc_pb_0015_2010.pdf: 3062249 bytes, checksum: d10c05b137f114e42d406ad40e28433a (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-25T16:58:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 carolina_r_oliveira_ioc_pb_0015_2010.pdf: 3062249 bytes, checksum: d10c05b137f114e42d406ad40e28433a (MD5) Previous issue date: 2010 / Fundação Oswaldo Cruz e CNPQ / Universidade Estácio de Sá. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A malária continua sendo uma das doenças parasitárias mais importantes do mundo, sendo responsável por 300-500 milhões de casos por ano. A resistência dos plasmódios aos medicamentos antimaláricos e dos vetores aos inseticidas agrava ainda mais a situação. Neste contexto, o desenvolvimento de novos métodos terapêuticos e profiláticos é de suma importância. Apesar dos esforços, uma vacina eficaz ainda não foi desenvolvida. Atualmente sabe-se que a resposta imune antiplasmódio pode ser responsável pela proteção e patogênese da doença. Porém, os mecanismos envolvidos na imunidade protetora e/ou patológica ainda não estão esclarecidos. Assim sendo, o presente trabalho objetiva avaliar as alterações hematológicas e o perfil imunofenotípico de células mononucleares de sangue periférico de indivíduos naturalmente infectados por P. vivax (n=47) ou por P. falciparum (n=24) provenientes de área endêmica brasileira (PV-RO), na fase aguda e de convalescença. Para isso, sangue dos voluntários foi coletado para realização do exame parasitológico, do hemograma completo e para obtenção de células mononucleadas para a avaliação do perfil imunofenotípico através de citometria de fluxo. As populações alvo incluíram células CD4 +, CD8+, linfócitos T, Tγδ, células CD3- e subpopulações produtoras de diferentes citocinas (IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-4, IL-10); células NK, NKT e subpopulações (CD4+ e CD8+); células B e subpopulações (incluindo populações produtoras de TGF-β). Na fase aguda, pacientes com malária vivax e falciparum apresentaram plaquetopenia, leucopenia e aumento no número de bastões e também apresentaram um aumento no percentual de células CD4+CD8- e redução no percentual de células B CD5-CD11b-. Pacientes com P. vivax apresentaram aumento no percentual de: células CD4+, CD8+, TCRγδ+ e CD3- produtoras de TNF-α; células CD8 ativadas, células T e células CD3- produtoras de IL-10; células B expressando TGF-β. Nos indivíduos infectados por P. falciparum foi observado um aumento de células T TNF-α+ e redução de células T citotóxicas. Na fase de convalescença, os dois grupos apresentaram redução de células Tγδ e CD3- produtoras de TNF-α; células CD3-IL-2+; células CD3-IL-10+. Apenas os indivíduos infectados com P. vivax apresentaram redução de CD4+CD8-; células B CD5+CD11b-; células CD8+ produtoras de TNF-α e de TNF-α e IFN-γ de forma simultânea; além do aumento de células B CD5-CD11b-. Tanto o pacientes com P. falciparum quanto com o P. vivax apresentaram significante diminuição no número de linfócitos e apenas algumas subpopulações celulares circulantes se encontravam alteradas. Entretanto, alterações significativas no perfil de expressão de citocinas foram observadas principalmente nos pacientes com P. vivax. Dentro desse contexto, na fase aguda da malária por P. vivax houve aumento tanto no percentual de células com marcação para citocinas do tipo 1 quanto para citocinas do tipo 2. Como todos os pacientes incluídos no trabalho apresentaram malária não complicada, pode-se supor que o mais importante no controle da gravidade da doença é justamente o balanço entre resposta pró e anti-inflamatória. / Malaria remains one of the most important parasitic diseases in the world, being responsible for 300-500 millions cases annually. The resistance of Plasmodium to antimalarial drugs and the resistance of vectors to insecticides worsens the situation. In this context, the development of new therapeutics and prophylactics methods is extremely important. Despite efforts, an effective vaccine has not been developed. Presently it is known that the antiplasmodial immune response may be responsible for the protection and pathogenesis of the disease. However, the mechanisms involved in protective and / or pathological immunity remain unclear. Therefore, this study aims to evaluate the hematological and