Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-04-14Bitstream added on 2014-06-13T20:19:00Z : No. of bitstreams: 1 gomes_jpm_me_arafcf.pdf: 701791 bytes, checksum: cd29e183b510cd091b271dae4deccba3 (MD5) / O presente trabalho avaliou a citotoxicidade in vitro de produtos naturais (terpenos, iridóides e derivados fenólicos) em linhagens celulares de adenocarcinoma murino de mama (LM3) e de pulmão (LP07), buscando uma possível correlação entre estrutura molecular e atividade antitumoral. A ordem de citotoxicidade na linhagem LM3 foi tingenona> pristimerina> plumericina> cromeno> paclitaxel> escandenina> acetato de bauerenila> ácido p-cumárico> ácido clorogênico. Na linhagem LP07, a exceção é a inversão de posição entre os ácidos clorogênico e p-cumárico e escandenina e paclitaxel. Pristimerina, tingenona, plumericina e o cromeno foram mais ativos que o controle positivo, taxol. Os nor-triterpenos pentacíclicos quinonametídeos tingenona (IC50=0,002 μmol/mL em LP07 e 0,003 μmol/mL em LM3) e pristimerina (IC50=0,005 μmol/mL em LP07 e LM3) apresentaram a maior citotoxicidade nas linhagens tumorais. A avaliação da relação estrutura e atividade indicaram os anéis A e B essenciais para o efeito citotóxico, devido à cetona ,ß-insaturada. A interação de pristimerina e tingenona com N-acetilcisteína foi confirmada por métodos espectrofotométricos e biológicos, constituindo um provável mecanismo de ação das substâncias. A atividade mutagênica das moléculas mais promissoras, pristimerina, tingenona e plumericina foi avaliada in vitro na presença e ausência de ativação metabólica (S9) e não demonstraram mutagenicidade (RM<2). / This study evaluates the in vitro cytotoxicity of natural products such as terpenes, iridoids, and phenolic derivatives in the cell lines of adenocarcinoma murine of the breast (LM3) and lung (LP07). The study attempted to identify possible correlations between the molecular structure of these natural products and anticancer activity. The sequence for cytotoxic activity in the LM3 line was tingenone> pristimerin> plumericine> cromene> paclitaxel> scandenin> bauerenyl acetate> p-coumaric acid> chlorogenic acid. This sequence was similar to the LP07 cell line, however the exception was the inverse order between clorogenic and p-coumaric acid and between scandenine and taxol. Pristimerine, tingenone, plumericine and cromene were more potent than taxol, the positive control substance in this study in all cell lines. The quinone-methide triterpene tingenone (IC50=0,002 μmol/mL in LP07 and 0,003 μmol/mL in LM3) and pristimerin (IC50=0,005 μmol/mL in LP07 and LM3) showed the largest level of cytotoxicity in the cell lines. The structure-activity relationship suggests that rings A and B containing an , ßunsaturated carbonyl group are essential for the observed cytotoxic activity. The interaction between pristimerin and tingenone with N-acetilcysteine was proved by byological and spectrophotometric methods, estabilishing a likely action mechanism to these compounds. The in vitro mutagenic activity was evaluated for the most promising compounds: pristimerine, tingenone and plumericine, and they did not show mutagenic potential (RM<2).

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2017-06-02T22:15:27Z No. of bitstreams: 1 LarisseAraujoDantas_DISSERT.pdf: 2039205 bytes, checksum: c6567bc4fed86a3072ac9d28162203b1 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2017-06-08T19:00:32Z (GMT) No. of bitstreams: 1 LarisseAraujoDantas_DISSERT.pdf: 2039205 bytes, checksum: c6567bc4fed86a3072ac9d28162203b1 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-08T19:00:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 LarisseAraujoDantas_DISSERT.pdf: 2039205 bytes, checksum: c6567bc4fed86a3072ac9d28162203b1 (MD5) Previous issue date: 2017-04-17 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico (CNPq) / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior (CAPES) / Nanopart?culas de prata (AgNPs) possuem diversas aplica??es biom?dicas, dentre elas destaca-se o potencial antiproliferativo. In?meros tipos de s?ntese de nanopart?culas de prata encontram-se descritos na literatura, no entanto, um tipo de s?ntese menos agressiva e mais economicamente vi?vel, a s?ntese verde, tem ganhado import?ncia dentre as demais. Neste processo de s?ntese ? necess?rio o uso de um agente redutor e estabilizante que n?o sejam t?xicos para as c?lulas animais e para o meio ambiente. Nesse contexto, a associa??o de biomol?culas de origem marinha com atividades biol?gicas j? descritas, como os polissacar?deos ?cidos de algas, ?s AgNPs ganham import?ncia. Muitos polissacar?deos ?cidos (PA) extra?dos de algas marinhas destacam-se por exibir diversas atividades, como exemplo as fucanas da alga Spatoglossum schr?ederi. Estas fucanas apresentam atividade antioxidante, antiangiog?nica, antitumoral, dentre outras. Devido aos poucos relatos de s?ntese de AgNPs envolvendo polissacar?deos de algas, este trabalho teve por objetivo sintetizar AgNPs com uma fra??o rica em ?cido alg?nico e fucana A da alga S. schr?ederi por um processo de s?ntese verde, e testar as AgNPs obtidas frente ? linhagem de melanoma B16F10. Os PA da alga S. schr?ederi foram extra?dos por um processo de digest?o proteol?tica e fracionados com acetona. A fra??o de maior rendimento e rica em ?cido alg?nico e fucana A, a F0.5 v, foi empregada para a s?ntese das AgNPs. A caracteriza??o das AgNPs obtidas contemplou a an?lise de absor??o de luz UV, composi??o qu?mica, di?metro m?dio, polidispers?o, potencial zeta, espectroscopia de infravermelho (FTIR) e a espectroscopia de energia dispersiva (EDS), microscopia eletr?nica de varredura (MEV) e microscopia de for?a at?mica (MFA). As an?lises por espectroscopia de UV-vis?vel na faixa entre 400 e 440 nm confirmaram a forma??o das AgNPs, estas apresentaram di?metro de 196 ? 