Le niveau de risque dans l'HTA est lié en partie au niveau de pression artérielle systolique (PAS) et diastolique (PAD) mais également aux atteintes d'organes cibles infracliniques. Les objectifs de ce travail sont de rechercher des facteurs pronostiques concernant le remodelage du ventricule gauche et de l'aorte dans le cadre des pathologies cardiovasculaires. Les résultats ont été obtenus à partir de la cohorte historique OLD-HTA constituée au début des années 1970 et des patients pris en charge actuellement dans le service de cardiologie. Concernant le remodelage ventriculaire gauche, nous démontrons que l'onde R aVL sur l'ECG est corrélé à l'hypertrophie ventriculaire gauche en s'appuyant sur l'IRM cardiaque comme gold standard et qu'elle permet de prédire la mortalité toute cause et cardiovasculaire dans l'HTA. D'autre part, nos résultats permettent de mieux appréhender la valeur pronostique de la PAD qui devient un élément protecteur pour une PAS donnée en cas d'athérome aortique. Enfin, nous démontrons que la présence d'athérome aortique ou de calcifications aortiques est un élément prédicteur d'événements cardiovasculaires dans les suites d'un remplacement valvulaire aortique percutané et lorsque la fréquence cardiaque est élevée chez le patient hypertendu. L'ensemble de ces éléments pronostiques permettra à l'avenir de mieux stratifier le risque cardiovasculaire de nos patients en évaluant afin de leur proposer les thérapeutiques les plus adaptées / Risk stratification in hypertension is related to the level of systolic blood pressure (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) but also to the presence of subclinical target organ damages. The aims of the studies conducted were to determine the prognostic values of left ventricular and aortic remodeling in the clinical setting of cardiovascular disease. Results were obtained in our historic OLD-HTA cohort started in the 70’s and with patients currently treated in our cardiology department. Regarding left ventricular remodeling, we demonstrated that R wave in aVL lead from the electrocardiogram is a robust index of left ventricular hypertrophy using cardiac MRI and this index is also a powerful predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertension. Moreover, our results indicated that at a specific level of SBP, a low DBP is harmful in the presence of aortic atheroma. Therefore, aortic atherosclerosis or aortic calcifications are a major predictor of cardiovascular events after transcutaneous aortic valve implantation and in hypertensive patients with high resting heart rate. Taken together these data emphasize the interplay between aorta and the heart and provide some new hints to improve risk stratification particularly in hypertension

Les cardiopathies congénitales (CC) représentent la première cause d’anomalie malformative à la naissance. Les progrès considérables des années 80 (CEC néonatale, diagnostic prénatal) en ont modifié l’épidémiologie, avec un transfert de la mortalité de la pédiatrie à l’âge adulte. Dans ce contexte, l’évaluation de la qualité de vie liée à la santé (QdV) des enfants et adultes porteurs de CC devient un critère de jugement important, en recherche clinique comme dans les soins. Nous avons mené 4 études prospectives de QdV chez des patients avec CC: une étude chez 282 enfants de 8 à 18 ans avec CC comparés à 180 enfants contrôles; une étude sur 202 enfants avec CC corrélant QdV et VO2; une étude de QdV sur 208 adolescents et adultes porteurs d'HTAP sur CC; et une étude sur l’évolution de la QdV de 111 enfants sous AVK participant à un programme d’éducation thérapeutique. Les patients avec CC simple ont manifesté une QdV similaire à celle de la population générale. Ceux avec une cardiopathie complexe ont été préférentiellement impactés sur leur bien-être physique mais ont développé aussi des mécanismes de coping. En pédiatrie, l’évaluation de la QdV par les parents était plus péjorative mais parfois plus pertinente que celle des enfants. Nous avons mis en évidence le lien entre QdV et VO2 chez l’enfant cardiaque. Les résultats de nos travaux devraient permettre d’aider les cardiologues, cardiopédiatres et chirurgiens cardiaques dans leurs annonces diagnostiques, en particulier lors des moments cruciaux de notre sur-spécialité médico-chirurgicale: diagnostic prénatal, réanimation, transition vers l’âge adulte, prise en charge palliative d’une cardiopathie sévère. / Congenital heart diseases (CHD) are the leading cause of birth malformations. The tremendous progress since the 80’s (neonatal bypass, prenatal diagnosis) have changed the epidemiology, transferring mortality from pediatrics to adulthood. Therefore assessing the health-related quality of life (QoL) of children and adults suffering from CHD has become an important issue, in both clinical research and patients’ follow-up. We carried out 4 prospective QoL studies in patients with CHD: a study in 282 CHD children aged 8 to 18 compared with 180 controls; a study among 202 CHD children correlating their QoL scores to VO2; a QoL study among 208 adolescents and adults with PAH-CHD; and a study among 111 children in a therapeutic anticoagulation education program aiming to measure the evolution of their QoL. Patients with simple CHD showed a similar QoL to that of the control population. Those with complex heart diseases were preferentially affected in their physical well-being but also developed mechanisms of coping in other dimensions. In pediatrics, the evaluation of the QoL by parents is essential, sometimes more accurate than that of children themselves. As in previous studies in adults with heart failure, we found a significant relationship between QoL and physical performance during exercise in CHD children. The results of our work should help cardiologists, cardiac surgeons and pediatric cardiologists in their diagnostic announcement, especially during crucial moments of this medical and surgical subspecialty: prenatal diagnosis, intensive care, transition of care from adolescence to adulthood, palliative treatment of a complex CHD.

