Introduction : L’hypertension artérielle est un problème majeur de santé publique. Dans la population adulte, environ 1,56 milliard sera atteint de cette pathologie en 2025 si rien n’est fait. Une brève période d’hypertension au cours du jeune âge augmente les risques d’hypertension à l’âge adulte. Agir positivement sur les facteurs de risque modifiables permet une meilleure prévention. La pratique de l’activité physique est depuis longtemps reconnue comme un moyen efficace de prévention chez les adultes. Objectif : L’objectif de la présente recherche est d’étudier entre l’association longitudinale de l’activité physique et la préhypertension/hypertension artérielle chez les adolescents. Méthode: La pression artérielle a été mesurée trois fois par des techniciens qualifiés durant les cinq premières années de suivi (1999-2005) chez 638 filles et 586 garçons de l’étude NICO. Une tension artérielle comprise entre le 90e et le 95e percentile en fonction de l’âge et du sexe est définie comme une préhypertension et celle située au-dessus du 95e percentile comme une hypertension. Chaque 3 mois, ces adolescents ont fourni des informations concernant leur pratique d’activité physique. L’association de l’activité physique et la préhypertension/hypertension artérielle chez les garçons et chez les filles a été estimé à l’aide de modèles marginaux. Résultats : Les analyses révèlent que chez les filles, la majorité des indicateurs d’activité physique étudiés apparait protectrice contre le développement de la préhypertension/hypertension artérielle et les résultats sont statistiquement significatifs sauf pour l’activité physique légère (ratio de cotes (RC) (95% intervalle de confiance) = 0,98 (0,86-1,12). Le RC de l’activité physique modérée est de 0,89 (0,80-0,98), celui de l’activité physique vigoureuse de 0,80 (0,65-0,98), celui de l’activité physique modérée à vigoureuse de 0,89 (0,81-0,98) et celui de la fréquence de l’activité physique = 0,78 (0,68-0,91). Aucun indicateur d’activité physique n’est statistiquement significatif chez les garçons. Conclusion: La pratique d’activité physique modérée ou modérée à vigoureuse est associée la préhypertension/hypertension artérielle uniquement chez les filles. / Introduction: Hypertension is a major public health problem. If no action is taken, 1.56 billion adults will be diagnosed with this pathology by 2025. Even a brief period of hypertension at a young age increases the risk of hypertension in adulthood. Preventive intervention targeting modifiable risk factors is a viable route to better prevention, and the practice of physical activity has long been recognized as an effective means of preventing hypertension in adults. Objective: The objective of this research is to assess the longitudinal association between physical activity and prehypertension/hypertension in adolescents. Method: Blood pressure was measured three times by trained technicians during the first five years of follow-up (1999-2005) in 638 girls and 586 boys participating in the Nicotine Dependence in Teens (NDIT) Study. BP between the age- and sex-specific 90th and 95th percentile was defined as prehypertension; BP above the 95th percentile was defined as hypertension. Every three months, adolescents provided data on their practice of physical activity. The association between physical activity and prehypertension/hypertension among boys and girls was estimated using marginal models. Results: In girls, all physical activity indicators except light physical activity (odds ratio (OR) (95% confidence interval) = 0.98 (0.86-1.12)) were statistically significantly protective against prehypertension/hypertension; OR for moderate physical activity = 0.89 (0.80-0.98); OR for vigorous physical activity = 0.80 (0.65-0.98); OR for moderate-to-vigorous physical activity = 0.89 (0.81-0.98); OR for frequency of physical activity = 0.78 (0.68-0.91). None of the physical activity indicators were significant among boys. Conclusion: The practice of moderate or moderate-to-vigorous physical activity is associated with protection against prehypertension/hypertension, in girls but not boys.

