Malgré la découverte des antigènes tumoraux depuis quelques décennies dans les mélanomes humains, l’immunothérapie anticancéreuse reste encore relativement inefficace. En outre, les traitements anti-tumoraux classiques tels que la chimiothérapie et la radiothérapie ont longtemps été considérés comme des traitements affectant principalement les cellules tumorales en division. Actuellement, des études de plus en plus nombreuses suggèrent que le succès de la chimiothérapie dépendrait, en partie, du système immunitaire. En effet, d’une part, les agents chimio-thérapeutiques pourraient induire une mort immunogène des cellules tumorales et donc potentialiser les réponses immunitaires. D’autre part, certains rapports montrent que la présence préalable de cellules immunes dans l’environnement tumoral améliore le pronostic clinique observé après chimiothérapie notamment.<p><p>Au cours de ce travail, nous avons étudié l’effet du cyclophosphamide (CTX, un agent alkylant) sur le système immunitaire et la résistance anti-tumorale dans des souris porteuses du mastocytome P815. Nous avons remarqué qu’une seule injection de CTX dans des souris inoculées 10-20 jours plus tôt avec une dose létale de cellules tumorales induit la survie dans 100% des souris traitées. En outre, le rejet tumoral induit par le CTX est strictement dépendant des lymphocytes T CD4+ et CD8+, et permet une résistance tumorale à long terme spécifique du mastocytome P815. Le but de cette étude était d’appréhender les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans cette mémoire spécifique de la tumeur. <p><p>Nous avons premièrement montré que le CTX augmente les réponses de type Th1 et Th17 dans des souris immunisées. L’activation de ces réponses requiert l’IL-12p40 et corrèle avec une augmentation du nombre de cellules CD11b+/F4/80+/Ly6C+, suggérant que ces DCs inflammatoires présumées pourraient être une source potentielle d’IL-12 et/ou d’IL-23. Des résultats similaires ont été observés dans des souris porteuses de la tumeur P815 et traitées au CTX. Nous avons également caractérisé les cellules T anti-tumorales effectrices qui infiltrent la tumeur et en particulier, nous avons étudié le rôle des cellules T auxiliaires CD4+ dans la migration des lymphocytes T CD8+ spécifiques de la tumeur. Nous avons observé que la déplétion des cellules T CD4+ semble induire un blocage des lymphocytes T CD8+ dans les ganglions drainant la tumeur qui ne migrent alors plus vers le foyer tumoral. Nous avons donc évalué le rôle de chimiokines/récepteurs aux chimiokines qui pourraient être impliqués dans ce processus tels que les couples CXCR3/CXCL9-10-11. <p><p> / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Actuellement le criblage en vue de la recherche de nouveaux agents antitumoraux se base principalement sur la qualité cytotoxique d’une molécule. Le principal défaut de cette approche est qu’aucune sélection n’est faite sur le mode d’action du médicament. L’objectif de ce travail est la mise au point d’une méthode permettant un classement rapide et objectif du mode d’action de molécules à visée thérapeutique par spectroscopie infrarouge.<p>La spectroscopie infrarouge est une technique d’absorption de la lumière fournit la signature chimique d’un échantillon. L’excellente qualité du signal rend possible son utilisation comme outil discriminant. En outre, cette technique d’analyse se démarque des autres par son caractère non destructif et la rapidité d’acquisition des données. Elle se révèlerait donc une méthode de choix pour effectuer du criblage de molécules en vue de la recherche de nouveaux agents thérapeutiques.<p><p>Dans un premier temps nous avons voulu évaluer la possibilité d’utiliser la spectroscopie infrarouge pour isoler la signature spectrale du mode d’action induit par des concentrations sub-létales de ouabaïne, un composé de la famille des cardénolides, sur une lignée tumorale de prostate. Nous avons montré que cette signature évolue au cours du temps et peut-être corrélée aux données biologiques décrites dans la littérature. Nous avons également mis en évidence pour la première fois une modification de la composition lipidique de la cellule. Cette altération a été caractérisée au cours du temps par spectrométrie de masse.