Les jonctions communicantes jouent un rôle important dans la prolifération et la réactivité vasculaire systémique. Dans cette étude, nous avons recherché le rôle de ces structures dans la paroi artérielle pulmonaire saine et dans l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). L’HTAP est une pathologie de la circulation pulmonaire caractérisée par une prolifération cellulaire pathologique et une hyperréactivité à divers agonistes vasoconstricteurs tels que la sérotonine (5-HT). Dans la paroi artérielle pulmonaire de rats sains les protéines constituant les jonctions communicantes vasculaires (les connexines 37, 40 et 43) sont présentes. De plus, la connexine 43 située au niveau de la jonction myoendothéliale (JME) intervient dans la réactivité à la 5-HT. La 5-HT produit par ailleurs, (1) de l’anion superoxyde (O2?) au niveau du muscle lisse et (2) un vasodilatateur (le monoxyde d’azote (NO)) au niveau de l’endothélium. La JME va permettre le passage de l’O2? du muscle lisse vers l’endothélium de façon à piéger le NO et maintenir une contraction physiologique de l’artère pulmonaire. L’étude des jonctions communicantes dans la circulation pulmonaire pathologique a été réalisée sur deux modèles de rats atteints d’HTAP : (1) le modèle de rat atteint d’HTAP suite à une injection de monocrotaline (rat MCT) et (2) le modèle de rat atteint d’HTAP suite à une hypoxie chronique (rat HC). Les connexines 37, 40 et 43 sont également exprimées au niveau de la circulation pulmonaire de ces rats, mais leur distribution au niveau du muscle lisse et l’endothélium est modifiée. La réactivité des artères pulmonaires à divers agents vasoconstricteurs (5-HT, endothéline-1, phényléphrine, solutions dépolarisantes) est modifiée chez les rats MCT et HC. De plus, l’implication des jonctions communicantes dans la réactivité à ces agents est changée chez les rats MCT et HC. Ces données apportent de nouvelles connaissances sur le rôle des jonctions communicantes dans la réponse contractile des artères pulmonaires saines, et de nouveaux éléments permettant de mieux comprendre les altérations de la vasomotricité pulmonaire observée dans l’HTAP. / Gap junction communication plays an important role in proliferation and in the regulation of vascular reactivity. In this study, we investigated the role of gap junctions in physiological pulmonary circulation and in pulmonary arterial hypertension (PAH). PAH is the main pathology of pulmonary circulation and is characterized by cell proliferation and hyperreactivity to several contractile factors such as serotonin (5-HT). In pulmonary circulation from healthy rats, gap junction proteins were observed (connexins 37, 40 and 43). Moreover, connexin 43 located at the myoendothelial junction (MEJ) is involved in the reactivity to 5-HT in pulmonary arteries from healthy rats. Indeed, 5-HT produces (1) superoxyde anion (O2?) from smooth muscle and (2) a vasodilator (nitric oxide (NO)) from endothelium. O2? will pass through MEJ from the smooth muscle to the endothelium in order to scavenge NO and thus maintain contraction in physiological conditions. Gap junctions study in pathological pulmonary arteries has been performed on two animal models of PAH: (1) monocrotaline-induced PAH (MCT rat) and (2) chronic hypoxia-induced PAH (CH rat). Connexins 37, 40 and 43 were observed in pulmonary circulation from these rats, but the localization in smooth muscle and endothelium is modified. Moreover, pulmonary arterial vasoreactivity in response to several contractile agents (5-HT, endothelin-1, phenylephrine, depolarizing solutions) is modified in MCT and CH rats. Finally, the role of gap junctions in the reactivity to these agonists is changed in MCT and CH rats. These data have important implications for understanding physiological vasoreactivity to 5-HT in pulmonary circulation, and to better understand alterations of pulmonary arterial reactivity observed in PAH.

