Submitted by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2017-08-23T14:40:54Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Reprodução Não Autorizada.pdf: 47716 bytes, checksum: 0353d988c60b584cfc9978721c498a11 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2017-08-23T14:44:11Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Reprodução Não Autorizada.pdf: 47716 bytes, checksum: 0353d988c60b584cfc9978721c498a11 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2017-08-23T14:44:31Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Reprodução Não Autorizada.pdf: 47716 bytes, checksum: 0353d988c60b584cfc9978721c498a11 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-23T14:44:31Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Reprodução Não Autorizada.pdf: 47716 bytes, checksum: 0353d988c60b584cfc9978721c498a11 (MD5) Previous issue date: 2017-04-07 / Quinones are plant-derived secondary metabolites that present diverse pharmacological properties, including antibacterial, antifungal, antiviral, antiinflammatory, antipyretic and anticancer activities. In the present study, we evaluated the cytotoxic effect of a new naftoquinona 6b,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]naphtho[2,1-d]furan-5,6(9aH)-dione) (CNFD) in different tumor cell lines. CNFD had cytotoxic activity against different tumor cell lines, especially in MCF-7 human breast adenocarcinoma cells, which showed IC50 values of 3.06 and 0.98 μM for 24 and 48 h incubation, respectively. In wound-healing migration assays, CNFD exhibited inhibition of cell migration. Typical hallmarks of apoptosis, such as cell shrinkage, chromatin condensation, phosphatidylserine exposure, increase of the caspases 9 and 3 activation, increase of internucleosomal DNA fragmentation without affecting the cell membrane permeabilization, increase production of ROS and loss of mitochondrial membrane potential were found. Moreover, gene expression experiments indicated that CNFD increased the expression of the genes CDKN1A, FOS, MAX and RAC1 and lowered the level of mRNA transcripts of several genes, including CCND1, CDK2, SOS1, RHOA, GRB2, EGFR and KRAS. The treatment of CNFD in MCF-7 cells caused the activation of c-jun N-terminal kinase (JNK) and p38 mitogen-activated protein kinases (MAPKs) and inativation of extracellular signal-regulated protein kinase 1/2 (ERK1/2). In in vivo study using a melanoma murine model, CNFD induced potent anti-tumor activity. Here, we describe for the first time the citotoxity and anti-tumor activity of CNFD and sequential mechanisms of apoptosis in MCF-7 cells were related. Our results suggest that CNFD is potential candidate in the anti-tumor therapy. / As quinonas são metabólitos secundários derivados de plantas que apresentam diversas propriedades farmacológicas, incluindo atividades antibacterianas, antifúngicas, antivirais, antiinflamatórias, antipiréticas e anticancerígenas. No presente estudo, foi avaliado o efeito citotóxico de uma nova naftoquinona 6b, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] nafto [2,1-d] furano-5,6 (9aH) -diona (CNFD) em diferentes linhagens tumorais. CNFD apresentou atividade citotóxica em todas as linhagens tumorais testadas, especialmente em células de adenocarcinoma de mama humano - MCF-7, as quais apresentaram valores de CI50 de 3,06 e 0,98 μM durante 24 e 48 horas de incubação, respectivamente. Em ensaios de migração de cicatrização de feridas, o CNFD exibiu inibição da motilidade celular. Além disso, foi observado características típicas da apoptose, como o encolhimento das células, condensação da cromatina, exposição à fosfatidilserina, aumento da ativação das caspases 9 e 3, aumento da fragmentação do DNA internucleosomal sem afetar a permeabilização da membrana celular, aumento da produção de EROS e a perda do potencial da membrana mitocondrial. As experiências de expressão de genes indicaram que CNFD aumentou a expressão dos genes CDKN1A, FOS, MAX e RAC1 e baixou o nível de transcritos de mRNA de vários genes, incluindo CCND1, CDK2, SOS1, RHOA, GRB2, EGFR e KRAS. O tratamento de CNFD em células MCF-7 causou a ativação da proteína quinase c-jun ativada pelo estresse (JNK) e da proteína quinase ativada por mitógenos p38 e inativação da proteína quinase 1/2 regulada por sinal extracelular (ERK1/2) . Em estudo in vivo utilizando o modelo murino de melanoma, CNFD induziu potente atividade antitumoral. Neste trabalho, descreveu-se pela primeira vez a citotoxicidade e atividade antitumoral de CNFD e os mecanismos sequenciais de apoptose em células MCF-7. Esses resultados sugerem que o CNFD é um candidato potencial para uso na terapia antitumoral.