<p>Nous avons ensuite voulu définir les limites de la méthode. La littérature souligne la diversité des modes d’action que peut induire un agent thérapeutique selon sa concentration. Nous avons montré que cette diversité se reflète sur le spectre infrarouge de cellules tumorales traitées à la ouabaïne en distinguant au moins deux modes d’action distincts, dépendant de la concentration en ouabaïne. Par ailleurs, nous avons montré que la confluence pouvait modifier significativement le spectre infrarouge d’une cellule. Neanmoins cette signature est unique et orthogonale à celle induite par la ouabaïne.<p>Finalement, nous avons évalué le potentiel de la spectroscopie infrarouge à distinguer des modes d’action induits par des molécules à la structure chimique proche. Nous avons montré qu’il était possible de caractériser spécifiquement chacun des modes d’action. D’autre part nous avons mis en évidence que les modes d’action de molécules issues d’une même classe d’agent thérapeutique conduisaient à des signatures spectrales similaires. Cette partie du travail souligne la possibilité d’utilisation de la spectroscopie infrarouge pour un classement objectif, uniquement basé sur leur mode d’action d’agents thérapeutiques potentiels.<p> / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les molécules actuellement utilisées dans la chimiothérapie anticancéreuse sont pour la majorité d’origine végétale mais peuvent aussi provenir d’organismes marins ou de microorganismes. Ces molécules bien qu’ayant des cibles moléculaires différentes, induisent dans la majorité des cas une mort cellulaire par apoptose. Or ces dernières années le développement d’une chimiorésistance des cellules cancéreuses vis à vis de ce type de molécules s’est particulièrement accru. Face à cette situation le besoin de trouver de nouvelles molécules avec des mécanismes d’action différents se fait de plus en plus pressant. Dans cette perspective nous avons évalué le potentiel anticancéreux des alcaloïdes du Pavetta crassipes K Schum, du Kalanchoe blossfeldiana Poelln, de l’isostrychnopentamine (ISP) isolée du Strychnos usambarensis Gills et de 14 phytotoxines d’origine fongique. Nous avons évalué leurs activités inhibitrices de croissance in vitro sur des lignées humaines cancéreuses de glioblastome (U373), d’oligodendrogliome (Hs-683), de poumon non à petite cellule (A549), de prostate (PC3), de sein (MCF7), d’œsophage (OE21), de mélanome (SKMEL-28) et des lignées murines de mélanome (B16F10) et de carcinome mammaire (MXT). Ces différentes lignées sont décrites dans la littérature comme ayant des niveaux variables de sensibilité aux molécules inductrices d’apoptose. Nous montrons ainsi dans notre travail que l’isostrychnopentamine ou encore des extraits issus de Pavetta crassipes K Schum ont in vitro des activités anticancéreuses intéressantes quelque soit la sensibilité de la lignée cellulaire aux stimuli pro-apoptotiques. De surcroit les lignées connues pour avoir un certain niveau de résistance à l’apoptose sont plus sensibles (IC50 ~ 1µM) aux effets de ces deux fractions que les lignées cancéreuses ou normales habituellement sensibles à l’apoptose (IC50 ~ 2,5µM). Les taux comparatifs d’apoptose induite par l’isostrychnopentamine dans 2 lignées dites résistantes à l’apoptose (U373 et A549) montrent une complète indépendance du taux de sensibilité à l’apoptose de ces lignées. Cette situation laisse penser que l’apoptose n’est pas le mécanisme d’action principale de la molécule. L’évaluation du potentiel anticancéreux des 14 phytotoxines d’origine fongique sur des lignées cellulaires de cancer humain et murin nous a permis de retenir deux phytotoxines (le bislongiquinolide et le dihydrotricodimerol) pour des investigations plus poussées. En effet les résultats obtenus en vidéomicroscopie indiquent que ces deux phytotoxines ont un effet cytostatique qui in fine conduit à un effet cytotoxique. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

University of Macau / Institute of Chinese Medical Sciences