Cette thèse présente un ensemble de travaux qui s'inscrivent dans le domaine du génie biomédical pour des applications cliniques. L'objectif principal de ce travail est de fournir aux cliniciens un mode d'imagerie ultrasonore pour extraire simultanément la vitesse du flux et le mouvement de la paroi à des cadences d'imagerie élevées dans les artères. Les pathologies cardiovasculaires sont une cause majeure de décès et d'invalidité dans le monde. Bien que l'origine de ces maladies ne soit pas encore entièrement comprise, il semble que certains marqueurs pathologiques de la paroi et du flux pourraient permettre une détection plus précoce. Parce que les tissus artériels sont sujets à des phénomènes rapides et complexes, une modalité d'imagerie à haute cadence semble très pertinente pour étudier les pathologies du système cardiovasculaire. Malheureusement, aucune technique n'est actuellement utilisée cliniquement ni même approuvée pour l'extraction de marqueurs pathologiques du sang et de la paroi à des cadences d'imagerie élevées. C'est pourquoi, dans cette thèse, je propose de concevoir une séquence et un algorithme ultrasonore permettant d'extraire ces deux aspects, à des cadences d'imagerie élevées sur les artères, pour une application clinique potentielle. Trois contributions scientifiques principales sont présentées cette thèse : i) la conception de la séquence ultrasonore avec un estimateur de mouvement 2D, ii) une nouvelle approche adaptative de filtrage de paroi, et iii) un essai clinique. La séquence d'imagerie ultrasonore est basée sur la transmission d'ondes planes permettant d'obtenir des cadences d'imagerie allant jusqu'à 10 000 Hz sur la carotide. La méthode d'estimation de mouvement est basée sur une approche introduisant une oscillation latérale virtuelle dans les images qui, couplée à un estimateur de phase 2D basé sur des travaux antérieurs de la littérature, permet d'extraire des champs vectoriels de vitesses. Les validations pour l'estimation des vitesses du flux et du mouvement des parois ont été effectuées à l'aide d'un fantôme d'écoulement Doppler commercial et d'un fantôme de carotide réaliste conçu pour les expériences. Une technique de filtrage adaptatif de paroi a été développée et validée sur des volontaires à l'aide des estimations de vitesses tissulaires, ce qui permet d'éliminer précisément le signal du tissu des signaux du sang. Enfin, l'essai clinique a été réalisé à l'hôpital avec un groupe de volontaires et un groupe de patients. La séquence ultrasonore, l'algorithme d'estimation de mouvement et les approches adaptatives de filtrage de paroi ont été validés dans la thèse. La méthode permet d'extraire les vitesses du flux et de la paroi à haute cadence d'imagerie, avec de faibles erreurs et écarts-types. L'approche adaptative du filtrage de paroi permet de mieux extraire le flux par rapport à d'autres approches standard. Cette amélioration est particulièrement perceptible à proximité de la paroi, ce qui permettrait des mesures précises de l'écoulement et des contraintes le long des parois artérielles où les plaques peuvent se former et se développer. Pour conclure, l'essai clinique a démontré la faisabilité de notre approche dans un environnement clinique avec l'extraction des mouvements tissulaires, du flux et de paramètres artériels qui ont montré des différences entre et au sein des groupes. Cette thèse est donc un pas en avant vers l'utilisation clinique de l'imagerie ultrasonore à haute cadence pour la quantification du mouvement tissulaire et du flux pour la détection et le diagnostic des maladies cardiovasculaires / This thesis is focused on biomedical engineering for clinical applications. The main goal of this work is to provide to clinicians an ultrasound mode to simultaneously extract wall motion and flow at high frame rates in arteries. Cardiovascular pathologies are a major cause of death and disability worldwide. Although the formation of such diseases is still not fully understood, it appears that some pathological markers from both wall and flow could allow an earlier detection. Because tissues are subject to fast and complex phenomena in the arteries, a high frame rate imaging modality seems highly relevant to extract as much information as possible on the condition of the cardiovascular system. Unfortunately, no technique is currently clinically used or even approved for the extraction of both flow and wall pathological markers at high frame rates. Therefore, in this thesis, I propose to design an ultrasound sequence and algorithm permitting to extract both aspects, at high frame rates on arteries, for a potential clinical application. There are three main scientific contributions in this thesis: i) the design of the ultrasound sequence with a 2D motion estimator, ii) a new adaptive clutter filtering approach, and iii) a clinical trial. The ultrasound sequence is based on plane wave acquisition permitting to yield frame rates up to 10 000 Hz in the carotid. The pipeline used an approach introducing a virtual lateral oscillation in ultrasound images which, coupled with a 2D phase-based estimator based on previous works from the literature, allows to extract vectorial velocity fields. Validations for both flow and wall motion estimation were performed on a commercial Doppler flow phantom and an in-house realistic carotid phantom was designed for the experiments. An adaptive clutter filtering technique was also developed and validated on volunteers based on tissue estimates, which permit to precisely remove tissue clutter from flow signals. Finally, the clinical trial was performed at the hospital with a group of volunteers and a group of patients. The ultrasound sequence, motion estimation algorithm, and adaptive clutter filtering approaches were well validated in the thesis. The method can provide both wall motion and flow estimates at high frame rates, with low errors and standard deviations. The adaptive clutter filtering approach permits to better extract the flow compared to other standard approaches. This improvement is especially noticeable close to the wall, which would allow accurate flow and stress measurements along arterial walls where plaques can form and develop. To conclude, the clinical trial has demonstrated the feasibility in a clinical environment with the extraction of wall motion, flow, and arterial parameters that showed differences between and within groups. This thesis is then a step toward clinical use of high frame rate ultrasound imaging for quantification of both wall motion and flow for pathological detection of cardiovascular diseases