Submitted by Márcia Silva (marcialbuquerq@yahoo.com.br) on 2017-11-21T14:28:35Z No. of bitstreams: 1 Julio Cezar de Souza OBTENÇÃO DE CALOS DE Duroia saccifera Hook. F. (Rubiaceae), ESTUDO QUÍMICO E AVALIAÇÃO BIOLÓGICA DOS SEUS EXTRATOS.pdf: 2323718 bytes, checksum: 084cb7f030640340b5a3520e4920af74 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2017-11-21T15:26:47Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Julio Cezar de Souza OBTENÇÃO DE CALOS DE Duroia saccifera Hook. F. (Rubiaceae), ESTUDO QUÍMICO E AVALIAÇÃO BIOLÓGICA DOS SEUS EXTRATOS.pdf: 2323718 bytes, checksum: 084cb7f030640340b5a3520e4920af74 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2017-11-21T15:29:45Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Julio Cezar de Souza OBTENÇÃO DE CALOS DE Duroia saccifera Hook. F. (Rubiaceae), ESTUDO QUÍMICO E AVALIAÇÃO BIOLÓGICA DOS SEUS EXTRATOS.pdf: 2323718 bytes, checksum: 084cb7f030640340b5a3520e4920af74 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-11-21T15:29:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Julio Cezar de Souza OBTENÇÃO DE CALOS DE Duroia saccifera Hook. F. (Rubiaceae), ESTUDO QUÍMICO E AVALIAÇÃO BIOLÓGICA DOS SEUS EXTRATOS.pdf: 2323718 bytes, checksum: 084cb7f030640340b5a3520e4920af74 (MD5) Previous issue date: 2016-08-26 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Plants have a great biosynthetic potential, however, the percentage currently used is only a fraction of what plants can offer. The search for new sources of natural products and drugs derived from plants has expanded, especially on those with great therapeutic potential proven. The Rubiaceae family is perhaps the most studied plant family in the area of natural products, as several secondary metabolites have been identified with proven biological activity. The Duroia genre that belongs to Rubiaceae family has 30 species of which have been identified substances such as flavonoids, iridoids, terpenes, aromatic compounds and alkaloids. However all these substances were identified in only two species of the genus, which shows the importance of studies with other species. The Duroia saccifera was chosen as the object of this study by chemotaxonomic approach. The aim of the study was the induction and proliferation of callus in vitro, phytochemical study and evaluation of the biological activity of the extracts as an antibacterial, and antitumor antiophidic. The specie Duroia Saccifera was established in vitro from seeds collected in the reserve Adolfo Ducke in the city of Manaus - AM. The seeds were inoculated onto MS culture medium with the addition of GA3 and after 90 days of cultivation 50% of the seeds had germinated. The leaves of the seedlings obtained in vitro germination were inoculated onto MS medium with the addition of different growth regulators for callus induction. After 30 days of cultivation, it was observed that 80% of the leaves developed callus when inoculated on MS medium in the presence of 2,4-D and KIN. three callus extracts were performed: hexane extract, ethyl acetate extract and methanol extract. The hexane extracts when analyzed by nuclear magnetic resonance showed peaks indicating the presence of terpenes and steroids. As for biological activities, hexane extract had a significant activity in inhibiting phospholipase A2 Bothrops atrox venom. Regarding the antitumor activity, the hexane extract showed activity in lower concentrations against tumor type breast adenocarcinoma (MCF-7).; / As plantas possuem um grande potencial biossintético, porém, o percentual deste potencial utilizado atualmente é apenas uma fração do que as plantas podem nos oferecer. A procura por novas fontes de produtos naturais e fármacos oriundos de plantas tem se expandido, principalmente sobre aqueles com acentuado potencial terapêutico já comprovado. A família Rubiaceae é talvez a família de plantas mais estudada na área de produtos naturais, pois já foram identificados diversos metabólitos secundários com atividade biológica comprovada. O gênero Duroia que pertence a família Rubiaceae possui 30 espécies, de onde já foram identificadas substâncias como flavonoides, iridoides, terpenos, compostos aromáticos e alcaloides. Porém, todas estas substâncias foram identificadas em apenas duas espécies do gênero, o que mostra a importância de estudos com outras espécies. A espécie Duroia saccifera foi escolhida como objeto deste estudo por abordagem quimiotaxonômica. A finalidade do estudo foi a indução e multiplicação de calos in vitro, estudo fitoquímico e avaliação da atividade biológica dos extratos como antibacteriano, antiofídico e antitumoral. A espécie Duroia saccifera foi estabelecida in vitro a partir de sementes coletadas na reserva Adolfo Ducke, no município de Manaus – AM. As sementes foram inoculadas em meio de cultura MS com a adição de GA3 e após 90 dias de cultivo 50% das sementes haviam germinado. As folhas das plântulas obtidas da germinação in vitro foram inoculadas em meio MS com a adição de diferentes reguladores de crescimento para a indução de calo. Ao final de 30 dias de cultivo, foi observado que 80% das folhas desenvolveram calo quando inoculados em meio MS com a presença de 2,4-D e KIN. Foram obtidos três extratos a partir dos calos: extrato hexano, extrato acetato de etila e extrato metanol. O extrato hexano quando analisado em ressonância magnética nuclear apresentou picos que indicam a presença de terpenos e esteroides. Quanto as atividades biológicas, o extrato hexano teve uma atividade significativa na inibição da fosfolipase A2 do veneno de Bothrops atrox. Com relação a atividade antitumoral, o extrato hexano demonstrou atividade em menor concentração frente a linhagem tumoral adenocarcinoma de mama (MCF-7).