Orientadores: João Ernesto de Carvalho, Mary Ann Foglio / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-22T07:22:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Monteiro_PaulaAraujo_M.pdf: 4137414 bytes, checksum: 6e1f10348a39fe1f0f4adcd72c6f7211 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Fatores como o aumento na expectativa de vida, o tabagismo, alcoolismo e a má alimentação, vêm elevando a incidência de câncer já que o envelhecimento do organismo, assim como a ação de carcinógenos, favorece o seu aparecimento. Atualmente, essa doença é a segunda causa de morte na população mundial. As células tumorais caracterizam-se por ignorar os sinais externos e internos que regulam a proliferação celular, e tenderem a evitar os processos de apoptose e diferenciação, sendo consideradas muito invasivas. Grande parte dos quimioterápicos utilizados hoje no tratamento do câncer advém de pesquisas desenvolvidas a partir de fontes naturais como vegetais. Dentro do Projeto Fapesp-Bioprospecta (2004/07943-9) desenvolvido no CPQBA/UNICAMP, uma das espécies selecionadas, Croton campestris, mostrou interessante perfil antiproliferativo em cultura de células tumorais. No atual projeto, extratos, frações e princípios ativos obtidos de Croton campestris foram avaliados quanto a sua atividade anticâncer em cultura de células tumorais humanas e em modelo de tumor sólido de Ehrlich em pata de camundongo. Foram testadas diversas metodologias de extração a fim de verificar, com relação ao rendimento e à atividade, qual seria o extrato ideal para início do fracionamento. Dessa maneira, o melhor perfil de atividade no painel de linhagens tumorais utilizado foi observado para o extrato bruto por acetato de etila, tanto extraído a frio (CCEBAtot), quanto o a quente (CCEBAtotq). As frações obtidas foram submetidas ao teste antiproliferativo e as melhores amostras oriundas de cada extrato foram novamente fracionadas. As frações mais ativas foram CFb96-98 e CFqb14. Ambas foram submetidas à avaliação de parâmetros de morte celular como avaliação de apoptose e necrose e do ciclo celular sendo que os resultados observados confirmam a diminuição da viabilidade celular, aumento de população celular em sub-G1 e morte celular necrótica. A fração CFqb14, testada em modelo murino de tumor sólido de Ehrlich, apresentou resultados satisfatórios de inibição tumoral, bem como elevada potência visto que a dose mais baixa de 1mg/kg foi efetiva, comparada ao grupo controle. Testes fitoquímicos indicaram a presença de terpenóides nas frações ativas e através de espectrometria de massas, foi verificada a presença de duas substâncias já descritas na literatura, velamona e velamolona, que podem ser as responsáveis ou agir em sinergismo com outras moléculas, contribuindo para a atividade anticâncer. Portanto, esses resultados tornam a espécie brasileira Croton campestris uma importante candidata a fonte de novas moléculas a serem utilizadas no tratamento do câncer / Abstract: Factors such as the rise in life expectancy, smoking, alcoholism and bad diet are increasing the incidence of cancer because the aging body and the action of carcinogens favor its appearance. This disease is the second leading cause of death worldwide. Tumor cells are characterized by ignoring the external and internal signals that regulate cell proliferation, and tend to avoid the processes of apoptosis and differentiation, being considered too invasive. Most chemotherapy drugs used in cancer treatment today comes from researches developed from natural sources like plants. Results were obtained from Fapesp-Bioprospecta Project (2004/07943-9) developed at CPQBA/UNICAMP. The anticancer activity of extracts and active fractions obtained from Croton campestris were evaluated in cultured human tumor cells and in Ehrlich solid tumor model in mouse paw. Several extraction methods were tested to verify which one would be better for the beginning of the fractionation, considering efficiency and activity. The extracts with a better activity profile in the tumor strains panel used were obtained by extraction with ethyl acetate, both cold (CCEBAtot) and hot extraction (CCEBAtotq). Fractions obtained that presented the best results in the antiproliferative test were refractionated. The most active fractions of the respective fractionations