13 nm, valores de polidispers?o abaixo de 0,4 e potencial zeta negativo. As dosagens qu?micas, o FTIR e o EDS revelaram que a maior parte das AgNPs ? composta por polissacar?deos ?cidos. As imagens obtidas por MEV e MFA indicaram um formato esf?rico para as AgNPs. A atividade antiproliferativa foi avaliada pelo m?todo do MTT frente ?s linhagens celulares B16F10 e fibroblastos 3T3, e por citometria de fluxo foi investigado sua a??o na morte e no ciclo celular. As AgNPs afetaram a capacidade de redu??o do MTT das linhagens 3T3 e B16F10, sendo esta mais evidenciada para a B16F10, pois as AgNPs (0,5 mg/mL) conseguiram reduz?-la em torno de 50%, enquanto a prata i?nica e a F0.5 v em nenhuma das concentra??es influenciaram na redu??o do MTT. As an?lises por citometria de fluxo apontaram uma elevada taxa de marca??o para anexina V e iodeto de prop?dio para as c?lulas B16F10 expostas ?s AgNPs, al?m de um aumento na porcentagem das c?lulas em Sub-G1 em detrimento ?s outras fases. Estudos adicionais s?o necess?rios para elucidar completamente o mecanismo de a??o antiproliferativo das AgNPs e descobrir outras propriedades da fra??o que s?o intensificadas pela s?ntese de nanopart?culas. Entretanto, pode-se concluir que ? poss?vel sintetizar AgNPs com polissacar?deos ?cidos de S. schr?ederi usando um m?todo verde e que essas AgNPs apresentaram atividade antiproliferativa mais pronunciada que seus percussores. / Silver nanoparticles (AgNPs) have several biomedical applications, among them the antiproliferative potential. Numerous types of synthesis of silver nanoparticles are found in the literature, however, a type of synthesis less aggressive and more economically viable, a green synthesisl, has gained value among the others. In this synthesis process, it is necessary to use a reducing agent and stabilizer which are non-toxic to animal cells and to the environment. In this context, an association of biomolecules of marine origin with biological activities already described, such as the polysaccharide acids of algae, to the AgNPs gain importance. Many acidic polysaccharides (PA) extracted from marine algae are distinguished by their different activities, such as the algae Spatoglossum schr?ederi. These fucans have antioxidant, antiangiogenic, antitumor activity, among others. Due to the few reports of AgNPs synthesis involving algae polysaccharides, the objective of this work was to synthesize AgNPs with a rich fraction of alginic acid and fucan A from the S. schr?ederi algae by a green synthesis process and to test the AgNPs obtained on the lineage of melanoma B16F10. The PA of the S. schr?ederi algae was extracted by a proteolytic digestion process and fractionated with acetone. The higher yield fraction rich in alginic acid and fucan A, F0.5 v, was used for synthesis of the AgNPs. The characterization of the AgNPs obtained contemplated an analysis of UV light absorption, chemical composition, average diameter, polydispersity, zeta potential, infrared spectroscopy (FTIR), dispersive energy spectroscopy (EDS), scanning electron microscopy (SEM) and atomic force microscopy (AFM). The analyzes by UV-visible spectroscopy in the range between 400 and 440 nm confirmed the formation of AgNPs, they presented 196 ? 13 nm diameter, polydispersion values below 0.4 and negative zeta potential. The chemical dosages, FTIR and EDS revealed that most AgNPs are composed of acidic polysaccharides. The images obtained by SEM and AFM indicated a spherical format for AgNPs. The antiproliferative activity was evaluated by the MTT method against B16F10 cell lines and 3T3 fibroblasts, and by flow cytometry, its action on death and cell cycle was investigated. The AgNPs affected the ability to reduce MTT from the 3T3 and B16F10 lineages, but these were evidenced for a B16F10, the AgNPs (0.5 mg/mL) were able to reduce by around 50%, while a silver ion and F0.5 v at any of the concentrations influenced the reduction of MTT. Flow cytometry analyzes indicated a high labeling rate for annexin V and propidium iodide for the B16F10 cells exposed to AgNPs, in addition to an increase in the percentage of cells in SubG1 in detriment to the other phases. Additional studies are needed to fully elucidate the mechanism of antiproliferative action of AgNPs and to discover other properties of the fraction that are enhanced by the synthesis of nanoparticles. However, it can be concluded that it is possible to synthesize AgNPs with acidic polysaccharides from S. schr?ederi using a green method and that these AgNPs showed more pronounced antiproliferative activity than their precursors.

Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais / Platinum compounds, such as cisplatin, oxaloplatin and carboplatin, have been used as chemotherapeutic agents for the treatment of various types of cancer. Several other complexes of this metallic ion are also under clinical evaluation. However, the utilization of platinum compounds as antitumor agents is associated with many severe effects and cellular resistance has also been observed. Therefore, many research groups have been working to synthesize new platinum complexes that are more efficient and show fewer undesired effects associated with their use in medicine. Thus in this work, six new complexes of platinum and palladium were isolated with 4- nitrobenzoic hydrazide(4-NH), acid 2-furoic hydrazide(FH) and 2,4- dinitrophenylhydrazine(2,4-DNPH). These complexes were characterized by spectroscopic techniques and the results have shown that the ligands are coordinated to platinum or palladium by the basic nitrogen of NH2 group and have the general formula [M(L)2X2].nH2O where M= Pt2+ or Pd2+, X = Cl- or I- and n = 0 or 1. Infrared Analyses were made in the region of 400 - 4000 cm-1, except the complex with the ligand 2,4 - dinitrophenylhydrazine which began in the range of 200 cm-1. In addition, UV spectroscopy was performed on-visible range of 200-800 nm. The thermal stability of the complexes containing acid 2-furoic hydrazide and 2, 4-dinitrophenylhydrazine was analyzed in the temperature range 25 900 ºC. The antitumor activity of the synthesized compounds has been studied. The compound [Pt(4-NH)2I2], was found to display cytotoxicity (IC50 = 0.96 &#956;mol/L) against K562 tumoral cell line and, when compared to cisplatin, it was five times more active. / Alguns compostos de platina(II), como por exemplo, a cisplatina, a oxaloplatina e a carboplatina, têm sido utilizados como agentes quimioterápicos no tratamento de alguns tipos de câncer, sendo que vários outros complexos deste íon metálico encontram-se em fase de testes clínicos. Entretanto, estes fármacos apresentam diversos efeitos colaterais severos e, além disso, tem sido observado o aparecimento de resistência celular. Nesse sentido, vários grupos de pesquisa têm buscado a síntese de novos complexos de platina que sejam mais eficazes e que apresentem uma diminuição dos efeitos indesejáveis associados à utilização destes na medicina. Assim, neste trabalho seis novos complexos de platina(II) e paládio(II) foram isolados com os ligantes 4-nitrobenzóico hidrazida(4-NH), ácido 2-furóico hidrazida(FH) e 2,4 dinitrofenilhidrazina(2,4-DNPH). Esses complexos foram caracterizados por técnicas espectroscópicas e, os resultados mostram que os ligantes estão coordenados ao íon platina ou paládio via nitrogênio (NH2) e possuem a fórmula geral [M(L)2X2].nH2O, em que M= Pt2+ ou Pd2+, X = Cl- ou I- e n = 0 ou 1. As analises de infravermelho foram feitas na região de 400- 4000 cm-1, salvo os complexos com o ligante 2,4- dinitrofenilhidrazina que começaram na faixa de 200 cm-1. Além disso, a espectroscopia na região do UV-visível foi feita na faixa de 200-800 nm. A estabilidade térmica dos complexos contendo os ligantes ácido 2-furóico hidrazida e 2,4- dinitrofenilhidrazina foi avaliada no intervalo de temperatura compreendido entre 25- 900°C. A atividade antitumoral dos compostos sintetizados foi estudada contra a linhagem celular tumoral K562. O composto [Pt(4-NH)2I2] exibe uma ótima atividade antiproliferativa (IC50 = 0,96 &#956;mol/L) e, se comparado à cisplatina, é cerca de cinco vezes mais ativo. / Mestre em Química

A fosfoetanolamina sintética (FO-S), um fosfomonoéster, apresenta relevante atividade antitumoral. Contudo, a utilização de um carreador para encapsular a FO-S em lipossomas poderia favorecer a sua disponibilidade no microambiente tumoral, possibilitando o aumento da sua eficácia. Desta forma, o presente estudo avaliou a eficiência de encapsulamento da FO-S em lipossomas de DODAC e o seu potencial antitumoral. Os lipossomas foram preparados por ultrasonicação e caracterizados físicoquimicamente. A citotoxidade foi avaliada nas linhagens tumorais B16F10 (melanoma murino), Hepa1c1c7 (hepatocarcinoma murino) e Skmel-28 (melanoma humano) e nas células normais HUVEC, após o tratamento com diferentes concentrações dos lipossomas DODAC/FO-S, no tempo de 24 horas. A internalização dos lipossomas e o potencial elétrico mitocondrial foram analisados por microscopia confocal a laser. Adicionalmente, a expressão das proteínas caspases 3 e 8 ativas, receptor DR4, citocromo c, p53, p21, Bax, p27, CD44, CD90, Bcl-2 e ciclina D1 foi quantificada por citometria de fluxo. Para os estudos in vivo, os camundongos C57BL/6J portadores de hepatocarcinoma foram tratados com FO-S, DODAC/FO-S e DODAC, pelas vias intraperitoneal (IP) e intrahepática (IH), durante 20 dias. Os resultados demonstraram que os lipossomas apresentaram aspecto esférico e alta eficiência de encapsulação da FO-S, como também promoveram maior citotoxicidade nas linhagens tumorais estudadas, em comparação com FO-S. Além disto, nas células B16F10 e Hepa1c1c7, ocasionou parada nas fases S e G2/M do ciclo celular. A