Hypertension artérielle résistante et maladie rénale chronique : Déterminants et risques associésL’hypertension résistante, définie par une pression artérielle au-dessus de la cible en dépit de la prise de trois antihypertenseurs à dose optimale dont un diurétique, est fréquemment associée à la maladie rénale chronique (MRC). Sa prévalence, ses déterminants et l’impact potentiel de la MRC sur son pronostic à long terme sont mal connus, notamment chez le sujet âgé. Dans l’étude des 3 cités, incluant 4262 personnes de plus de 65 ans traitées pour hypertension, la prévalence de l’hypertension apparemment résistante (HTAR) - la notion de traitement à dose optimale étant inconnue - était de 11,8% vs 5,2% chez ceux avec vs sans MRC (définie par une fonction rénale < 60 mL/min/1.73 m2). Nous avons montré que l’apparition d’une HTAR était plus fortement liée à la rapidité du déclin annuel de la fonction rénale qu’à son niveau, indépendamment des autres facteurs de risque : obésité, diabète, sexe masculin, antécédent cardiovasculaire. Comparé au groupe de référence (avec hypertension contrôlée et sans MRC), les personnes avec une HTAR et une MRC n’avaient pas de risque significativement plus élevé de mortalité toute cause, mais avaient deux fois plus de risque d’accident vasculaire cérébral (AVC), létal ou non, et de récurrence d’un AVC ou d’un événement coronaire, et trois fois plus de décès coronaire. Cependant, l’’hypothèse d’un effet aggravant de la MRC sur le pronostic de l’HTAR n’a pas été confirmé (interaction non significative).Dans la cohorte CKD-REIN, incluant plus de 3000 patients avec une MRC modérée ou avancée suivis en néphrologie (âge moyen, 70 ans, 60% d’hommes), nos résultats préliminaires montrent une prévalence élevée d’HTAR, 36,7%, et plusieurs facteurs de risque potentiellement modifiables : adhérence médiocre au traitement, absence de diurétique, consommation de sel en excès, obésité.Dans l’ensemble, ces travaux montrent l’importance de la MRC dans le développement de l’HTAR et des risques cardiovasculaires associés, et suggère des moyens de prévention au-delà des traitements médicamenteux. / Resistant hypertension and chronic kidney disease: Determinants and outcomesResistant hypertension defined as blood pressure above goal despite simultaneous use of 3 antihypertensive classes at optimal doses including a diuretic, is commonly associated with chronic kidney disease (CKD). Resistant hypertension prevalence and determinants, and the impact of CKD on its long term outcomes are poorly known, particularly in the elderly population.In the 3 Cities cohort, including 4262 community-dwelling elderly individuals, aged 65 years or older treated for hypertension, the prevalence of apparent treatment resistant hypertension (aTRH) – because of lack of information on optimal treatment dose – was 11.8% vs 5.2% in those with vs without CKD (defined as estimated glomerular filtration rate < 60 mL/min/1.73 m2). We showed that new-onset aTRH was more strongly related to the speed of kidney function decline than kidney function level itself, independent of other risk factors: male sex, obesity, diabetes, and history of cardiovascular disease. Compared to the reference group (with controlled hypertension and no CKD), participants with aTRH and CKD had no significantly higher risk of all-cause mortality, but had a risk of fatal or non-fatal stroke and of recurrent stroke or coronary events more than twice as high, and of coronary death more than three times higher. However, the hypothesis that CKD may worsen the prognosis of aTRH was not confirmed (no significant interaction).In the CKDREIN cohort, which included more than 3000 nephrology outpatients with moderate or severe CKD (mean age, 70 years, 60% of men), our preliminary results showed a high prevalence of aTRH, 36,7% and several potentially modifiable risk factors : poor treatment adherence, lack of diuretic use, excess salt intake and obesity.Overall, this work shows the importance of CKD in the development of aTRH and associated cardiovascular outcomes, and suggests means for prevention beyond drug therapy.

Les études épidémiologiques ont associé la rigidité artérielle au déclin cognitif et à la démence. Cependant ses effets sur la biologie du cerveau restent méconnus. Dans notre première étude, en utilisant un nouveau modèle murin de rigidité artérielle, nous avons voulu caractériser les effets de la rigidité artérielle sur le cerveau indépendamment de l’âge et de l’augmentation de la pression artérielle. Les résultats indiquent que la rigidité artérielle altère la régulation du flux sanguin cérébral et l'intégrité du système vasculaire cérébral, endommageant la barrière hémato-encéphalique et conduisant à des déficits cognitifs. Le débit sanguin cérébral est altéré au repos ainsi qu’au niveau de ses mécanismes de régulation comme l’autorégulation cérébrale, le couplage neurovasculaire et la fonction endothéliale. Dans notre deuxième étude nous avons cherché à comprendre le dimorphisme sexuel pour la rigidité artérielle et ses conséquences sur le cerveau dans le même modèle. Nos résultats montrent que la rigidité artérielle entraîne une altération du couplage neurovasculaire et de la réactivité vasculaire dépendante de l’endothélium chez les souris mâles mais pas chez les souris femelles reproductives. Chez les souris ovariectomisées, cette protection a été supprimée, mais a été restaurée par un traitement à l’œstradiol. Dans la troisième étude, nous avons voulu étudier la possibilité de prévenir la rigidité artérielle et ses effets subséquents sur le cerveau. Pour cette étude, nous avons utilisé la vitamine K (VK) (phylloquinone ou VK1 et la ménaquinone-4 ou MK-4) vu son action anti-calcifiante et ses effets bénéfiques sur les fonctions cognitives observés dans d’autres modèles animaux et chez l’homme. Cette étude a démontré que la VK améliore les fonctions cognitives et rétablit le débit sanguin cérébral au repos et diminue la calcification vasculaire. Les capacités d’apprentissage s’amplifient avec l’apport de la VK alimentaire et la concentration de la VK au cerveau. Ces études permettent une meilleure compréhension de la rigidité artérielle et démontrent le potentiel de la VK et le traitement hormonal par l’œstradiol dans la prévention de ses effets sur le cerveau. Cependant, d’autres études sont nécessaires pour déterminer tous les mécanismes impliqués dans la protection du cerveau par la VK et l’œstradiol. / Epidemiological studies have associated arterial stiffness with cognitive decline and dementia. However, its effects