were CFb96-98 and CFqb14. Both were submitted to the evaluation of cell death-related parameters and the results confirm a decrease in cell viability, increased cell population in sub-G1 and necrotic cell death. Fraction CFqb14 tested in Ehrlich solid tumor, a murine adenocarcinoma, showed satisfactory results of tumor inhibition, as well as high potency because the lowest dose of 1mg/kg was effective, compared to the control group. Phytochemical tests indicated the presence of terpenoids in the active fractions and through mass spectrometry, it was possible to detect the presence of two substances described in the literature, velamone and velamolone, which may be responsible or act in synergy with other molecules, contributing to the anticancer activity. Therefore, these results make the Brazilian species Croton campestris an important source of new molecules used in cancer treatment / Mestrado / Biologia Celular / Mestre em Biologia Celular e Estrutural

O câncer é uma das doenças que mais acometem a população no mundo. Dessa forma, estudar suas terapêuticas é importante para o entendimento dos mecanismos e alvos biológicos por detrás da doença. Apesar dos tratamentos convencionais apresentarem uma boa eficácia, eles também provocam respostas indesejadas, como danos moleculares, resistência de células neoplásicas e efeitos colaterais fortes, colaborando para uma maior taxa de reincidência de neoplasias e mortalidade de pacientes. Sendo assim, a busca por alternativas é um importante desafio da Ciência Moderna para aprimorar e/ou substituir esses tratamentos. As plantas medicinais, como alternativa, são o foco de muitos estudos voltados ao câncer. O objetivo do presente trabalho foi avaliar o efeito citotóxico de 59 extratos em linhagens celulares humanas de câncer de mama (MDA-MB-231 e MCF7), próstata (PC-3 e DU 145) e fígado (HepG2). Foi realizada, inicialmente, uma triagem dos extratos por MTT em duas diluições 100x e 1000x para análise da viabilidade celular desses extratos. No total, 35 extratos obtiveram uma resposta para, pelo menos, uma das linhagens de câncer. A próxima etapa envolveu estudar os extratos pré-seletivos na triagem através de curvas-resposta quantificando a seletividade desses extratos para cada linhagem testada. Para essa etapa, foram selecionados 31 extratos. No câncer de mama, para a linhagem MDA-MB-231 nove extratos foram seletivos, e para MCF7 foram seis extratos. No câncer de próstata, para a linhagem PC-3, quinze extratos foram seletivos, e para DU 145 dezesseis extratos foram seletivos, mostrando uma maior sensibilidade do câncer de próstata comparado ao câncer de mama e fígado (HepG2 - sete extratos seletivos) em relação aos extratos testados. De todos os resultados apresentados, algodão de seda (Calotropis procera), camomila (Matricaria chamomilla), casca de anta (Drimys winteri), erva de São Caetano (Momordica charantia L.), estigmas de milho (Zea mays), graviola (Annona muricata), ipê roxo (Tabebuia sp.), malva - folhas (Malva sylvestris) e unha de gato (Uncaria tomentosa) foram os extratos mais amplamente significativos atingindo as linhagens celulares apresentando altos índices de seletividade. Com a realização desse trabalho podemos concluir que os extratos apresentam atividade antiproliferativa e seus fitoquímicos podem ser utilizados no estudo de novos fitoterápicos. O próximo passo é elucidar os mecanismos moleculares onde eles atuam. / Cancer is one of the most common diseases overworld. Studying the therapeutics of it is important to understand the biological mechanisms and targets behind this disease. Although conventional treatments show a good outcome against some types of cancer, they also currently cause undesired responses, such as molecular damage, neoplastic cell resistance and strong side effects, increasing recurrence of neoplasms, metastasis formation, and patient mortality. Therefore, the search for new alternatives is a challenge for Modern Science to improve or replace conventional treatments. In view of their antiproliferative effects medicinal plants have become the focus of many cancer studies as an alternative. The aim of the present study was to evaluate the cytotoxic