Made available in DSpace on 2014-06-12T22:57:46Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2791_1.pdf: 536661 bytes, checksum: 1216fccbe641bc985423c83a0cac5309 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / As plantas medicinais têm sido uma rica fonte para obtenção de moléculas a serem exploradas terapeuticamente. Hymenaea stigonocarpa Mart. ex. Hayne pertence à família Leguminosae, e é conhecida como jatobá do cerrado, amplamente distribuída nas áreas do cerrado. É utilizada na medicina popular para o tratamento de problemas respiratórios, gastrintestinais, genito-urinários e hepáticos. Apresenta ainda propriedade cicatrizante e antimicrobiana. Este trabalho objetiva um estudo químico, antimicrobiano e de citotoxicidade in vitro de extratos obtidos da casca do tronco dessa espécie botânica. Foi feito uma análise fitoquímica dos principais compostos encontrados nos vegetais; preparação dos extratos ciclohexano, acetato de etila e hidro-alcóolico da casca do tronco; avaliação da atividade antimicrobiana frente a bactérias de gênero Staphylococcus, Pseudomonas, Salmonella, Escherichia, Shigella e a levedura Candida, determinando a concentração inibitória mínima e ação antiproliferativa em células neoplásica humanas linhagem NCI-H292 e HEp-2 desses extratos. A avaliação fitoquímica demonstrou a presença de taninos hidrolisáveis, flavonóides e terpenos na casca de H. stigonocarpa. A quantidade de flavonóides e fenóis totais foram superior no extrato hidro-alcóolico (17,4 mg de ER/g de extrato e 17,69 mg de EAG/g) em relação ao extrato acetato de etila (6,36 mg de ER/g de extrato e 6,25 mg de EAG/g). A planta apresentou um baixo rendimento de extrato ciclohexano (1,73%) e acetato de etila (3,21%) em relação ao hidro-alcóolico (9,84%). Os três extratos utilizados na atividade antimicrobiana foram ativos contra os microrganismos utilizados. Os estafilococos se mostraram mais sensíveis (CIM entre 7,81 250 μg/mL) frente aos extratos testados. O extrato ciclohexano foi o único que apresentou atividade citotóxica em células das linhagens NCI-H292 e HEp-2, apresentando uma IC50 de 21,27 e 8,90 μg/mL, respectivamente. Esses resultados sugerem que a Hymenaea stigonocarpa é uma espécie em potencial para a elaboração de fitoterápicos, principalmente como antimicrobiano e antitumoral

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:04:22Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo8871_1.pdf: 808245 bytes, checksum: 0052e3002fe6ae99e1ae1b4194ff2390 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2007 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Indigofera suffruticosa Mill (Fabeceae) ocorre em abundância no nordeste brasileiro e tem intenso uso popular no tratamento de infecções, inflamações e outros processos. Para explorar o potencial desta planta e dar uma base científica a sua utilização, este trabalho experimental foi desenvolvido investigando-se a presença de compostos químicos majoritários em extratos de folhas de I. suffruticosa obtidos por infusão e os efeitos citotóxico e antitumoral dos extratos de folhas de I. suffruticosa obtidos por infusão e maceração. O material utilizado foi obtido a partir de um screening fitoquímico de folhas onde foram evidenciados protocolos extrativos de identificação de moléculas majoritárias presentes nas folhas. As moléculas majoritárias identificadas foram: alcalóides, polifenóis, terpenóides, açúcares e índigo. O extrato aquoso não exibiu citotoxicidade contra células HEp-2 (Human Larynx Epidermoid Carcinoma Cells) pelo método MTT. A atividade antitumoral dos extratos aquosos por infusão (64,53%) e maceração (62,62%) frente ao Sarcoma 180 em camundongos na dose de 50 mg/kg i.p., baseada na baixa ordem de toxicidade, foi comparada com o grupo controle que mostrou desenvolvimento tumoral de 100%. Os referidos extratos produziram reações comportamentais nos sistemas nervosos central e periférico sem apresentar alteração de massa muscular. Considerando a baixa ordem de toxicidade e a alta efetividade na inibição do crescimento de tumor sólido, o extrato aquoso de folhas de I. suffruticosa pode ser usado como agente terapêutico alternativo anticâncer