immunophenotypic profile of peripheral blood mononuclear cells of naturally infected individuals with P. vivax (n = 47) or P. falciparum (n = 24) from an endemic area of Brazil (PV-RO), on the acute phase and convalescence. To achieve the objective, volunteers' blood was collected for parasitological examination, hemogram and to obtain mononuclear cells to evaluate the immunophenotypic profile using flow cytometry. The target populations included CD4+, CD8+, T lymphocytes, Tγδ, CD3- cells, and subpopulations producing different cytokines (IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-4, IL-10); NK, NKT cells and subpopulations (CD4+ e CD8+); B cells and subpopulations (including populations that produces TGF-β). In the acute phase, patients with falciparum and vivax malaria had thrombocytopenia, leukopenia and an increased number of band cells and also presented an increased percentage of CD4+CD8- besides a reduction in the percentage of CD5-CD11b- B cells. Patients with P. vivax showed an increase in the percentage of TNF-α producing CD4+, CD8+, TCRγδ+ and CD3- cells; activated CD8 T cells and CD3-cells that produces IL-10; TGF-β expressing B cells. In P. falciparum infected individuals it was observed an increase in T cell TNF-α+ and a reduction of cytotoxic T cells. In the convalescence, both groups presented a reduction in TCRγδ+TNF-α+, CD3- TNF-α +, CD3-IL-2+ and CD3-IL-10+ cells. Only those individuals infected with P. vivax showed a decrease of CD4+ CD8-; CD5+CD11b- B cells; CD8+ cells that express TNF-α and TNF-α and IFN-γ simultaneously; besides there is an increase of CD5-CD11b- B-cell. Either patients with P. falciparum as in P. vivax infected individuals a significant decrease in the number of lymphocytes was observed, however only a few circulating lymphocyte subsets were altered. Indeed, significant changes in the cytokines expression profile were observed in the P. vivax patients. Within this context, in the acute phase of P. vivax malaria there was an increase in both the percentage of type 1 and type 2 cytokines producing cells. As all patients included in the study had uncomplicated malaria, it can be assumed that the most important in controlling the severity of the disease is precisely the balance between the pro and anti- inflammatory response.

A Malária continua sendo a mais difundida e devastadora doença infecciosa, com aproximadamente 300 milhões de casos anuais e mais de 2 milhões de pessoas vivendo em áreas de risco. Entre os parasitas do gênero plasmodium causadores da malária em humanos, o plasmodium falciparum é a espécie mais letal. Este projeto teve como objetivo a síntese de pró-fármaco recíproco de cloroquina e primaquina e de pró-fármacos duplicados de cloroquina e de primaquina utilizando, para tanto, espaçantes inespecíficos (carboxílicos). Espera-se que o pró-fármaco recíproco permita a cura radical em casos de malária vivax e que os derivados duplicados apresentem maior eficácia, com diminuição da toxicidade, especialmente no caso do derivado de primaquina. Além desses compostos, propôs-se a síntese de pró-fármacos duplicados de cloroquina mediante a ligação com grupo espaçante específico (peptídeos) à cisão pela falcipaína. Tais derivados são potencialmente ativos em malária causada pelo P. falciparum resistente à cloroquina. / Malaria remains the world\'s most widespread and devastating infectious disease, with approximately 300 million annual cases and more than 2 million casualties. Among the protozoan parasites of the genus Plasmodium causing malaria in humans, Plasmodium falciparum is the most lethal species. This project had as objective the synthesis of reciprocal prodrug of chloroqine and primaquine using, for in such a way, inespecífics agents (carboxylics). One expects that the mutual prodrug allows to the radical cure in cases of malaria vivax and that the derivatives duplicates present greater effectiveness, with reduction of the toxicity, especially in the case of the primaquine derivative. Beyond these composites, it was considered synthesis of mutual prodrugs of chloroquine by means of the linking with specific carrier group (peptides) to the split for falcipain. Such derivatives are potentially active in malaria caused for the resistant P. falciparum to the chloroquine.