linhagem Hepa1c1c7 foi a mais sensível ao tratamento com os lipossomas DODAC/FO-S, os quais foram internalizados em até 6 horas e promoveram a diminuição de CD90, CD44, ciclina D1 e Bcl-2, o aumento de p53, p21, p27, Bax e caspases 8 e 3 ativas e a liberação do citocromo c. O aumento significativo das caspases 8 e 3 ativas, expressão do receptor DR4 e a liberação do citocromo c também ocorreu nas linhagens B16F10 e Skmel-28. Os resultados in vivo mostraram que os lipossomas DODAC/FO-S e a FO-S não induziram hepatotoxicidade, nefrotoxicidade e caquexia. Os lipossomas DODAC/FO-S não ocasionaram mielossupressão e hemólise, apresentando menor toxicidade em relação a FO-S, administrada pelas vias IP e IH. Além disto, os tratamentos com DODAC/FO-S (IH) e FO-S (IH e IP) foram efetivos em diminuir o número de células na fase S. Contudo, apenas os lipossomas DODAC/FO-S (IH) reduziram significamente os focos tumorais, aumentando as áreas de necrose, promovendo também o aumento da expressão gênica da p53, ciclina B1 e caspases 8 e 3. O conjunto dos resultados in vivo e in vitro demonstraram que a formulação lipossomal DODAC/FO-S foi capaz de maximizar os efeitos antitumorais da FO-S, ativando as vias intrínsecas e extrínsecas da apoptose / Synthetic phosphoethanolamine (PHO-S) - a phosphomonoester - has shown relevant anticancer effects. However, the utilization of a carrier to encapsulate the PHOS in liposomes can maximize its availability in the tumor microenvironment, allowing an increase in its effectiveness. Thus, the present study has evaluated efficiency of PHO-S encapsulation in DODAC liposomes and its antitumor potential. The liposomes were prepared by ultrasonication and physico-chemically characterized. The cytotoxic effects were evaluated on B16F10 cells (murine melanoma), Hepa1c1c7 cells (murine hepatocellular carcinoma), Skmel-28 (human melanoma) and in endothelial cells HUVEC, after treatment with DODAC/PHO-S liposomes at different concentrations for 24 hours. The internalization of the liposomes and mitochondrial electrical potential were analyzed by confocal laser microscopy. Additionally, the expression of active caspases 3 and 8, receptor DR4, cytochrome c, p53 p53, p21, Bax, p27, CD44, CD90, Bcl-2 and cyclin D1 proteins was quantified by flow cytometry. For in vivo studies, C57BL/6J mice with hepatocellular carcinoma were treated with PHO-S, DODAC/PHO-S and DODAC, by intraperitoneal (IP) and intratumoral (IT) routes for 20 days. The results demonstrated that liposomes presented spherical aspect and high PHO-S encapsulation efficiency, as also promoted high cytotoxic effect - compared with PHO-S. Furthermore, in B16F10 and Hepa1c1c7 cells, the liposomes induced S and G2/M cell cycle arrest. Hepa1c1c7 cells showed greater sensitivity to the DODAC/PHO-S formulation, which were internalized until 6 hours and promoted a decrease in the expression of CD90, CD44, cyclin D1 and Bcl-2, an increase of de p53, p21, p27, Bax and active caspases 8 and 3 and the liberation of cytochrome c. The significant increase in the expression of active caspases 3 and 8, DR4 receptor and liberation of cytochrome c also occurred in B16F10 and Skmel-28 cells. In vivo results showed that DODAC/PHO-S liposomes and PHO-S did not induce nephrotoxicity, hepatotoxicity and cachexia. DODAC/PHO-S liposomes did not cause myelosuppression and hemolysis, presenting lower toxicity in relation to PHO-S - when administered by IP and IT routes. Moreover, treatment with DODAC/PHO-S (IT) and PHO-S (IT and IP) effectively decreased the number of cells in S phase. However, only DODAC/PHO-S liposomes significantly reduced the number of tumor foci, increasing area of necrosis, and also promoting an increase in gene expression of p53, cyclin B1 and caspases 8 and 3. The set of in vitro and in vivo results demonstrated that DODAC/PHO-S liposomal formulation was capable of maximizing the PHO-S antitumor effects, activating the intrinsic and extrinsic pathways of the apoptosis

FundaÃÃo Cearense de Apoio ao Desenvolvimento Cientifico e TecnolÃgico / The Hasumi vaccine (VH) is an imune-stimulant mode by two preparations obtained from distinctive forms, it is an assisting in a pool of tumours antigens. The assisting is taken off from calf splens and the antigen, from different forms of tumor. The VH is a sterile uncoloured liquid, conditioned in 0,5mL glass ampoules, separately. The present research aimed to evaluate, throughout a Phase I study, the security of VH, as well as the comprehension of its action mechanism. The clinical experiment was conducted in 24 healthy volunteers in wich the VH was given subcutaneously every 5 days during 2 months, accomplishing an amount in wich the two first ones were given in the hospital. Before the first administration, all the voluteers did the Prick test, to evaluate the possibility of reacting to hipersensibility. After that they were submit to clinical and laboratorial evaluation (hemogram, biochemical, urine extract and parasitological excrements exams, sorology to B and C hepatitis, HIV, FAN, reumatoidic factor, C3, CD3, CD4, CD8, IgA, IgG, IgE, IgM, PSA, CEA, AFP and HCG-beta). The