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:13:04Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2923_1.pdf: 2422159 bytes, checksum: 7bbe524a7c7be01a59dbd69dc7c1703a (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / O câncer constitui um grande problema de saúde pública e é, atualmente, a segunda principal causa de morte por doença no mundo. Os agentes farmacológicos utilizados no tratamento do câncer incluem uma grande variedade de compostos que atuam de várias formas, nos mecanismos de sobrevivência, proliferação e migração celular. Dentre as novas classes de fármacos em estudo para tratamento do câncer estão os inibidores das histonas deacetilase (iHDAC), inibidores da 3-Hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase (HMG-CoA redutase) e os agonistas do receptor gama ativado pelo proliferador de peroxissomo (PPAR). O objetivo deste trabalho foi avaliar o potencial antitumoral e os efeitos toxicológicos, em modelos experimentais in vitro e in vivo, do ácido valpróico (inibidor de histonas deacetilases), da atorvastatina (inibidor da HMG-CoA redutase), e da pioglitazona (agonista do PPAR) isoladamente e em combinação. A avaliação da citotoxicidade foi realizada pelo método do MTT, nas linhagens de NCI-H292, Hep-2, K562 e carcinoma de Ehrlich (C.E). Os resultados apresentados no ensaio do MTT mostraram que o ácido valpróico, usado isoladamente, é citotóxico na linhagem de C.E com CI50 de 10,8 μg.mL-1. A atorvastatina usada isoladamente mostrou CI50 de 5,54 μg.mL-1 em NCI-H292, e a associação de atorvastatina com pioglitazona mostrou-se altamente citotóxica em células das linhagens de NCI-H292, Hep-2 e C.E com CI50 de 3,75, 23,02 e 11,39 μg.mL-1 respectivamente. Na avaliação da atividade antitumoral in vivo todos os fármacos e suas combinações apresentaram inibição de crescimento do carcinoma de Ehrlich. O Ácido valpróico usado isoladamente e a combinação de atorvastatina com pioglitazona apresentaram inibições de 60,2 e 64,9% respectivamente. Os parâmetros toxicológicos avaliados mostraram que os fármacos induzem poucos efeitos tóxicos. Todos esses dados sugerem que o ácido valpróico, a atorvastatina e a pioglitazona, bem como suas combinações, apresentam potencial antineoplásico em diferentes graus e, posteriormente, podem representar um grande recurso terapêutico

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:13:59Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo7066_1.pdf: 2312624 bytes, checksum: ed1cc8ee13566ce4ab19fe42c69b1f42 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O derivado tiazolidínico (LPSF/AC-23) sintetizado pelo Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos da Universidade Federal de Pernambuco apresentou importante atividade antitumoral em camundongos albinos Swiss. Tal resultado despertou o interesse e a necessidade do desenvolvimento e validação de um método bioanalítico para determinação do LPSF/AC-23 em fluidos biológicos para possibilitar a posterior determinação dos parâmetros farmacocinéticos desta molécula candidata a fármaco. Neste contexto, um método bioanalítico sensível e seletivo foi desenvolvido e validado utilizando a técnica de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência acoplada a um detector ultravioleta (CLAE-UV) para quantificação desta molécula em plasma de ratos. O método envolveu a preparação da amostra utilizando extração por precipitação protéica com acetonitrila e uma tiazolidinadiona (LPSF/GQ 113-B) foi utilizada como padrão interno (PI). A separação e quantificação do LPSF/AC-23 e PI foi realizada utilizando uma fase móvel composta por uma mistura de acetonitila/metanol/tampão fosfato 5 mM (pH 6,0) (55:30:15) eluida de forma isocrática através de uma coluna analítica Phenomenex® (C18, 5μm, 150mm x 4.6mm) a uma temperatura de 40°C e fluxo de 1mL/min. O comprimento de onda para detecção foi de 249 nm. A curva de calibração foi linear na faixa de 100-10000 ng/mL. A precisão intra e inter-dia apresentou valores de Desvio Padrão Relativo preconizados pela ANVISA, e a exatidão expressa pelo erro relativo (ER) variou de 3,49 a 7,67%. A recuperação foi de 92,25% para o analito e 89,67% para o PI. Desta forma, o método proposto pode ser aplicado para determinação quantitativa do LPSF/AC-23 em plasma de ratos em estudos farmacológicos, toxicológicos, farmacocinéticos e de biodisponibilidade