and antiproliferative effect of 59 plant extracts in human cancer cell lines as breast cancer (MDA-MB-231 and MCF7), prostate cancer (PC-3 and DU 145) and liver cancer (HepG2). Initially, the extracts were screened in two different dilutions 100x and 1000x by MTT to analyze the cellular viability and cytotoxicity effects of them. To 59 extracts analyzed, 35 were effective against at least one of the tested lineages. The next step involved studying those pre-selective extracts through response curves to quantify the selectivity of these extracts for each cell lineage tested. For this stage, 31 extracts were selected. In breast cancer, for MDA-MB-231, nine extracts were selective and for MCF7 were six extracts. In prostate cancer, for PC-3, fifteen extracts were selective and for DU 145 were sixteen extracts. For liver cancer (HepG2) only seven extracts were selective. Comparing all the cancer lineages we can see a greater sensitivity of prostate cancer lineages compared to breast cancer and liver cancer in response of these tested extracts. Of all the results presented, silk cotton (Calotropis procera), chamomile (Matricaria chamomilla), winter\'s bark (Drimys winteri), bitter melon (Momordica charantia L.), corn silk (Zea mays), graviola (Annona muricata), purple trumpet tree (Tabebuia sp.), malva - folhas (Malva sylvestris) e unha de gato (Uncaria tomentosa) silk cotton (Calotropis procera), chamomile (Matricaria chamomilla), graviola (Annona muricata) and mallow-leaves (Malva sylvestris) were the most effective extracts reaching different cell types and present high selectivity indices. With the accomplishment of this work we can conclude that the natural extracts of plants presented antiproliferative activity in cancer lines and their phytochemicals can be used to study new herbal medicines. The next step, then, is to understand the molecular mechanisms where they act.

Le cancer de l’ovaire est la cinquième cause de décès par cancer chez la femme en France. La prolifération tumorale dans ce cancer est liée principalement à la dérégulation de l’apoptose. Cette dérégulation joue un rôle clé principalement dans la pathogénèse et la progression tumorale mais aussi dans le développement des résistances aux chimiothérapies existantes. La croissance accrue des cellules tumorales dans le cas du cancer de l’ovaire est liée à une surexpression des protéinesanti-apoptotiques de la famille Bcl-2, en particulier les protéines MCL-1 et Bcl-xL. L’inhibition concomitante de ces deux protéines conduit à la mort des cellules chimiorésistances. A ce jour, seuls les inhibiteurs de Bcl-xL ont démontré une efficacité en clinique, et l’inhibition de MCL-1 reste problématique dans un contexte clinique. Dans ce contexte, l’objectif principal de ces travaux de thèse consiste à caractériser, par RMN et modélisation moléculaire, l’interaction entre la protéine MCL-1 et le Pyridoclax, foldamère oligopyridinique très prometteur, synthétisé au CERMN. La spectroscopie RMN nous a permis de définir le site d’interaction, d’estimer la constante d’affinité et de guider le Docking pour obtenir une structure tridimensionnelle du complexe MCL-1:Pyridoclax. Afin de conforter notre étude sur l’implication du Pyridoclax dans l’interaction, des fragments dérivés de ce dernier ont été utilisés. La caractérisation de l’interaction entre ces fragments et la protéine MCL-1 a permis de relever l’importance du groupement styryle du Pyridoclax dans l’interaction avec la protéine MCL-1. Par ailleurs, nous avons élargi notre étude à d’autres inhibiteurs potentiels de MCL-1 tels que certains médicaments existant sur le marché. La spectroscopie RMN a permis de mettre en évidence et de caractériser l’interaction entre deux de ces médicaments (le Torsémide et le Déférasirox) et la protéine MCL-1. Pour finir, afin d’améliorer l’affinité de ces médicaments pour la protéine MCL-1, des modifications structurales ont été proposés en se basant sur la littérature. Les dérivés proposés semblent avoir une affinité très importante pour la protéine MCL-1. / Ovarian cancer is the fifth leading cause of cancer death of women in France. Tumor proliferation in this cancer is mainly related to the deregulation