on the brain biology remain unknown. In our first study, using a new murine model of arterial stiffness, we wanted to characterize the effects of arterial stiffness on the brain independently of age and pressure. Our results indicate that arterial stiffness impairs the regulation of cerebral blood flow and the integrity of the cerebrovascular system, damaging the blood-brain barrier and leading to cognitive deficits. Arterial stiffness results in significant alterations in resting cerebral blood flow and mechanisms regulating cerebral blood flow such as cerebral autoregulation, neurovascular coupling, and endothelial function. In our second study we sought to understand sexual dimorphism in arterial stiffness and its consequences on the brain in the same model. Our results show that arterial stiffness leads to impaired neurovascular coupling and endothelial-dependent vascular reactivity in male mice but not in female reproductive mice. In ovariectomized mice this protection was suppressed but was restored by estradiol treatment. In the third study, we wanted to study the possibility of preventing arterial stiffness and its subsequent effects on the brain. In this study, we used vitamin K (phylloquinone or VK1 and menaquinone-4 or MK-4) for its anti-calcifying action and its beneficial effects on the cognitive functions observed in other animal models and in humans. This study demonstrated that VK prevent cognitive impairment in part by restoring the resting cerebral blood flow but also by preventing vascular calcification. Learning abilities increase with the contribution of food VK, which in turn correlates with the VK content of the brain. These studies provide a better understanding of arterial stiffness and demonstrate the potential of VK and hormone therapy with estradiol in preventing its effects on the brain. However, further studies are needed to determine all the mechanisms involved in the brain protection by VK and estradiol.

La prématurité et la restriction de croissance fœtale (RCF) sont deux pathologies néonatales fréquentes, qui ont en commun des difficultés d'adaptation à la naissance, avec le développement d'une tubulopathie chez le prématuré, et le développement d'une hypertension artérielle (HTA) a l'âge adulte. L’objectif de ce travail était d’évaluer l'implication des voies de signalisation corticostéroïdes rénales dans la survenue de ces complications dans un modèle murin de prématurité induite par des lipopolysaccharides, et un modèle de RCF par exposition périnatale a la dexaméthasone. Dans ce travail nous avons montré que ces deux pathologies programment la survenue d’une HTA à l’âge adulte chez les mâles, associée à des altérations franches de la signalisation corticostéroïde rénale en période périnatale et une augmentation de la sensibilité rénale aux glucocorticoïdes à l’âge adulte. Dans le modèle de prématurité, nous avons identifié la transmission transgénérationelle d’anomalies de régulation de la pression artérielle chez les mâles jusqu’à la 3ème génération de souris, associée à une hypométhylation du promoteur de GILZ et une augmentation d’expression de GILZ. Notre étude a permis l’identification de potentiels mécanismes moléculaires impliqués dans la programmation fœtale de l’HTA, sur plusieurs générations, ce qui pourrait aboutir à une meilleure prise en charge des patients nés prématurés ou avec une RCF, et de leurs descendants. / Preterm birth and fetal growth restriction (IUGR) are prevalent neonatal diseases, which both induce poor perinatal adaptation, including the development of tubulopathy in premature infants, and the development of high blood pressure in adults. The objective of this work was to evaluate the involvement of renal corticosteroid signaling pathways in the development of these complications in a lipopolysaccharide-induced mouse model of preterm birth, and a dexamethasone-induced model of IUGR. In this work, we have shown that these two pathologies program the development of hypertension in former preterm and IUGR male mice, associated with strong alterations of renal corticosteroid signaling in the perinatal period, and an increase in renal sensitivity to glucocorticoids in adulthood. Moreover, we have identified a transgenerational inheritance of altered blood pressure regulation induced by preterm birth, in males, up to the 3rd generation of mice, associated with GILZ promoter hypomethylation and increased GILZ expression.Our study has identified potential molecular mechanisms involved in the fetal programming of hypertension, over several generations. These findings could facilitate better management of patients born prematurely

Dans le monde, une naissance sur 10 est prématurée, se produisant avant 37 semaines de gestation, et environ 1% sont très prématurées (<30 semaines de gestation). La prématurité est associée à des altérations de la structure et fonction cardiovasculaire qui persistent à l’âge adulte et sont liées aux maladies cardiovasculaires. Il n’y a cependant pas de recommandations cliniques pour le suivi de la santé cardiovasculaire chez les jeunes adultes nés très prématurément. Cette thèse porte sur la prévention des maladies cardiovasculaires dans cette nouvelle population à risque. Ses objectifs principaux sont de décrire les effets à long terme de la prématurité sur la santé adulte et de présenter les avenues de prévention et d’intervention permettant de mitiger ces effets. Son premier chapitre présente une revue de la littérature pertinente alors que son second détaille les méthodes employées pour obtenir les résultats présentés dans les chapitres suivants. Brièvement, la cohorte HAPI (Health of Adults born Preterm Investigation) est constituée de jeunes adultes nés entre 1986 et 1996 au Québec soit prématurément (<30 semaines de gestation) ou à terme (>37 semaines de gestation). C’est la population étudiée dans les chapitres 3 à 5. Le chapitre 3 présente une diminution de la capacité aérobie à l’effort chez les sujets nés prématurément et explore les facteurs y contribuant, incluant des paramètres hémodynamiques cardiaques. Le chapitre 4 examine la perception de la santé et l’utilisation des services de santé dans cette cohorte et comment ceux-ci sont influencés ou non par les paramètres de santé objectifs identifiés précédemment dans le cadre de l’étude HAPI. Le chapitre 5 présente un plaidoyer en faveur d’un suivi médical à long terme des individus nés très prématurément dont les arguments proviennent de témoignages des participants de l’étude HAPI. Enfin, le chapitre 6 présente les résultats de l’étude HAPI