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:14:03Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo7549_1.pdf: 1451280 bytes, checksum: 789647d87008ff27fa266bb80995d980 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / O anel tiofênico é um heterociclo ao qual são atribuídas diversas atividades biológicas, com destaque para as atividades antifúngica e antitumoral. Estudos anteriores realizados pelo Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos comprovaram que derivados 2-[(arilideno)amino]-cicloalquil[b]tiofeno-3-carbonitrila apresentam promissora atividade antifúngica e citotóxica in vitro, sendo os compostos ativos contra a maioria dos isolados de Candida e, especialmente, contra Cryptococcus neoformans. Diante disso, desenvolvemos novos compostos 2-[(arilideno)amino]-cicloalquil[b]tiofeno-3-carbonitrila e avaliamos suas atividades antifúngica e antitumoral. Os compostos foram obtidos através de uma rota sintética constituída por duas etapas. A primeira etapa de síntese utilizou a reação de Gewald e forneceu 2-amino-cicloaquil[b]tiofenos-3-carbonitrila. A segunda etapa consistiu em uma reação de condensação e forneceu os compostos finais 2-[(arilideno)amino]-cicloalquil-tiofeno-3-carbonitrila com valores de rendimento que variaram entre 51 a 92% para a maioria dos compostos. Na avaliação da atividade antifúngica, 18 compostos tiveram suas CIM (Concentração Inibitória Mínima) determinadas frente a 2 cepas de Cryptococcus neoformans e 2 cepas de Candida krusei. 2-[(Quinolin-8-il-metilideno)-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-3-carbonitrila (SB-64) apresentou melhor atividade, com valores de CIM que variaram entre 64 a 128 μg/mL para as 2 cepas de Cryptococcus neoformans. Na avaliação da atividade antitumoral, 16 compostos tiveram suas citotoxicidades avaliadas através do ensaio do MTT frente às linhagens tumorais humanas HT29, HEP e NCI H-292. 2-[(1H-Indol-3-il-metilideno)-amino]-5,6,7,8-tetraidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-3-carbonitrila (SB-44) apresentou maior percentual de inibição do crescimento (100% para HT29 e NCI H-292; 97,5% para HEP). Sendo assim, alguns compostos sintetizados demonstraram potencial para as atividades biológicas testadas

Submitted by Isaac Francisco de Souza Dias (isaac.souzadias@ufpe.br) on 2016-04-19T17:00:31Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) DISSERTAÇÃO Pâmella Grasielle Vital Dias de Souza.pdf: 2639956 bytes, checksum: 17a53d3582f15045bc389b608a00443f (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-19T17:00:31Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) DISSERTAÇÃO Pâmella Grasielle Vital Dias de Souza.pdf: 2639956 bytes, checksum: 17a53d3582f15045bc389b608a00443f (MD5) Previous issue date: 2013-02-27 / FACEPE / Cnidoscolus urens pertence à família das Euphorbiaceae que é considerada uma das seis maiores famílias de Gimnospermas do bioma Caatinga. Esta espécie conhecida popularmente como urtiga branca, em levantamentos etnobotânicos realizados com populares da região do Nordeste, aparece com boa frequência e com o relato de diversas atividades biológicas como anti-inflamatória, antitumoral, antimicrobiana e analgésica. Portanto esta dissertação teve como objetivo, determinar o perfil fitoquímico dos extratos aquoso, N- butanólico e acetato de etila de C. urens, a atividade in vitro dos extratos aquoso e etanólico de C. urens e atividade antitumoral in vivo dos mesmos extratos de C. urens frente à linhagem celular HELA. Assim, para avaliar a eficácia das atividades descritas pela população, iniciou- se a investigação dos constituintes metabólitos secundários produzidos por C. urens através do método de cromatografia de camada delgada (CCD). A citotoxicidade foi determinada pelo método de MTT e para a determinação da atividade antitumoral in vivo, foram induzidos carcinoma de Ehrlich experimentais em camundongos Swiss, a determinação do perfil hematológico foi obtida através de contagem automática das células vermelhas e o perfil bioquímico foi determinado por métodos enzimáticos. Os extratos aquoso, N- butanólico e acetato de etila revelaram a presença de metabólitos majoritários tais como: Flavonóides, açúcares redutores e terpenóidess, além de outros compostos como cumarinas e taninos que apresentaram- se em menor concentração. Os extratos aquoso e etanólico foram efetivos na inibição do crescimento do tumor sólido de carcinoma de Ehrlich (84.4% e 79.2%, respectivamente) inclusive melhorando os parâmetros