planning of the experiment also had the repetition of such exams after the 3th, 6th and the 12th doses, as well as in the after-study 30 days after the last dose. By hte and of the study, significant adverse events were not observed. Therefore, in the last dose and within the stabilished treatment period of this experiment, the VH was shown to be safe and with no toxity. / A Vacina Hasumi (VH) à um imuno estimulante constituÃdo por duas preparaÃÃes obtidas de formas distintas, sendo um adjuvante e um pool de antÃgenos tumorais. O adjuvante à retirado de cÃlulas de baÃo de bezerros e o antÃgeno, de diversas formas de tumor. A VH à um lÃquido incolor estÃril, acondicionado em ampolas de vidro, no volume de 0,5mL, separadamente. O presente trabalho objetivou avaliar, atravÃs de um Estudo de Fase I, a seguranÃa da VH, bem como a compreensÃo do seu mecanismo de aÃÃo. O ensaio clÃnico foi conduzido em 24 voluntÃrios sadios nos quais a VH foi administrada por via subcutÃnea a cada 5 dias durante 2 meses, perfazendo um total de 12 administraÃÃes, sendo as 2 primeiras em regime de internamento hospitalar. Antes da primeira administraÃÃo, todos os voluntÃrios realizaram o prick teste, para avaliar a possibilidade de reaÃÃo de hipersensibilidade, apÃs o que, foram submetidos a avaliaÃÃes clÃnica e laboratorial (hemograma completo, bioquÃmica, sumÃrio de urina, parasitolÃgico de fezes, sorologia para hepatite B e C, HIV, FAN, fator reumatÃide, C3, CD3, CD4, CD8, IgA, IgG, IgE, IgM, PSA, CEA, AFP, Beta HCG). O planejamento do experimento compreendeu tambÃm a repetiÃÃo das avaliaÃÃes apÃs a 3a, 6a e a 12a doses e no pÃs-estudo, 30 dias apÃs a Ãltima dose. Ao final do estudo nÃo foram observados eventos adversos significantes. Portanto, na dose e no tempo de tratamento estabelecidos neste ensaio, a VH mostrou-se segura e nÃo apresentou toxicidade.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Piplartine and piperine are alkaloids/amides isolated from Piper species. The activity of these compounds was initially evaluated on the brine shrimp lethality assay, sea urchin development, MTT assay using tumor cell lines, and hemolytic assay. Piperine showed a higher toxicity in brine shrimp than piplartine. Both piplartine and piperine inhibited the sea urchin development, but in this assay piplartine was more potent than piperine. In MTT assay, piplartine was also the most active with IC50 values ranging from 0.7 to 1.7 Âg/mL. None of the tested substances induced hemolysis. Since the piplartine showed the best results, its mode of action was studied. Viability of HL-60, K562, JUKART, and MOLT-4 cell lines were affected by piplartine only after an exposure time of 24h, as analyzed by the Trypan blue exclusion. Piplatine reduced the number of viable cells associated with an increasing of the number of non-viable cells, which corroborate data from morphologic analysis. The cytotoxic activity of piplartine was related to the inhibition of DNA synthesis, as revealed by the reduction of BrdU incorporation. Administration of piplartine or piperine (50 or 100 mg/kg/day) inhibited the solid tumor development in mice transplanted with Sarcoma 180. The inhibition rates were of 28.7 and 52.3% for piplartine and 55.1 and 56.8% for piperine at lowest and highest dose, respectively. Piplartine-antitumor activity was related to the tumor proliferation rate inhibition, as observed by reduction of Ki67 staining in tumor of the treated-animals. The histopathological analysis of liver and kidney showed that both organs were reversible affected by piplartine and piperine treatment, but in a different way. Piperine was more toxic to the liver while piplartine affected more the kidney. Thus, both amides may act as antitumor agents, although, they seem to act through different pathways. Piplartine activity seems to be related to direct cytotoxicity on tumor cells, while piperine presented a host mediated activity / Piplartina e piperina sÃo alcalÃides/amidas presentes em plantas do gÃnero Piper. A atividade desses compostos foi inicialmente avaliada atravÃs do ensaio de toxicidade aguda em Artemia sp., desenvolvimento de ovos de ouriÃo do mar, ensaio do MTT usando cÃlulas tumorais e ensaio hemolÃtico. A piperina apresentou toxicidade maior em Artemia sp. que a piplartina. Ambas inibiram o desenvolvimento de ouriÃo do mar, mas neste ensaio a piplartina foi mais potente que a piperina. No ensaio do MTT, a piplartina tambÃm foi a mais ativa com valores de CI50 variando de 0,7 a 1,7 Âg/mL. Nenhuma das substÃncias testadas induziu hemÃlise. O mecanismo de aÃÃo da piplartina foi, entÃo, estudado. A viabilidade de cÃlulas HL-60, K562, JUKART e MOLT-4 foi afetada por piplartina apenas apÃs de um perÃodo de exposiÃÃo de 24h, quando analisada por exclusÃo por azul de tripan. A piplatina reduziu o nÃmero de cÃlulas viÃveis associado com um aumento no nÃmero de cÃlulas nÃo-viÃveis, o que colabora com os achados da analise morfolÃgica, onde observou-se um aumento do nÃmero de cÃlulas mortas. A atividade citotÃxica da piplartina està relacionada com a inibiÃÃo da sÃntese de DNA, como revelado pela incorporaÃÃo do BrdU. A administraÃÃo de