Introduction L'attitude défensive, un trait de personnalité, notamment caractérisé par une forte préoccupation liée à l'affiliation, a été associée à la morbidité ainsi qu'à la mortalité chez des patients cardiaques. L'attitude défensive pourrait avoir un effet sur les maladies cardiovasculaires par son influence sur le syndrome métabolique (SM = tension artérielle, triglycérides, HDL, glucose et tour de taille) ou par l'entremise d'une réactivité exagérée au stress, qui contribuent eux-mêmes à l'augmentation des risques cardiovasculaires. La majorité des études portant sur l'attitude défensive n'ont cependant regardé que la mesure de tension artérielle (TA), délaissant ainsi les autres paramètres importants du SM. Par ailleurs, la plupart des études portant sur la réactivité physiologique des individus défensifs ont surtout évalué la réactivité cardiovasculaire, et ce, lors de stresseurs cognitifs. Puisque les systèmes cardiovasculaires, autonomes et neuroendocriniens sont intimement reliés, il serait d'autant plus pertinent d'évaluer les réponses de chacun d'entre eux. De plus, les stresseurs interpersonnels, étant davantage associés au stress quotidien ainsi qu'aux craintes des individus défensifs, sont des situations plus appropriées pour étudier leurs réactions. Finalement, la majorité des études ont été menées sur des étudiants, souvent des hommes et ne permettent pas la généralisation des résultats à des populations plus hétérogènes. Des facteurs tels l'âge et le sexe pourraient modérer la relation entre l'attitude défensive et le SM et avoir un effet sur la réactivité au stress des individus défensifs. Objectifs Article 1 Évaluer la relation entre l'attitude défensive et le profil de risques cardiovasculaires (paramètres du syndrome métabolique) ainsi que l'effet modérateur du sexe et de l'âge de la personne. Article 2 Évaluer la relation entre l'attitude défensive et les réponses physiologiques au stress ainsi que l'effet modérateur du sexe et de l'âge de la personne. Méthode Quatre-vingt-un hommes et 118 femmes sur le marché du travail, âgés entre 18 et 65 ans, n'ayant aucun problème de santé connu ont été recrutés par l'entremise d'annonces dans les journaux et les centres communautaires. Les participants ont été convoqués à une séance en laboratoire durant laquelle des échantillons de sang ont été prélevés afin d'acquérir des informations sur le profil métabolique au repos. Les participants devaient ensuite accomplir quatre tâches de stress psychologique à l'aide d'un complice de même sexe; la lecture d'un texte neutre sur la géographie de l'Antarctique, deux jeux de rôles manipulant les comportements hostiles des participants et un débat non scénarisé sur l'avortement. Chaque tâche était précédée d'une période de relaxation, d'une phase de préparation et suivie par une phase de récupération. Des mesures de rythme cardiaque, tension artérielle, activité sympathique et parasympathique du système nerveux autonome ont été obtenues tout au long de la séance expérimentale. Des mesures de cortisol et d'affects ont également été recueillies. À la fin de la séance, les participants remplissaient différents questionnaires portant, entre autres, sur l'attitude défensive et le névrotisme. Statistiques Article 1 L'association entre l'attitude défensive et le fardeau métabolique a été examinée à l'aide de régressions linéaires hiérarchiques contrôlant l'effet des facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels. Les analyses ont été menées séparément pour les deux sexes et ont été répétées pour chacun des critères individuels du SM. Lorsque les effets d'interaction étaient significatifs, des analyses de pentes individuelles sur les valeurs d'un écart type au-dessus et en dessous de la moyenne ont été menées. Article 2 L'association entre l'attitude défensive et l'activité physiologique de base a été examinée à l'aide de régressions linéaires hiérarchiques contrôlant l'effet des facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels. Les analyses ont été menées séparément pour les deux sexes et ont été répétées pour les scores de changement de la réactivité/récupération, au stress ainsi que pour l'aire sous la courbe des divers prélèvements de cortisol. Lorsque les effets d'interaction étaient significatifs, des analyses de pentes individuelles sur les valeurs d'un écart type au-dessus ct en dessous de la moyenne ont été menées. Résultats Article 1 Chez les hommes, l'attitude défensive était inversement reliée au fardeau métabolique (Beta = -.288; P = .001) ainsi qu'aux mesures individuelles de TA systolique et diastolique, de glucose et de tour de taille CP < .05). Chez les femmes plus âgées, un niveau d'attitude défensive plus élevé était associé à un plus grand fardeau métabolique (p = .050) et à un niveau de glucose supérieur (p = .005), alors que chez les jeunes femmes la relation était inverse (p < .05). Article 2 Chez les hommes plus âgés, un plus faible niveau d'attitude défensive était associé à une augmentation de la réactivité au stress au niveau de la TA systolique (p<.02), à un retard de récupération de la variabilité de la fréquence cardiaque (p<.02) ainsi qu'à une concentration plus élevée de cortisol salivaire (p<.02). Chez les femmes, des niveaux plus élevés d'attitude défensive étaient associés à une plus grande réactivité cardiovasculaire (TA et fréquence cardiaque) au stress (p<.05). Conclusion Les femmes défensives plus âgées présentent un profil de risque métabolique plus sévère. La plus grande réactivité cardiovasculaire au stress manifestée par les femmes défensives pourrait avoir contribué à l'augmentation de leur risque cardiovasculaire. Les hommes plus défensifs, quant à eux, présentent un meilleur profil métabolique ainsi qu'une plus faible réactivité cardiovasculaire, autonome et endocrinienne en réponse au stress, mais ce, plus particulièrement chez les plus âgés. Ainsi, des niveaux plus élevés d'attitude défensive chez les femmes suggèrent une augmentation des risques cardiovasculaires, mais semblent protecteurs pour les hommes. Des études longitudinales sont cependant nécessaires afin d'évaluer l'effet à long terme de l'attitude défensive sur le développement de la maladie ainsi que les profils de réponses de stress associés. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Attitude défensive, Syndrome métabolique, Tension artérielle, Glucose, Profile Lipidique, Réactivité au stress, Récupération au stress, Variabilité de la fréquence cardiaque, Cortisol, Sexe, Âge.

Le monoxyde de carbone (CO) est un gaz diffusible dont la production à l'état physiologique est majoritairement issue de la dégradation de l’hème par l’hème oxygénase (HO). Le CO endogène a des propriétés vasorelaxantes comparables à celles du monoxyde d’azote. L’effet du CO a été étudié dans des modèles d’ischémie coronarienne, d’insuffisance rénale aigue et d’hypertension artérielle : des propriétés anti-agrégantes, anti-prolifératives, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques ont été mises en évidence. Ces propriétés suggèrent que le CO pourrait aussi jouer un rôle dans la prévention de la thrombose vasculaire, et la prévention de la progression de l’insuffisance rénale chronique. Dès lors, les objectifs de cette thèse ont été : 1) d’évaluer les effets in vivo d’un inducteur de l’HO-1, l’hémine, administré en chronique respectivement dans un modèle de thrombose carotidienne et dans un modèle d’insuffisance rénale chronique chez le rat et ; 2) de fournir des éléments susceptibles d’expliquer la mécanistique qui sous-tend les effets liés à l’induction de l’HO-1. Dans le modèle de thrombose artérielle validé chez le rat par notre laboratoire, l’administration chronique d’hémine à la dose de 50 mg/kg a réduit significativement le taux d’occlusion vasculaire par rapport aux animaux non traités (7,2% versus 71%; p<0,01). A l’inverse, les animaux traités par l’hémine recevant parallèlement un inhibiteur de l’HO-1 ont présenté des taux d’occlusion vasculaire comparables à ceux des animaux "contrôles". Ces résultats suggèrent que la réduction du taux d’occlusion artérielle observée, qui ne s’est pas accompagnée de modifications significatives de la pression artérielle, des paramètres sanguins ou de l’hémostase, est directement liée à l'expression vasculaire de l’HO-1. Dans le modèle d’insuffisance rénale chronique par néphrectomie des 5/6 chez le rat, l’administration chronique 2 fois par semaine d’hémine à la dose de 50 mg/kg a diminué significativement, par rapport aux animaux contrôles, la protéinurie (1,0 versus 7,3 g/mmol de créatinine), les index de glomérulosclérose (0,84 versus 2,53) et d’atrophie tubulaire rénale (0,9 versus 2,33), l’expression des protéines impliquées dans la progression de l’insuffisance rénale [(TGF-???0,62 versus 1,0) caspase-3 (0,35 versus 0,71); BMP-4 (0,11 versus 0,32)] et a augmenté significativement l’expression de la protéine BMP-7 néphroprotectrice (1,31 versus 0,38). Par rapport aux animaux recevant un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II (losartan à la dose de 20 mg/kg), traitement de référence utilisé au cours de l'étude, les effets de l'hémine ont été comparables pour l’expression de TGF-?? (0,62 versus 0,65) voire supérieurs pour son effet sur protéinurie (1 g/mmol de créatinine versus 2,2 g/mmol de créatinine), l’index de glomérulosclérose (0,84 versus 1,68) et d’atrophie tubulaire (0,9 versus 1,66), malgré une réduction de la pression artérielle plus faible (152,4 mmHg versus 134,7 mmHg). D’autres travaux doivent à présent être entrepris afin d’évaluer si l’induction de l’HO-1 peut constituer une approche thérapeutique d’avenir dans la prévention de la thrombose carotidienne et dans la progression de l’IRC. / No summary available.