Objectif – Nous avons démontré par le passé le développement d’une fermeture laryngée inspiratoire active lors de l’augmentation des pressions en aide inspiratoire nasale (AIn). Le présent projet de maîtrise vise à mieux comprendre les facteurs impliqués dans ce rétrécissement laryngé inspiratoire en AIn. Précisément, nous avons investigué les hypothèses selon lesquelles 1) un temps de pressurisation court favorise la fermeture laryngée inspiratoire en AIn et 2) une augmentation de la pression en CO[indice inférieur 2] dans le gaz insufflé inhibe cette activité. De plus, nous avons étudié l’effet de la baisse de la pression artérielle en O[indice inférieur 2] (PaO[indice inférieur 2]). Devis d’étude – Étude animale prospective interventionnelle Méthodes – Des études polysomnographiques furent effectuées sur 13 agneaux âgés de 4 à 5 jours, instrumentés de façon chronique. Les stades de conscience, l’activité des muscles constricteurs laryngés, les mouvements respiratoires, la pression trachéale et la saturation en O[indice inférieur 2] furent enregistrés. Les agneaux furent ventilés par AIn en augmentant progressivement les niveaux de pression (10/4, 15/4 puis 20/4 cm H[indice inférieur 2]O). Des échantillons de gaz artériels furent pris à chaque niveau de pression étudié. L’effet de pentes de pressurisation allant de 0,05 à 0,4 secondes fut comparé à chaque niveau. Par la suite, du CO[indice inférieur 2] (PaCO[indice inférieur 2] = valeur de base + 10 mmHg) et du N[indice inférieur 2] (Pour atteindre une PaO[indice inférieur 2] = 45-55 mmHg) furent ajoutés à la tubulure inspiratoire pour vérifier l’effet de la hausse de la PaCO[indice inférieur 2] et de l’hypoxie sur la fermeture laryngée en AIn. Résultats – Le pourcentage de cycles respiratoires avec de l’activité électrique des muscles constricteurs laryngés lors de l’inspiration fut mesuré et comparé pour les diverses conditions. Les différentes pentes de pressurisation étudiées n’ont pas altéré l’activité inspiratoire phasique des muscles constricteurs laryngés en AIn. Toutefois, cette activité fut virtuellement abolie lors de l’augmentation de la PaCO[indice inférieur 2] chez tous les agneaux. Finalement, l’activité inspiratoire phasique constrictrice du larynx en AIn ne fut pas altérée en situation d’hypoxie. Conclusion – La fermeture laryngée inspiratoire active observée en AIn n’est pas modifiée par la valeur de la pente de pressurisation allant de 0,05 à 0,4 s ni par l’hypoxie, alors qu’une augmentation de la PaCO[indice inférieur 2] l’abolit. Ces résultats pourraient avoir un impact significatif sur la réussite de la ventilation mécanique non-invasive chez des patients aux soins intensifs pédiatriques et néonataux.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Le monoxyde de carbone (CO) est un gaz diffusible dont la production à l'état physiologique est majoritairement issue de la dégradation de l’hème par l’hème oxygénase (HO). Le CO endogène a des propriétés vasorelaxantes comparables à celles du monoxyde d’azote. L’effet du CO a été étudié dans des modèles d’ischémie coronarienne, d’insuffisance rénale aigue et d’hypertension artérielle : des propriétés anti-agrégantes, anti-prolifératives, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques ont été mises en évidence. Ces propriétés suggèrent que le CO pourrait aussi jouer un rôle dans la prévention de la thrombose vasculaire, et la prévention de la progression de l’insuffisance rénale chronique. Dès lors, les objectifs de cette thèse ont été : 1) d’évaluer les effets in vivo d’un inducteur de l’HO-1, l’hémine, administré en chronique respectivement dans un modèle de thrombose carotidienne et dans un modèle d’insuffisance rénale chronique chez le rat et ; 2) de fournir des éléments susceptibles d’expliquer la mécanistique qui sous-tend les effets liés à l’induction de l’HO-1. Dans le modèle de thrombose artérielle validé chez le rat par notre laboratoire, l’administration chronique d’hémine à la dose de 50 mg/kg a réduit significativement le taux d’occlusion vasculaire par rapport aux animaux non traités (7,2% versus 71%; p<0,01). A l’inverse, les animaux traités par l’hémine recevant parallèlement un inhibiteur de l’HO-1 ont présenté des taux d’occlusion vasculaire comparables à ceux des animaux "contrôles". Ces résultats suggèrent que la réduction du taux d’occlusion artérielle observée, qui ne s’est pas accompagnée de modifications significatives de la pression artérielle, des paramètres sanguins ou de l’hémostase, est directement liée à l'expression vasculaire de l’HO-1. Dans le modèle d’insuffisance rénale chronique par néphrectomie des 5/6 chez le rat, l’administration chronique 2 fois par semaine d’hémine à la dose de 50 mg/kg a diminué significativement, par rapport aux animaux contrôles, la protéinurie (1,0 versus 7,3 g/mmol de créatinine), les index de glomérulosclérose (0,84 versus 2,53) et d’atrophie tubulaire rénale (0,9 versus 2,33), l’expression des protéines impliquées dans la progression de l’insuffisance rénale [(TGF-???0,62 versus 1,0) caspase-3 (0,35 versus 0,71); BMP-4 (0,11 versus 0,32)] et a augmenté significativement l’expression de la protéine BMP-7 néphroprotectrice (1,31 versus 0,38). Par rapport aux animaux recevant un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II (losartan à la dose de 20 mg/kg), traitement de référence utilisé au cours de l'étude, les effets de l'hémine ont été comparables pour l’expression de TGF-?? (0,62 versus 0,65) voire supérieurs pour son effet sur protéinurie (1 g/mmol de créatinine versus 2,2 g/mmol de créatinine), l’index de glomérulosclérose (0,84 versus 1,68) et d’atrophie tubulaire (0,9 versus 1,66), malgré une réduction de la pression artérielle plus faible (152,4 mmHg versus 134,7 mmHg). D’autres travaux doivent à présent être entrepris afin d’évaluer si l’induction de l’HO-1 peut constituer une approche thérapeutique d’avenir dans la prévention de la thrombose carotidienne et dans la progression de l’IRC. / No summary available.