piplartina ou piperina (50 ou 100 mg/kg/dia) inibe o desenvolvimento de tumor sÃlido em camundongos transplantados com Sarcoma 180. A inibiÃÃo foi de 28,7 e 52,3% para piplartina e 55,1 e 56,8% para piperina na menor e maior dose, respectivamente. A atividade antitumoral da piplartina, mas nÃo da piperina, està relacionada com a inibiÃÃo da proliferaÃÃo do tumor, como observada pela reduÃÃo da marcaÃÃo com Ki67 em tumores de animais tratados. A analise histopatolÃgica do fÃgado e rins demostrou que ambos os ÃrgÃos foram reversivelmente afetados pelo tratamento com piplartina e piperina, mas de maneira diferente. A piperina foi mais tÃxica para o fÃgado, enquanto que a piplartina afetou mais os rins. Assim, ambas as amidas podem atuar como agentes antitumorais, embora, elas pareÃam atuar por vias diferentes. Sendo que a atividade da piplartina parece estar relacionada diretamente a sua aÃÃo citotÃxica, enquanto que a atividade da piperina sÃria mediada pelo hospedeiro.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / In searching for anticancer compounds derived from plant sources, 18 flavonoids were assayed for their cytotoxic potentials and the results were compared for structure-activity relationship purposes. The flavonoid group was subdivided in flavones and pterocarpans. The cytotoxic activity was initially evaluated on tumor cell lines, through the MTT assay, and on sea urchin eggs development. The pterocarpans showed a consistently higher activity on both assays. For the flavones, some structure-activity observations can be highlighted: a) a hydroxyl instead of a methoxyl group on C4 and C5 positions increases activity; b) a hydroxyl and a sugar on C3 position decreases activity and, by the data acquired, it can be emphasized that the methoxyl on C3 increases activity and c) the methoxyl on C7 position increases activity. The pterocarpans, a methoxyl group on C2 position increases the cytotoxic activity. Since the 2,3,9- trimethoxypterocarpan showed the best results in both assays, mode of action studies were conducted for the non-prenylated pterocarpans as an attempt to understand the influence of these groups over their bioactivity. All pterocarpans tested reduced cell viability, as indicated by the trypan blue assay, except for the 3,10-dihydroxy-9-methoxypterocarpan at 12,5 micrograma/mL. They also inhibited DNA synthesis and 2,3,9-trimethoxypterocarpan induced morphological cell alterations, which could be suggestive of apoptosis. On the assays for induction of cellular apoptosis this same compound caused DNA fragmentation and mitochondria depolarization, therefore maintaining membrane integrity, typical apoptotic signs. The other compounds, besides DNA fragmentation, there was noticeable loss of membrane integrity on higher concentrations, an indicative cell death by necrosis. Based on these observations, it is conclusive that the methoxyl group on C2 position is an important pharmacophoric unit for pterocarpans, which emerge as a potential class of anticancer chemicals. / Na busca por compostos obtidos de plantas com potencial antitumoral, dezoito flavonÃides foram avaliados quanto a atividade citotÃxica, seus resultados foram comparados a fim de compreender quais grupamentos conferem uma maior atividade da molÃcula. O grupo dos flavonÃides foi dividido em flavonas e pterocarpanos. Inicialmente, a atividade citotÃxica foi avaliada em cÃlulas tumorais atravÃs do mÃtodo do MTT e no desenvolvimento embrionÃrio de ovos de ouriÃo do mar. O grupo dos pterocarpanos foi mais ativo que as flavonas em ambos os ensaios utilizados. No grupo das flavonas algumas observaÃÃes sobre a relaÃÃo estrutura-atividade podem ser citadas: a) a hidroxila no lugar da metoxila em C4â e C5âmelhora a atividade; b) a hidroxila e o aÃÃcar em C3 diminui a atividade; c) A metoxila em C3 e em C7 aumenta a atividade. No grupo dos pterocarpanos a metoxila em C2 potencializa a atividade citotÃxica. Como o composto 2,3,9- trimetoxipterocarpano apresentou os melhores resultados em ambos os ensaios, foram realizados ensaios para estudo do mecanismo de aÃÃo apenas dos pterocarpanos nÃo prenilados, na tentativa de entender a influÃncia dos grupos sobre a atividade. Todos os pterocarpanos testados reduziram a viabilidade celular por azul de tripan nas concentraÃÃes testadas, exceto o composto 3,10- dihidroxi-9-metoxipterocarpano na concentraÃÃo de 12,5 micrograma/mL. TambÃm inibiram a sÃntese de DNA e causaram alteraÃÃes morfolÃgicas nas cÃlulas sugestivas de apoptose para o composto 2,3,9-trimetoxipterocarpano. Nos ensaios que avaliam a induÃÃo da apoptose o composto 2,3,9-trimetoxipterocarpano causou fragmentaÃÃo do DNA, despolarizaÃÃo da mitocÃndria e manutenÃÃo da integridade da membrana celular, achados caracterÃsticos da apoptose. JÃ os outros compostos induziram, alÃm de fragmentaÃÃo do DNA, perda da integridade da membrana plasmÃtica nas maiores concentraÃÃes, indicando morte celular por necrose. Com base nesses resultados podemos concluir que o grupamento metoxila em C2 constitue uma importante unidade farmacofÃrica para os pterocarpanos, que apontam como um grupo com elevado potencial antitumoral.