Fit qui avait pour but d’évaluer les effets chez de jeunes adultes nés très prématurément d’une intervention de 14 semaines en activité physique principalement sur la capacité aérobie maximale et secondairement sur les paramètres de santé cardiovasculaire. L’ensemble de ces résultats permet de brosser un portrait des conséquences cardiovasculaires à long terme de la prématurité et des moyens disponibles pour les mitiger. La dissémination de ces résultats à la population ciblée et à ses soignants constitue la base sur laquelle pourront se bâtir de futurs programmes de prévention dans cette population à risque. / Worldwide, one in ten births is preterm, occurring before the 37th week of gestation, and approximately 1% are very preterm (<30 weeks of gestation). Preterm birth is associated with alterations of cardiovascular structure and function that persist into adulthood and are linked to cardiovascular disease. There are, however, no clinical guidelines regarding long term cardiovascular monitoring for adults who are born very preterm. This thesis’s focus is the prevention of cardiovascular disease in this new at-risk population. Its main objectives are to describe the long-term effects of prematurity on adult health and to present prevention and intervention avenues for mitigating those effects. Its first chapter presents a review of the pertinent literature while its second describes the methods that were employed to obtain results that are presented in subsequent chapters. Briefly, the HAPI (Health of Adults born Preterm Investigation) cohort recruited young adults born between 1986 and 1996 in the province of Quebec either prematurely (<30 weeks of gestation) or at term (>37 weeks of gestation). This is the population studied in chapters 3 to 5. Chapter 3 presents a diminished maximal aerobic capacity in subjects born preterm and explores contributing factors, including cardiac hemodynamic parameters. Chapter 4 examines health perception and healthcare use in the cohort and how these are influenced or not by objective health measurements previously performed in the HAPI study. Chapter 5 advocates for long-term medical follow-up in young adults born preterm, using testimonials from participants in the HAPI cohort. Finally, chapter 6 presents results from the HAPI Fit study which aimed to evaluate the effects in young adults born very preterm of a 14-week exercise intervention on their maximal aerobic capacity and cardiovascular health parameters. Overall, these results allow us to paint a global picture of long-term cardiovascular consequences of prematurity and of possible ways to mitigate them. Dissemination of these results to the target population and their healthcare providers constitute the basis of future prevention programs in this new at-risk population.

La rigidité artérielle fait référence à la perte d'élasticité principalement dans les grandes artères telles que l'aorte et les carotides. On sait que la rigidité artérielle chroniquement élevée contribue à des modifications vasculaires cérébrales telles que des lésions parenchymateuses de la substance blanche cérébrale via une modification du flux sanguin cérébral. En particulier, parmi les structures perfusées par les artérioles fournies par les artères cérébrales antérieure et moyenne, le corps calleux, la capsule interne, la corona radiata et le faisceau longitudinal supérieur sont les plus vulnérables à l’hypoperfusion. Des études antérieures ont montré que l'augmentation de la rigidité artérielle évaluée par la vitesse de l'onde de pouls carotide-fémorale (cfPWV) est associée à une diminution de l'anisotropie fractionnelle (FA) et à une augmentation de la diffusivité radiale (RD). On a émis l'hypothèse que les altérations au niveau des régions vulnérables de la substance blanche (par exemple, le corps calleux, la capsule interne) seraient probablement liées à la démyélinisation axonale. Cependant, bien que la RD a auparavant été corrélée avec la démyélinisation axonale, l'imagerie de diffusion est principalement aveugle à la myéline. En revanche, l'imagerie par transfert de magnétisation (MT) est une métrique adaptée pour estimer la fraction volumique de myéline. De plus, malgré leur sensibilité à l'organisation des fibres axonales, les métriques de tenseur de diffusion (DTI) telles que les FA et RD manquent de spécificité pour la microstructure tissulaire individuelle. Des modèles microstructuraux plus avancés tels que l’imagerie dispersion et de l'orientation des neurites (NODDI) fournissent des outils pour disséquer les changements microstructuraux derrière les mesures DTI. Dans l'article 1, nous avons utilisé les métriques de DTI et basé sur le MT pour examiner de plus près l'interaction entre la rigidité artérielle et la microstructure de la substance blanche chez les personnes âgées de plus de 65 ans. Nous avons constaté que la mesure de référence absolue de la rigidité artérielle, la mesure de la vitesse de l'onde de pouls entre l’artère fémorale et carotidienne (cfPWV) était associée à l'organisation axonale des fibres telle que reflétée par FA et RD plutôt qu'à la démyélinisation dans les régions de la substance blanche qui ont été précédemment désignées comme vulnérables à rigidité artérielle. Dans notre deuxième article, nous avons utilisé le modèle NODDI pour approfondir la relation entre le cfPWV et l'organisation axonale. Nos résultats ont montré que la cfPWV est positivement associée à la diffusion extracellulaire de l'eau (ISOVF), ce qui signifie que la rigidité artérielle peut entraîner une dispersion axonale, diminuant la contrainte de directionnalité de l'eau le long des axones. En outre, nous avons constaté que la rigidité artérielle est associée à une augmentation de la densité des fibres dans le corps calleux tel que mesuré par l’ICVF, ce qui pourrait suggérer que les personnes à risque plus élevé de déclin cognitif présentent des mécanismes compensatoires précoces avant l'apparition de signes cliniques de déclin cognitif. Compte tenu de la forte interaction entre la rigidité artérielle et le déclin à la fois de la structure du cerveau et des fonctions cérébrales, on peut envisager un avenir meilleur où la rigidité artérielle sera mesurée dans la pratique clinique de routine afin d'identifier les personnes à risque plus élevé d’altérations de la substance blanche et de déclin cognitif. Ces personnes pourraient bénéficier de programmes multi-interventionnels visant à préserver la structure et la fonction cérébrale. Un seuil de rigidité artérielle est donc nécessaire pour identifier ces individus. L'article 3 