bioquímicos, sendo mantidos os níveis de ureia, creatinina, colesterol total, HDL-colesterol, glicose e triglicerídios e hematológicos para células sanguíneas vermelhas, células brancas e hemoglobina, indicando uma melhora na resposta imunológica dos animais tratados com os extratos. Os extratos aquoso e etanólico de C. urens não mostraram toxicidade in vitro frente à células HELA, nas concentrações testadas 12,5; 25; 50 e 100 μg/ mL, no entanto, apresentaram potencial antioxidante >50% para as concentrações de 50; 100; 200 e 500 μg/ mL. Diante desses resultados podemos concluir que os extratos aquosos e etanólico C. urens foram eficazes em inibir o crescimento do tumoral. / Cnidoscolus urens belongs to the family Euphorbiaceae which is considered one of the six largest families of gymnosperms of biome Caatinga from Brazil. This species are commonly known as urtiga branca and appears with good frequency and reporting of various biological activities such as anti-inflammatory, antitumor, antibacterial and analgesic in ethnobotanical surveys conducted in Northeast region. Therefore, this thesis aimed to determine the phytochemical profile of aqueous, butanolic and ethyl acetate of C. urens and in vivo antitumoral activity of aqueous and ethanolic extracts of C. urens and in vitro cytotoxic activity of same extracts C. urens in Hela cell line. Thus, to assess the efficacy of proposed activities for this work, it was started the research of metabolites produced by C. urens by thin layer chromatography (TLC) method, cytotoxicity was determined by the MTT method and solid tumors were induced in mice to determine the in vivo antitumoral activity, blood sampling at the orbital plexus was conducted in order to perform hematological and biochemical profile by automated cell count and enzymatic methods, respectively. The aqueous extracts, butanolic and ethyl acetate, revealed the presence of major metabolites such as flavonoids, terpenes and reducing sugars, and other compounds such as coumarins and tannins that are present in lower concentrations. The aqueous and ethanolic extracts were effective in inhibiting tumor growth (84.4% and 79.2%, respectively) and also improving biochemical (maintenance of urea, creatinine, total cholesterol, HDL-cholesterol, triglycerides and glucose levels) and hematologic parameters (red blood cells, white blood cells and hemoglobin), which indicate an improvement of the immune response of animals treated with the extracts. The aqueous and ethanolic extracts of C. urens showed no toxicity in vitro against the Hela cells, otherwise, they showed potential antioxidant activity higher than 50% at concentrations of 50, 100, 200 and 500 mg/mL. From these results we conclude that the aqueous and ethanol extracts of Cnidoscolus urens were effective in inhibiting the growth of Ehrlich tumor models of solids.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2017-08-04T13:56:59Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Tese de doutorado - Mauro Gomes..pdf: 11151423 bytes, checksum: 8078c54c11b179c8f72bccc64042575f (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-04T13:56:59Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Tese de doutorado - Mauro Gomes..pdf: 11151423 bytes, checksum: 8078c54c11b179c8f72bccc64042575f (MD5) Previous issue date: 2016-08-26 / CAPES / Utilizando a estratégia de hibridação molecular, neste trabalho foi construído uma quimioteca de heterocíclicos furânicos, triazólicos e quinolínicos contendo o núcleo naftoquinona, reunindo características estruturais de compostos bioativos distintos, originando assim, moléculas híbridas com amplo potencial farmacológico. Inicialmente, foram sintetizados seis derivados 2-acetoxi-3-alquinill-1,4naftoquinonas via reação de acoplamento Sonogashira entre o 2-acetoxi-3-iodo-1,4naftoquinona e diversos alquinos terminais funcionalizados com rendimentos que variaram de 40-73%, que posteriormente foram submetidos a uma heterocilização intramolecular, formando os derivados furanonaftoquinonas com rendimentos bons entre 72-85%. Os derivados 2-acetoxi-3-alquinil-1,4-naftoquinonas e os furanonaftoquinonas foram submetidos à avaliação do potencial citotóxico em três linhagens de células de glioblastomas, GBMO2, GBM95 e A172, apresentando, no geral, resultados satisfatórios para inibição do crescimento celular. Os