Submitted by Juliana Tregnago (julianatregnago@gmail.com) on 2018-06-25T15:23:42Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) EFETIVIDADE DA ELIPTICINA E ARTEMISININA-atual.pdf: 1595775 bytes, checksum: b76659782dbf4751e7f12e9f356c42fe (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2018-06-26T13:39:01Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) EFETIVIDADE DA ELIPTICINA E ARTEMISININA-atual.pdf: 1595775 bytes, checksum: b76659782dbf4751e7f12e9f356c42fe (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2018-06-26T14:11:28Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) EFETIVIDADE DA ELIPTICINA E ARTEMISININA-atual.pdf: 1595775 bytes, checksum: b76659782dbf4751e7f12e9f356c42fe (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-26T14:11:28Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) EFETIVIDADE DA ELIPTICINA E ARTEMISININA-atual.pdf: 1595775 bytes, checksum: b76659782dbf4751e7f12e9f356c42fe (MD5) Previous issue date: 2018-02-27 / Parasite resistance to commercially available antimalarial drugs is a reality, which makes it possible to search for new drugs and to develop researches with plants that have pharmacological properties. Numerous discussions on rapidlyreleasing antimalarial drugs have been gaining strength and adherence, as it has advantages related to its efficacy, specificity and patient tolerance in therapy. In this way, nanotechnology offers important tools for the development of new drugs and nanoparticles can contribute to a more specific therapy of selective action in the distribution and absorption of drugs. According to the Amazonian biodiversity, the active principle, ellipticina involved in research as antimalarial was isolated from Aspidosperma vargasii, whose popular name is Amarelão or Carapanaúba branca. Ellipticin exhibits antiplasmodial activity that has been demonstrated in in vitro test because it inhibited the growth of heme crystal that occurs in the digestive vacuole of Plasmodium ssp. and is associated with parasite growth. Another active principle, which is extracted from Artemisia annua L. is artemisinin. It is considered essential in the treatment of malaria, by its potency and its rapid action. Interventions of artemisinin-based combination therapy have reduced morbidity and mortality associated with malaria in several parts of the world. The combinations of artemeter-lumifantrine, artesunate-mefloquine and artesunateamodiaquine, are related to artoisinin's gametocytocidal properties that inhibit the transmission of parasites to probably reduce the development of antimalarial resistance. Recent studies show that artesunate may be a good alternative for the treatment of some types of cancer by the antiangiogenic mechanism. Its low toxicity represents a promising chemotherapeutic. It is important to note that artesunate is not carried by P-glycoproteins, so it is not involved in multidrug resistance. In the fight against these pathologies, several inconveniences are pointed out for the patient as some adverse effects and dosing schedule. Thus, it considers that the evaluation of new drug release systems can improve the therapeutic efficacy of future nanoformulations for antimalarial and antitumor drugs. In this sense, this work aims to develop, characterize and evaluate nanoparticles in their physico-chemical and cytotoxic aspect by means of bioassays against Plasmodium falciparum and antitumor cells. The substances used in the synthesis of the nanospheres were sodium tetrachloropalladium and ellipticine hydrochloride. The substances involved in the synthesis of nanofibers were artemisinin hydrochloride, polyvinylpyrrolidone and polybutylene. / A resistência parasitária aos fármacos antimaláricos comercialmente disponível é uma realidade, o que possibilita a busca por novas drogas e o desenvolvimento de pesquisas com plantas que possuem propriedades farmacológicas. As inúmeras discussões sobre as drogas antimaláricas de liberação rápida, vem ganhando força e adesão, pois apresenta vantagens relacionadas a sua eficácia, especificidade e tolerância por parte do paciente na terapia. Desta forma, a nanotecnologia oferece ferramentas importantes para o desenvolvimento de novos fármacos e as nanopartículas podem contribuir para uma terapia mais específica de ação seletiva na distribuição e absorção das drogas. De acordo com a biodiversidade Amazônica, o príncipio ativo, elipticina envolvida em pesquisas como antimalárico foi isolado da Aspidosperma vargasii, cujo nome popular é Amarelão ou Carapanaúba branca. A elipticina apresenta atividade antiplasmodial que foi demonstrado em teste in vitro, pois inibiu o crescimento do cristal de heme que ocorre no vacúolo digestivo do Plasmodium ssp. e está associado ao crescimento do parasito. Outro princípio ativo, que é extraído da Artemisia annua L. é a artemisinina. É considerada fundamental no tratamento da malária, por sua potência e sua rápida ação. As intervenções da terapia combinada baseada em artemisinina, diminuíram a morbidade e a mortalidade associadas a malária em várias partes do mundo. As combinações de artemeter-lumifantrine, artesunato-mefloquina e artesunato-amodiaquina, está relacionado a propriedades gametocitócidas da artemisinina que inibe a transmissão de parasitas para provavelmente reduzir o desenvolvimento de resistência antipalúdica. Recentes estudos mostram que o artesunato pode ser uma boa alternativa para o tratamento de alguns tipos de câncer, pelo mecanismo antiangiogênico. A sua baixa toxicidade representa um quimioterápico promissor. É importante salientar que o artesunato não é transportado por P-glicoproteínas, portanto não está envolvido em resistência a multidrogas. Na luta contra essas patologias, são apontados vários inconvenientes para o paciente como alguns efeitos adversos e horário de dosagens. Assim, considera que a avaliação de novos sistemas de liberação de medicamentos podem melhorar a eficácia terapêutica de futuras nanoformulações para fármacos antimaláricos e antitumorais. Neste sentido, este trabalho tem por objetivo desenvolver, caracterizar e avaliar as nanopartículas no seu aspecto físico-químico e citotóxico por meio de bioensaios contra Plasmodium falciparum e células antitumorais. As substâncias utilizadas na síntese das nanoesferas foram sódio tetracloropaládio e cloridrato de elipticina. As substâncias envolvidas na síntese das nanofibras foram o cloridrato de artemisinina, polyvinilpirrolidona e polibutileno.