La physiopathologie de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) implique de multiples mécanismes. Elle est caractérisée, entre autres, par la réduction de la production des facteurs vasodilatateurs, l'augmentation exagérée des facteurs vasoconstricteurs et des facteurs de croissance qui conduisent à la vasoconstruction, la prolifération et le remodelage vasculaire pulmonaire. Les cellules endothéliales pulmonaires secrètent des facteurs paracrines qui contribuent à l'hyperplasie des cellules musculaires lisses pendant la progression de l'hypertension artérielle pulmonaire. Le FGF2 produit par les cellules endothéliales et stocké dans la matrice extracellulaire, est l'un de ces facteurs très bien documenté pour entraîner une prolifération des CML. Cette étude montre que l'inhibition de l'expression pulmonaire du bFGF par l'injection répétée du SiRNA chez les rats traités à la MCT, est corrélée à l'amélioration des paramètres hémodynamiques, du remodelage vasculaire et de l'hypertrophie cardiaque droite, en traitement préventif et curatif. Chez les sujets atteints d'hypertension pulmonaire le niveau de la sérotonine circulant est très élevé. La biosynthèse de la sérotonine dépend de la tryptophane hydroxylase. Nous avons étudié l'impact des variations génétiques de la Tph1 et de la Tph2 sur le développement de l'HTAP chez les souris. Cette étude a montré que la déficience en Tph1 (Tph périphérique) protège les souris contre l'hypoxie alors que les souches de souris porteuses du polymorphisme C1473G au niveau du gène Tph2 (Tph centrale) montrent des phénotypes d'HTAP différents pendant l'hypoxie. En plus de l'importance de la TPH, l'expression du 5-HTT est aussi déterminant dans l'HTAP. Les souris SM22 surexprimant le 5-HTT dans les CML à un niveau proche de celui des CML des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire développent spontanément une HTAP qui s'aggrave avec l'âge. Du fait de la baisse considérable de l'activité de ces deux enzymes, le NO synthase et la prostacycline synthase, au niveau des cellules endothéliales chez les patients HTAP, le taux de l'AMPc et du GMPc baisse. Les PDEs hydrolysent les deux messagers des agents vasodilatateurs prostacycline et oxyde nitrique, et l'utilisation des inhibiteurs de phosphodiestérases augmentent la concentration intracellulaire de GMPc et AMPc et causent la vasodilatation pulmonaire. Le traitements des rats HTAP avec l'inhibiteur du PDE4 (Roflumilast) avec deux doses 1,5 et 0,5mg/Kg/jour, a montré une régression de l'HTAP, baisse de l'hypertrophie cardiaque et du remodelage vasculaire des rats traités à la monocrotaline ou mises en hypoxie aigüe (10% O2), chez qui un traitement préventif et curatif a été effectué. / The physiopatholy of pulmonary arterial hypertension (PAH) implies multiple mechanisms. It is characterized by the reduction of the production of vasodilatators factors, the overproduction of vasoconstrictor factors and growth factors which lead to the pulmonary vasoconstriction, and the pulmonary vascular remodeling. The pulmonary endothelial cells release paracrine factors which contribute to the hyperplasy of the smooth muscule cells (SMC) during the progression of PAH. The FGF2 produced by the endothelial cells and stored in the extracellular matrix is reproted to be involved in the SMC proliferation. This study shows that inhibition of the pulmonary expression of FGF2 by the repeated injection of SiRNA in the rats treated with monocrotaline (MCT), is correlated with the improvment of the hemodynamic parameters, vascular remodeling and right ventricular hypertrophy, in both, a preventive and a curative treatment. In pateints with PAH, it has been shown that the circulating level of serotonin is very high as compared to control patients. The biosynthesis of serotonin depends on tryptophan hydroxylase. Therefore, we studied the impact of the genetic variations of Tph1 and Tph2 on the development of PAH in mice. This study showed that deficiency in Tph1 (peripheral Tph) protects mice against the hypoxia-induced PAH severity during hypoxia. In addition to the importance of the Tph, the serotonin transporter (5-HTT) expression is also a determining factor in the development of PAH. Mice overexpressing 5-HTT (SM22-5-HTT+ mice) specifically in SMC develop spontaneously PAH in normoxia, which worsens with age. We observed a significant decrease int he rate of cAMP and cGMP produced in the endothelial cells from patients with PAH, which has been reported to be due to low activities of NO synthase and prostacyclin synthase. Phosphodiesterases (PDE)hydrolize the two messengers (cAMP and cGMP), and the use of specific inhibitors of PDE increases the intracellular concentration of cGMP and cAMP and causes pulmonary vasodilatation. A daily oral administration of Roflumilast (1,5 and 0,5 mg/kg/day) a specific inhibitor of PDE4, was effective in preventing and in reversin the PAH in both experimental model of PAH, the MCT and chronic hypoxia (10%O2,2 weeks)