of apoptosis. This one plays a main role in pathogenesis and tumor progression but also on the term of development of resistance to existing chemotherapies. The increased growth of tumor cells in ovarian cancer is linked to an overexpression of the anti-apoptotic proteins of the Bcl-2 family, in particular the MCL-1 and Bcl-xL proteins. The concomitant inhibition of these two proteins leads to the death of chemoresistance cells. To date, only Bcl-xL inhibitors have demonstrated clinical efficacy andinhibition of MCL-1 remains problematic in a clinical context. In this context, the aim of this thesis is to characterize, by NMR and molecular modeling, the interaction between MCL-1 protein and potential inhibitors including Pyridoclax, an oligopyridine foldamer. NMR spectroscopy allowed us to define the interaction site, estimate the affinity constant and guide Docking to obtain a three-dimensional structure of the MCL-1:Pyridoclax complex. In order to obtain more information on the involvement of Pyridoclax in this interaction, fragmentsderived from it has been used. The characterization of the interaction between these fragments and MCL-1 protein revealed the importance of the styryl group of Pyridoclax in the interaction with MCL-1 protein. Furthermore, we expanded the scope of our study to include some existing drugs able to interact with MCL-1. NMR spectroscopy allowed us to identify and characterize the interaction between two of these drugs (Torsemide and Deferasirox) and the MCL-1 protein. Finally, in order to improve the affinity of these drugs for MCL-1 protein, structural modifications had been proposed based on the literature. The proposed derivatives appear to have a very high affinity for MCL-1 protein.

Cette thèse a pour vocation de contribuer au développement de différents immunocapteurs ampérométriques associés aux électrodes sérigraphiées (SPE). Les immunocapteurs sont des dispositifs simples associant un anticorps ou un antigène qui assurent la sélectivité à un transducteur (ici une SPE) ;ce dernier transforme la liaison anticorps/antigène en un signal mesurable (ici ampérométrique).<p>Le travail est divisé en deux volets principaux.<p>Le premier est consacré à la mise en œuvre de différents modèles d’immunocapteurs ampérométriques pour le dosage d’anticorps anti-tetani. La vaccination contre le tétanos est généralisée, toutefois pour maintenir un taux d’anticorps suffisant, il est indispensable d’administrer un rappel tous les 10 ans. Ce schéma vaccinal n’est pas toujours respecté, ce qui a pour conséquence qu’une partie de la population n’est plus protégée. Afin de déterminer le statut immunitaire du patient, il est indispensable de pouvoir déterminer le taux d’anticorps. Les immunocapteurs ampérométriques répondent à cet objectif. Plusieurs stratégies d’immobilisation de l’anatoxine tétanique (antigène) sur une SPE ont été mises en œuvre et comparées. L’une d’elles repose sur l’utilisation de microparticules superparamagnétiques pour la réaction immunologique et d’une SPE rendue magnétique par un support aimanté pour la mesure. D’autres reposent sur l’immobilisation de l’antigène et les réactions immunologiques directement à la surface de la SPE. L’utilisation de plans d’expérience, pour l’optimisation des immunoessais sur SPE est également exploitée dans ce travail. Les immunocapteurs développés ont permis de doser les anticorps anti-tetani dans le sérum de cobaye en dessous des valeurs considérées comme protectrices.<p>Dans le second volet, un immunocapteur basé sur l’utilisation de nanobodies® (NB) a été mis au point. Nous avons qualifié ce type d’immunocapteur original de nanoimmunocapteur. Le récepteur de facteur de croissance épidermique humain (HER2) a été utilisé comme cible. La protéine HER2 est considérée comme un biomarqueur important car sa surexpression provoque un type agressif de cancer du sein. Les NB sont des fragments à domaine unique dérivés d'anticorps à chaînes lourdes de camélidés. La stratégie de dosage immunologique en sandwich développée a tiré profit de la petite taille des NB pour la détection du marqueur électroactif d’oxydoréduction. La stabilité élevée des NB immobilisés a permis une durée de stockage des SPE modifiées supérieure à 3 semaines. De très courtes durées d'incubation étaient suffisantes pour obtenir une réponse satisfaisante. Le nanoimmunoessai a permis de déterminer le taux d’HER2 dopé dans des lysats cellulaires.