présente la première estimation d'une valeur seuil de cfPWV à laquelle la rigidité artérielle affecte la microstructure de la substance blanche chez les personnes âgées. Nos résultats suggèrent que le seuil actuel de 10 m / s de cfPWV adopté par la Société européenne d'hypertension n'est peut-être pas le seuil optimal pour diviser les individus en groupes à risque neurovasculaire élevé et faible. Au lieu de cela, nos résultats suggèrent que le seuil de cfPWV est plus susceptible d’être autour de 8,5 m / s. Bien que le cfPWV offre une excellente valeur pronostique chez les adultes, il reste malheureusement principalement utilisé dans la recherche en raison du besoin d'experts formés pour cette mesure. À l'inverse, la mesure de l'indice de rigidité artérielle (ASI) à l'aide de la pléthysmographie suscite un intérêt croissant ces dernières années en raison de son approche simple à utiliser. Dans l'article 4, nous avons étudié la relation entre l'ASI et la pression pulsée (PP) qui est une mesure indirecte de la rigidité artérielle, avec la FA et les lésions de la substance blanche chez les participants du UK Biobank. Nous avons constaté que la PP prédit mieux l'intégrité de la substance blanche que l'ASI chez les participants de moins de 75 ans. Cette constatation implique que l'ASI de la pléthysmographie ne semble pas être une mesure fiable de la rigidité artérielle chez les personnes âgées. Des études futures sont évidemment nécessaires pour valider nos résultats, en particulier notre seuil de cfPWV. Une fois ce seuil validé, nous envisageons un avenir radieux où la mesure du cfPWV sera non seulement utilisée pour aider à sélectionner les personnes qui bénéficieraient le plus d'un programme multi-interventionnel visant à préserver l'intégrité cérébrale, mais pourrait également être utilisée pour surveiller l’effet d’une telle intervention. / Arterial stiffness refers to the loss of elasticity mainly in large arteries such as the aorta and carotids. Chronically elevated arterial stiffness contributes to cerebrovascular changes such as cerebral white matter parenchymal damage via an alteration of cerebral blood flow. In particular, among the areas perfused by arterioles supplied by the anterior and middle cerebral arteries, the corpus callosum, the internal capsule, the corona radiata, and the superior longitudinal fasciculus are more vulnerable to cerebral hypoperfusion. Previous studies have shown that increased arterial stiffness as assessed by carotid-femoral pulse wave velocity (cfPWV) is associated with a decrease in fractional anisotropy (FA) and increase in radial diffusivity (RD). It was hypothesized that alterations in vulnerable white matter tracts (e.g. corpus callosum, internal capsule) are likely to be related to axonal demyelination. However, while RD was previously correlated with axonal demyelination, diffusion imaging is mostly blind to myelin. In contrast magnetization transfer (MT) imaging is a tailored metric to estimate myelin volume fraction. Moreover, despite their sensitivity to axon fiber organization, diffusion tensor metrics (DTI) such as FA and RD lack specificity for individual tissue microstructure. More advanced microstructural model such as neurite orientation dispersion and density imaging (NODDI) give tools to disecate the microstructural changes behind DTI metrics. In Article 1 we used DTI and MT based metric to look more closely at the interplay between arterial stiffness and white matter microstructure in older adults > 65 years old. We found that the gold standard measure of arterial stiffness, the measure of carotid femoral pulse wave velocity (cfPWV) was associated with axonal fiber organization as reflected by FA and RD rather than demyelination in the white matter regions that have been previously denoted as vulnerable to arterial stiffness. In our second Article, we used the NODDI model to take a further look at the relationship between cfPWV and axonal organization. Our results showed that cfPWV is positively associated with the extracellular water diffusion (ISOVF) which means that arterial stiffness may result in axonal dispersion, lessening the constraint of water directionality along axons. In addition, we found that arterial stiffness is associated with increased fibers density in the corpus callosum as measured by ICVF which could suggest that individuals at higher risk for cognitive decline demonstrate early compensatory mechanisms before the appearance of clinical signs of cognitive decline. Considering the strong interplay between arterial stiffness and decline both in brain structure and function, one can envision a bright future where arterial stiffness would be measured in routine clinical practice in order to identify individuals at higher risk for white matter changes and cognitive decline. Such individuals could benefit from multi-interventions programs aiming to preserve brain structure and function. A cut-off arterial stiffness is thus needed to identify these individuals. Article 3 presents the first estimation of an cfPWV cut-off value at which arterial stiffness impacts the white matter microstructure in older adults. Our results suggested that the current 10 m/s cfPWV cut-off adopted by the European Society of Hypertension may not be the optimal threshold to split individuals into high and low neurovascular risk groups. Instead, our findings suggest that the cfPWV cut-off is more likely to fall around 8.5 m/s. While cfPWV provides excellent prognostic value in adults, it remains unfortunately mainly used in research due to the need of trained experts. Conversely, measure of arterial stiffness index (ASI) using plethysmography is getting increased interest in the last few years due to its simple-to-use approach. In article 4, we investigated the relationship between ASI and pulse pressure (PP), an indirect measure of arterial stiffness, with FA and white matter lesions in participants of the UK Biobank. We found that PP better predicts white matter integrity compared to ASI in participants younger than 75 years old. This finding implies that ASI from plethysmography may not be a reliable measure of arterial stiffness in older adults. Future studies are obviously needed to validate our results, in particular our cfPWV cut-off. Once such cut-off will be validated, the present author envision a bright future where measure of cfPWV will not only be used to help selecting individuals that would most benefit from a multi intervention program aiming to preserve brain integrity, but could also be used to monitor the effect of such intervention.