compostos 2acetoxi-3-feniletinil-1,4-naftoquinona, 2-acetoxi-3-(4-metoxilfeniletinil)-1,4naftoquinona e 2-acetoxi-3-(4-metilfeniletinil)-1,4-naftoquinona se destacaram dentre as substâncias analisadas por apresentarem menor CI50 para as três linhagens celulares de glioblastomas testadas, resultados estes significativos para dar continuidade nos estudos de citotoxicidade. Em seguida, foi desenvolvida uma nova rota sintética para obtenção por “click chemistry” de novos compostos aminoalquiltriazóis naftoquinônicos através das reações de cicloadição 1,3-dipolar entre 2azidoalquilamino-1,4-naftoquinonas e diversos alquinos terminais, sendo sintetizados vinte novos derivados 2-[(1H-1,2,3-triazol-1-il)alquilamino]-1,4naftoquinonas com rendimentos entre 70-97%. Estes heterocíclicos triazólicos foram avaliados frente às linhagens tumorais HEp-2 (carcinoma de laringe humana), NCIH292 (carcinoma mucoepidermoide de pulmão humano), HT-29 (adenocarcinoma de colón humano), MCF-7 (câncer de mama humano) e HL-60 (leucemia promielocitica aguda). Os compostos 2-[2-(4-propil-1H-1,2,3-triazol-1-il)etilamino]-1,4-naftoquinona e 2-{3-[4-(2-hidroxibutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]propilamino}-1,4-naftoquinona exibiram citotoxicidade moderada frente às linhagens HL-60, HL-60 e MCF-7, respectivamente, demonstrando ação inibitória seletiva. Por fim, foram sintetizados vinte quatro derivados 6-alquilamino-5,8-quinolinoquinonas a partir de uma direta aminação nucleofílica do 7-bromo-5,8-quinolinoquinona com aminas primárias e secundárias, sendo desenvolvida uma nova estratégia sintética para a obtenção dos compostos 6-alquilamino-5,8-quinolinoquinonas a partir de aminas primárias. Estes compostos são promissores candidatos para desenvolvimento de novas drogas antitumorais. / By using the strategy of molecular hybridization, in this work it was built a chemical library with furan, triazole and quinoline heterocyclic compounds, containing the naphthoquinone nucleus, gathering structural characteristics of distinct bioactives resulting in hybrid molecules with large pharmacological potencial. Initially, six 2acetoxy-3-alkynyl-1,4-naphthoquinone derivatives were synthesized through Sonogashira cross coupling reaction involving 2-acetoxy-3-iodo-1,4-naphthoquinone and several functionalized terminal alkynes in 40-73% yields, which later were submitted to intramolecular heterocyclization, forming the furan derivatives in 72-85% yields. The 2-acetoxy-3-alkynyl-1,4-naphthoquinone and furanonaphthoquinone derivatives were submitted to cytotoxic screening against three glioblastoma cell lines GBMO2, GBM95 e A172, resulting in satisfactory results to the inhibition of cellular growth. The 2-acetoxy-3-phenylethynyl-1,4-naphthoquinone, 2-acetoxy-3-(4methoxyphenylethynyl)-1,4-naphthoquinone and 2-acetoxy-3-(4methylphenylethynyl)-1,4-naphthoquinone stood out among the substances analyzed by their lower IC50 for the three cell lines tested glioblastomas. These results are significant to continue in the cytotoxicity studies. Then, a new synthetic route by “click chemistry” was developed to obtain new aminoalkyl-triazoles naphthoquinone compounds through the reactions of 1,3-dipolar cycloaddition between 2azidoalkylamino-1,4-napthoquinones and several terminal alkynes. A serie of twenty 2-[(1H-1,2,3-triazole-1-yl)alkylamino]-1,4-naphthoquinones derivatives were synthetized in 70-97% yields. These triazole heterocyclics were tested against the tumor cell lines HEp-2 (human laryngeal carcinoma), NCI-H292 (human mucoepidermoid lung carcinoma), HT-29 (human colon adenocarcinoma), MCF-7 (human breast cancer) and HL-60 (human promyelocytic leukemia). The compounds 2-[2-(4-propyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl)ethylamino]-1,4-naphthoquinone and 2-{3-[4-(2hydroxybut-2-yl)-1H-1,2,3-triazole-1-yl]propylamino}-1,4-naphthoquinone showed moderated cytotoxicity against HL-60, HL-60 e MCF-7, showing a selective inhibition profile. Finally, twenty four 6-alkylamino-5,8-quinolinequinones were obtained by direct nucleophilic amination of 7-bromo-5,8-quinolinequinone with primary and secondary alkylamines, providing a new synthetic strategy to the acquisition of 6alkylamino-5,8-quinolinequinones compounds from primary amines. These compounds are promising candidates for the development of new antitumor drugs.