O difosfato de cloroquina é um fármaco antimalárico, de conhecida fotossensibilidade. O presente trabalho teve como objetivo desenvolver, caracterizar e avaliar a fotodegradação de complexos binários e ternários de difosfato cloroquina. Para tanto, foi desenvolvida uma metodologia analítica que permitiu identificar e quantificar o fármaco por CLAE com detecção UV, que mostrou seletividade, além de adequada especificidade, sensibilidade, linearidade, precisão exatidão, frente a seus respectivos produtos de degradação e fotodegradação. Os complexos com &#946;-ciclodextrina e HP-&#946;-ciclodextrina obtidos não foram capazes proteger o fármaco da degradação promovida pela luz nos meios água, HCI 0,1N e tampão fosfato pH 6,8. Em HCI 0,1N verificou-se que alguns complexos capazes, inclusive, de acelerar a degradação promovida pela luz. Foram também realizados estudos de recristalização do fármaco em diferentes solventes para avaliar o impacto sobre suas características físico-químicas, os quais resultaram possíveis modificações cristalinas observadas mediante técnica de DSC quando foram utilizados etanol e clorofórmio como solventes para o processo. / The chloroquine diphosphate is an antimalarial drug of know photosensibility. The present work had as objective to development, characterize and evaluate photodegradation of binary and ternary complex of chloroquine diphosphate. For such a way, an analytical methodology was developed that allowed to identify and quantify the drug for CLAE with detection UV, that showed good selectivity, beyond adjusted specificity, sensitivity, linearity, precision and accuracy, front its respective products of degradation and photodegradation. The complexes with &#946-ciclodextrin and HP-&#946-ciclodextrin had not been capable to protect the drug of the degradation promoted by the light in solvent water, HCl 0,1N and buffer phosphate pH 6,8. In HCl 0,1N is verified that some complex are capable to speed up the degradation promoted by the light. Also studies of recrystallization of the drug in different solvents were carried trough to evaluate the impact on its physical-chemistry characteristics, which had resulted in possible observed by DSC crystalline modifications technique when ethanol and chloroform had been used as solvent for the process.

O difosfato de cloroquina é um fármaco antimalárico, de conhecida fotossensibilidade. O presente trabalho teve como objetivo desenvolver, caracterizar e avaliar a fotodegradação de complexos binários e ternários de difosfato cloroquina. Para tanto, foi desenvolvida uma metodologia analítica que permitiu identificar e quantificar o fármaco por CLAE com detecção UV, que mostrou seletividade, além de adequada especificidade, sensibilidade, linearidade, precisão exatidão, frente a seus respectivos produtos de degradação e fotodegradação. Os complexos com &#946;-ciclodextrina e HP-&#946;-ciclodextrina obtidos não foram capazes proteger o fármaco da degradação promovida pela luz nos meios água, HCI 0,1N e tampão fosfato pH 6,8. Em HCI 0,1N verificou-se que alguns complexos capazes, inclusive, de acelerar a degradação promovida pela luz. Foram também realizados estudos de recristalização do fármaco em diferentes solventes para avaliar o impacto sobre suas características físico-químicas, os quais resultaram possíveis modificações cristalinas observadas mediante técnica de DSC quando foram utilizados etanol e clorofórmio como solventes para o processo. / The chloroquine diphosphate is an antimalarial drug of know photosensibility. The present work had as objective to development, characterize and evaluate photodegradation of binary and ternary complex of chloroquine diphosphate. For such a way, an analytical methodology was developed that allowed to identify and quantify the drug for CLAE with detection UV, that showed good selectivity, beyond adjusted specificity, sensitivity, linearity, precision and accuracy, front its respective products of degradation and photodegradation. The complexes with &#946-ciclodextrin and HP-&#946-ciclodextrin had not been capable to protect the drug of the degradation promoted by the light in solvent water, HCl 0,1N and buffer phosphate pH 6,8. In HCl 0,1N is verified that some complex are capable to speed up the degradation promoted by the light. Also studies of recrystallization of the drug in different solvents were carried trough to evaluate the impact on its physical-chemistry characteristics, which had resulted in possible observed by DSC crystalline modifications technique when ethanol and chloroform had been used as solvent for the process.