Introduction : L’hypertension est une condition complexe multifactorielle pouvant être influencée par des facteurs de risque génétiques et du mode de vie, tel le sommeil. En effet, une qualité et une durée du sommeil inadéquate sont liées à un risque accru d’hypertension. Peu d’études investiguent la modification du sommeil sur l’association entre la génétique et la pression artérielle. Objectif : Les objectifs de ce mémoire sont d’étudier, chez les jeunes adultes : i) la modification d’effet de la génétique sur la pression artérielle par la qualité du sommeil; et ii) la modification d’effet de la génétique sur la pression artérielle par la durée du sommeil. Méthodes : Ce mémoire est une étude transversale répétée utilisant les données de deux cycles de l’étude longitudinale Nicotine Dependence in Teens (NDIT), soit les cycles 22 (2011-2012 ; 24 ans, n = 529) et 23 (2017-2018 ; 30 ans, n = 395). Au sein de ces deux cycles, la pression artérielle a été mesuré et la qualité et la durée du sommeil ont été évaluées à l'aide de l'échelle validée Pittsburgh Sleep Quality Index. Le score de risque génétique pour la pression artérielle élevée a été basé sur 29 variants génétiques de risque. La modification d’effet du sommeil sur l’association entre la génétique et la pression artérielle a été estimée par des modèles de régression linéaire. De plus, une analyse combinant les données des cycles 22 et 23 a été effectuée à l'aide d'un modèle des moindres carrés généralisés. Résultats : Le score de risque génétique est significativement associé à la pression artérielle (Cycle combiné : β = 0.50; IC95% : 0.18, 0.81). Cependant, ni la qualité du sommeil (Cycle combiné : β = 0.02; IC95% : -0.19, 0.24) ni la durée du sommeil (Cycle combiné : β = -0.70; IC95% : -1.50, 0.10) ne sont associés significativement à la pression artérielle. De plus, aucune modification significative d’effet de la qualité et de la durée du sommeil sur l’association entre susceptibilité génétique à la haute pression et la pression artérielle n’a été observée. Conclusion : Chez les jeunes adultes, le sommeil n’atténue possiblement pas l’effet de la prédisposition génétique à la haute pression artérielle. / Introduction: Hypertension is a complex, multifactorial condition that can be influenced by genetic and lifestyle risk factors such as sleep. Inadequate quality and duration of sleep are linked to an increased risk of hypertension. However, few studies investigate the effect modification of sleep in the association between genetics and blood pressure. Objective: The objectives are to study in young adults i) the effect modification of genetics on blood pressure by sleep quality in young adults; and ii) the effect modification of genetics on blood pressure by sleep duration. Methods: This thesis examines the study objectives in a repeated cross-sectional study design using data from two cycles of the Nicotine Dependence in Teens (NDIT) longitudinal study separately - cycles 22 (2011-2012; age 24, n = 529), and 23 (2017-2018; age 30, n = 395). In both cycles, blood pressure was measured, and sleep quality and duration were assessed using the validated Pittsburgh Sleep Quality Index scale. The genetic risk score for high blood pressure is based on 29 risk variants. The effect modification of sleep on the association between genetics and blood pressure was assessed using linear regression models. Additionally, an analysis pooling data across cycles 22 and 23 was performed using a Generalized Least Square model. Results: Genetic risk score (GRS) is significantly associated with blood pressure (Pooled cycles: β = 0.50; 95% CI: 0.18, 0.81). However, neither sleep quality (Pooled cycles: β = 0.02; 95% CI: -0.19, 0.24) nor sleep duration (Pooled cycles: β = -0.70; 95% CI: -1.50, 0.10) are significantly associated with blood pressure. Furthermore, no effect modification of sleep quality and duration on the association between genetic susceptibility to high blood pressure and blood pressure were observed. Conclusion: In young adults, sleep may not attenuate the effect of genetic predisposition to high blood pressure.