Doctor en Ciencias de la Ingeniería, Mención Ingeniería Química y Biotecnología / Calreticulina (CRT) humana completa (HuCRT), su dominio N-terminal y fragmentos de ella (aa 120-180, 135-164) evidencian actividad antiangiogénica in vitro e in vivo en varios modelos tumorales. Por su parte, calreticulina de Trypanosoma cruzi (TcCRT) inhibe la migración, proliferación, quimiotaxis y morfogénesis capilar en cuatro especies distintas (Homo sapiens sapiens, Rattus rattus, Mus musculus y Gallus gallus), con efecto antiangiogénico y antitumoral equimolarmente mayor al de HuCRT. Se propone en este trabajo que la función antiangiogénica y antitumoral de TcCRT reside en un subdominio identificable en su dominio N-terminal. Para lograr este objetivo, se localizó el subdominio alineando in silico las secuencias de varias CRTs. Luego, se produjeron dos modelos predictivos de TcCRT: uno de su dominio globular (muy similar a un modelo cristalográfico de TcCRT reciente), y otro del subdominio identificado, con los que se estudiaron sus propiedades estructurales. Se observó que TcCRT es mas polar y rígida que HuCRT, por sus diferencias en secuencia primaria, interacciones iónicas, polares, hidrofóbicas y puentes de hidrógeno, que estabilizan mejor sus sitios activos (especialmente el de unión a péptidos) y la hacen más apta para unirse a otras proteínas rígidas y cargadas como los dominios colagenosos existentes en C1q (subunidad del primer componente del Sistema del Complemento) y en algunos receptores scavenger.Calreticulina (CRT) humana completa (HuCRT), su dominio N-terminal y fragmentos de ella (aa 120-180, 135-164) evidencian actividad antiangiogénica in vitro e in vivo en varios modelos tumorales. Por su parte, calreticulina de Trypanosoma cruzi (TcCRT) inhibe la migración, proliferación, quimiotaxis y morfogénesis capilar en cuatro especies distintas (Homo sapiens sapiens, Rattus rattus, Mus musculus y Gallus gallus), con efecto antiangiogénico y antitumoral equimolarmente mayor al de HuCRT. Se propone en este trabajo que la función antiangiogénica y antitumoral de TcCRT reside en un subdominio identificable en su dominio N-terminal. Para lograr este objetivo, se localizó el subdominio alineando in silico las secuencias de varias CRTs. Luego, se produjeron dos modelos predictivos de TcCRT: uno de su dominio globular (muy similar a un modelo cristalográfico de TcCRT reciente), y otro del subdominio identificado, con los que se estudiaron sus propiedades estructurales. Se observó que TcCRT es mas polar y rígida que HuCRT, por sus diferencias en secuencia primaria, interacciones iónicas, polares, hidrofóbicas y puentes de hidrógeno, que estabilizan mejor sus sitios activos (especialmente el de unión a péptidos) y la hacen más apta para unirse a otras proteínas rígidas y cargadas como los dominios colagenosos existentes en C1q (subunidad del primer componente del Sistema del Complemento) y en algunos receptores scavenger. A continuación, se realizaron ensayos funcionales con el péptido parasitario sintetizado químicamente según el subdominio estudiado para comprobar in vitro e in vivo estas propiedades. En el ELISA de unión a C1q, se observó que 0,16 µM del péptido se une 1,68 veces más a 2 µg/ml de C1q que 0,08 µM de TcCRT; 0,64 µM del péptido se une 1,26 veces más a 1 µg/ml de C1q y 1,21 veces más a 2 µg/ml de C1q que 0,32 µM de TcCRT; y 2,56 µM del péptido se une 1,26 veces más a 1 µg/ml de C1q que 1,28 µM de TcCRT, sin haber diferencia estadística significativa a 1 µg/ml de C1q en el primer caso y a 2 µg/ml de C1q en el tercer caso. Asimismo, tampoco se detectó diferencia estadística significativa entre el péptido molarmente al doble que TcCRT al inhibir la angiogénesis en membrana corionalantoídea de embriones de Gallus gallus. Todo esto sugiere fuertemente lo postulado en la hipótesis de este trabajo en cuanto al efecto antiangiogénico del péptido parasitario. Todas estas evidencias reafirman la utilidad de TcCRT y de su péptido tipo-vasostatina corto como agentes profilácticos antitumorales, lo cual facilitará el proceso de producción, validación y aplicación de ambas para prevenir el crecimiento de tumores sólidos, proporcionando así una alternativa terapéutica potencial contra el cáncer. A continuación, se realizaron ensayos funcionales con el péptido parasitario sintetizado químicamente según el subdominio estudiado para comprobar in vitro e in vivo estas propiedades. En el ELISA de unión a C1q, se observó que 0,16 µM del péptido se une 1,68 veces más a 2 µg/ml de C1q que 0,08 µM de TcCRT; 0,64 µM del péptido se une 1,26 veces más a 1 µg/ml de C1q y 1,21 veces más a 2 µg/ml de C1q que 0,32 µM de TcCRT; y 2,56 µM del péptido se une 1,26 veces más a 1 µg/ml de C1q que 1,28 µM de TcCRT, sin haber diferencia estadística significativa a 1 µg/ml de C1q en el primer caso y a 2 µg/ml de C1q en el tercer caso. Asimismo, tampoco se detectó diferencia estadística significativa entre el péptido molarmente al doble que TcCRT al inhibir la angiogénesis en membrana corionalantoídea de embriones de Gallus gallus. Todo esto sugiere fuertemente lo postulado en la hipótesis de este trabajo en cuanto al efecto antiangiogénico del péptido parasitario. Todas estas evidencias reafirman la utilidad de TcCRT y de su péptido tipo-vasostatina corto como agentes profilácticos antitumorales, lo cual facilitará el proceso de producción, validación y aplicación de ambas para prevenir el crecimiento de tumores sólidos, proporcionando así una alternativa terapéutica potencial contra el cáncer.