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La pompe à sodium, la Na+/K+-ATPase, est un échangeur ionique transmembranaire impliqué dans le maintien de l’homéostasie ionique. Elle est principalement constituée de deux sous-unités, la sous-unité alpha, qui correspond au site catalytique de la pompe, et la sous-unité beta qui régule son activité. <p>La sous-unité alpha de la pompe à sodium possède un site de fixation pour les stéroïdes cardiotoniques, molécules bien connues pour leur utilisation dans le traitement des décompensations cardiaques sévères et des arythmies auriculaires. Les stéroïdes cardiotoniques peuvent être subdivisés en deux groupes, les cardénolides et les bufadiénolides.<p>Diverses études épidémiologiques ont mis en évidence l’activité anticancéreuse des stéroïdes cardiotoniques. En effet, lorsque l’on compare le risque de développement d’un cancer, la mortalité liée au cancer ainsi que le taux de récidive d’un cancer du sein ou d’un cancer prostatique chez les patients traités par de la digoxine dans le cadre de leur traitement cardiaque et les patients non traités, on observe un réel bénéfice des stéroïdes cardiotoniques.<p>Il a déjà été démontré que la pompe à sodium, en plus de sa fonction d’échangeur ionique, possède un rôle central dans de nombreux mécanismes de signalisation cellulaire, impliquant notamment les processus de migration, d’invasion et de mort cellulaire. <p>De plus, de nombreux cancers au pronostic sombre présentent des altérations dans l’expression des sous-unités alpha de la pompe à sodium. C’est le cas par exemple des cancers pulmonaires non à petites cellules (NSCLC), des gliomes, des mélanomes et des cancers rénaux qui surexpriment la sous-unité & / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), which comprises 85% of pancreatic cancers, is the 4th leading cause of cancer death in the United States with a 5-year survival rate of 8%. While human PDACs (hPDACs) are hypovascular, they also overexpress a number of angiogenic growth factors and receptors. Additionally, the use of anti-angiogenic agents in murine models of PDAC leads to reduced tumor volume, tumor spread, and microvessel density (MVD), and improved survival. Nonetheless, clinical trials using anti-angiogenic therapy have been overwhelmingly unsuccessful in hPDAC. On the other hand, pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs) account for only 2% of pancreatic tumors, yet they are very vascular and classically angiogenic, respond to anti-angiogenic therapy, and confer a better prognosis than PDAC even in the metastatic setting. In an effort to compare and contrast the angiogenic transcriptomes of these two tumor types, we analyzed RNA-Sequencing (RNA-Seq) data from The Cancer Genome Atlas (TCGA) and found that a pro-angiogenic gene signature is present in 35% of PDACs and that it is mostly distinct from the angiogenic signature present in PNETs. The pro-angiogenic PDAC subgroup also exhibits a transcriptome that reflects active TGF-β signaling, less frequent SMAD4 inactivation than PDACs without the signature, and up-regulation of several pro-inflammatory genes, including members of JAK signaling pathways. Consequently, targeting the TGF-β receptor type-1 kinase with SB505124 and JAK1/2 with ruxolitinib blocks proliferative crosstalk between human pancreatic cancer cells (PCCs) and human endothelial cells (ECs). Additionally, treatment of the KRC (oncogenic Kras, homozygous deletion of Rb1) and KPC (oncogenic Kras, mutated Trp53) genetically engineered PDAC mouse models with ruxolitinib suppresses murine PDAC (mPDAC) progression only in the KRC model, which shows superior enrichment and differential expression of the human pro-angiogenic gene signature as compared to KPC tumors. These findings suggest that targeting both TGF-β and JAK signaling in the 35% of PDAC patients whose cancers exhibit an pro-angiogenic gene signature should be explored in a clinical trial.