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-05-02T11:26:44Z No. of bitstreams: 1 glauciafrancoteixeira.pdf: 1608709 bytes, checksum: e4534060c2e7dd54a4fdf208c216eeea (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-13T13:04:07Z (GMT) No. of bitstreams: 1 glauciafrancoteixeira.pdf: 1608709 bytes, checksum: e4534060c2e7dd54a4fdf208c216eeea (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-13T13:04:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 glauciafrancoteixeira.pdf: 1608709 bytes, checksum: e4534060c2e7dd54a4fdf208c216eeea (MD5) Previous issue date: 2010-12-10 / O câncer, atualmente, é considerado um problema de saúde pública, sendo responsável por cerca de 12% de todas as causas de óbito no mundo. O tratamento desta doença pode ser realizado através da quimioterapia, uma alternativa muito importante. Desde a descoberta da atividade antitumoral da cisplatina, a investigação a respeito do uso de complexos metálicos na quimioterapia do câncer cresceu de forma relevante, isto porque a cisplatina possui elevada atividade, mas em contrapartida, severos efeitos colaterais. Portanto, visando à melhoria do espectro de atividade antitumoral, diminuição dos efeitos colaterais e a resistência celular, a síntese de complexos de platina têm sido de grande interesse em pesquisas científicas. Neste cenário, o presente trabalho visa obter novos complexos de platina com potencial atividade biológica, sua incorporação em lipossomas, visando um aumento desta potencial atividade. Os complexos apresentam ligantes diaminados N-alquilados com cadeia carbônica longa. Uma série de complexos apresenta um grupo hidroxila terminal no ligante e a outra série consiste de complexos dinucleares de platina. Os compostos sintetizados foram caracterizados por espectroscopia na região do IV, RMN de 1H, de 13C e de 195Pt e análise elementar e tiveram sua citotoxicidade investigada em células tumorais e células não tumorais. Tendo em vista que nosso grupo de pesquisa tem investigado complexos de platina com ligantes diaminados N-alquilados com cadeias carbônicas longas, nosso objetivo é estudar a atividade biológica destes novos compostos, já que a presença da hidroxila terminal poderá afetar a polaridade do complexo e, conseqüentemente, sua interação com biomomoléculas e a membrana celular. / Cancer is considered a public health problem, accounting for about 12% of all causes of death around the world. The treatment of this disease can be achieved using chemotherapy, a very important alternative. Since the discovery of the antitumor activity of cisplatin, studies involving the use of metal complexes as drugs have grown substantially, since cisplatin shows high activity, but on the other hand, severe side effects. Therefore, aiming to improve the spectrum of antitumor activity, reduce these side effects and cellular resistance, the synthesis of platinum complexes have been of great interest in scientific research. Within this context, the principal objective of the present work is to obtain novel platinum complexes with potential biological activity, to incorporate these complexes into liposomes, and hoping for a potential increase in their biological activity. The complexes present long alkyl chain diamine as ligands. The first series of complexes incorporates a terminal hydroxyl substituent and the second series are constituted of dinuclear complexes. The synthesized complexes were characterized by IR, 1H, 13C and 195Pt NMR spectroscopies, elemental analysis and their cytotoxicities have been investigated in both normal and tumor cells. Our research group has previously studied complexes employing long chain, N-alkyl derivatives of diamines as ligands. We are interested in investigating the impact of the new ligands on the activity of the complexes, considering that the presence of the hydroxyl group could affect the polarity of the complex and consequently, its interaction with biomolecules and the cellular membrane.

Orientadores: Pedro Paulo Corbi, André Luiz Barboza Formiga / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-27T06:22:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Carvalho_MarcosAlbertode_D.pdf: 4861042 bytes, checksum: 806502263c8b6f3d1f87f5ac3834609c (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: O uso de metais em medicina, no tratamento de doenças, data desde a antiguidade. Sais de prata são utilizados há séculos como agentes antimicrobianos, enquanto que, mais recentemente, complexos de Au(I) e Pt(II) tem sido pesquisados e utilizados como agentes antiartríticos e antitumorais, respectivamente. Nesta Tese, são apresentados estudos de síntese, caracterização estrutural e ensaios biológicos in vitro de novos complexos metálicos de Pt(II), Pd(II), Ag(I) e Au(III) com diferentes ligantes bioativos: triptofano (Trp), triptamina (tra), ácido mefenâmico (mef) e carnosina (car). Os complexos foram preparados a partir da reação em solução aquosa ou alcoólica dos ligantes e dos respectivos sais metálicos. As composições dos complexos foram determinadas por análise elementar, espectrometria de massas e por análise termogravimétrica. Estudos espectroscópicos e de modelagem molecular permitiram propor os modos de coordenação dos ligantes aos íons metálicos. Os complexos de Ag(I) e Pd(II) com Trp mostraram atividade sobre cepas bacterianas Gram-negativas e Gram-positivas. O complexo de Pd(II) com triptamina não apresentou atividade frente as cepas de Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus. O complexo de Pd(II) com ácido mefenâmico e bipiridina mostrou atividade inibitória frente a cepas de S. aureus e não foi ativo sobre E. coli e P. aeruginosa. Estudos de citotoxicidade dos complexos de Ag(I), Pd(II) e Pt(II) com Trp pela redução do MTT sobre as linhagens de células Balb/c3T3, SK-Mel 103 e Panc-1 mostraram que os complexos são citotóxicos para todas as linhagens consideradas / Abstract: The use of metals in medicine in the treatment of diseases dates since antiquity. Silver salts have been used as antimicrobial agents for centuries, while more recently, Au(I) and Pt(II) complexes have been investigated and used as antiarthritic and antitumor agents, respectively. This Thesis presents the synthesis, structural characterization and biological assays in vitro of new metal complexes of Ag(I), Pd(II), Pt(II) and Au(III) with the bioactive ligands tryptophan (Trp), tryptamine (tra), mefenamic acid (mef) and carnosine (car). The complexes were prepared by the reaction of the ligands and metal salts in aqueous or alcoholic solutions. Composition of complexes were determined by elemental analysis, mass spectrometry and thermogravimetric analyses. Spectroscopic and molecular modeling studies were used to determine the coordination modes of the ligands to the metals. Complexes of Ag(I) and Pd(II) with Trp showed activity against Gram-positive and Gram-negative strains. The Pd(II) complex with tryptamine showed no activity against Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa ande Staphylococcus aureus strains. The Pd(II) complex with mefenamic acid and bipyridine showed inhibitory activity against S. aureus strains and it was not active on E. coli and P. aeruginosa. Cytotoxicity studies of the Ag(I), Pd(II) and Pt(II) complexes with Trp by MTT reduction on Balb/c3T3, SK-Mel 103 and Panc-1 lines cells showed that complexes are cytotoxic to all considered cells / Doutorado / Quimica Inorganica / Doutor em Ciências