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La prise en charge d’une hypertension artérielle est un enjeu majeur dans certaines situations à risque telles que la pré-éclampsie ou chez les patients avec une pathologie respiratoire pour lesquels la vasoconstriction hypoxique pulmonaire est bénéfique. L’urapidil est un antihypertenseur d’action mixte associant une action antagoniste sur les récepteurs alpha-1 adrénergiques post synaptiques périphériques et une baisse du tonus sympathique par action centrale qui pourrait impliquer à la fois un blocage des récepteurs alpha-1 et une activité agoniste sérotoninergique sur les récepteurs 5HT1A qui limite la survenue d’une tachycardie reflexe. La première étude indique que les récepteurs 5HT1A périphériques ne semblent pas impliqués dans les effets vasculaires périphériques de l’urapidil, qui seraient principalement le résultat du blocage des récepteurs alpha 1 adrénergiques. La deuxième étude montre que l’urapidil préserve la VHP contrairement à la nicardipine et la clévidipine qui l’inhibent. / Urapidil, a vasodilator, is widely used in the treatment of hypertension mostly due to better patient tolerance. Urapidil has a dual action: firstly it works as a selective alpha1- adrenoreceptor antagonist and secondly as an agonist of 5-HT1A receptors in the central nervous system. Thus, the present findings, while confirming that urapidil is a potent inhibitor of alpha 1-adrenoceptor-induced contraction targeting preferentially arteries with an endothelial dysfunction, do not support the role of 5-HT1A receptor activation in the control of the vascular tone in response to urapidil in the three types of blood vessels studied. In conclusion, this trial showed that in our experimental setting, urapidil preserved the hypoxia triggered vasoconstriction in isolated pulmonary vessels. Conversely, both calcium channel inhibitors nicardipine and clevidipine blunted the vasocontrictor reaction to hypoxia. These findings may have important clinical consequences that deserve further evaluation.

L’hypertension artérielle est une maladie chronique qui affecte près de 50 % des personnes de plus de 65 ans au Canada et de façon disproportionnelle, les communautés en situation minoritaire linguistique. L’objectif du projet était de sensibiliser des personnes de 65 ans et plus, hypertendues, en milieu francophone minoritaire aux facteurs de risque de l’hypertension par des ateliers éducatifs. L’impact de ces ateliers a été mesuré par un questionnaire sur la qualité de vie et des groupes de discussion. Il y a eu 34 participants. Les questionnaires ont révélé une amélioration dans les dimensions physique et mentale de la santé des participants (p < 0,001). Les groupes de discussion ont démontré que les participants comprenaient mieux la maladie et avaient modifié certains comportements. Les ateliers ont été reconnus comme très positifs par les participants. En conclusion, ce programme éducatif de 3 mois est efficace, faisable et apprécié chez cette population.

Le système kinine-kallicréine (SKK) est un système peptidique vasoactif dont l'action vasodilatatrice est médiée par l'activation de deux récepteurs de la bradykinine (BK): le RB2 (constitutif) et le RB1 (inductible). Ils sont impliqués dans plusieurs fonctions physiologiques telles que la régulation locale et systémique de la pression artérielle, la volémie et la perméabilité vasculaire. Par ses interactions avec le système rénine-angiotensine (SRA), la BK participe aux effets thérapeutiques des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC). Le SKK joue un rôle encore mal connu dans le contrôle de la pression artérielle lors d'une anesthésie ou d'un état de choc, en particulier hémorragique.L'objectif de ce travail était d'étudier le rôle du RB2 dans l'hypotension artérielle et les dysfonctions d'organe induites par un choc hémorragique. Deux modèles murins de choc hémorragique contrôlé ont été utilisés: i) un modèle à pression contrôlée afin d'évaluer l'impact hémodynamique, ii) un modèle à volume contrôlé pour évaluer le retentissement sur la défaillance d'organe. Nous avons d'abord étudié l'impact du blocage du RB2 (par invalidation génique ou blocage pharmacologique) sur la sévérité de l'agression rénale aiguë et la perméabilité vasculaire rénale induite par un choc hémorragique à pression contrôlée. Dans ce modèle, le RB2 ne joue pas de rôle néphroprotecteur. Par contre, son blocage améliore la tolérance à l'hypotension et réduit la mortalité induite par le choc hémorragique. Nous avons ensuite étudié, dans un modèle comportant une exposition préalable à un IEC, l'impact hémodynamique du blocage pharmacologique du RB2 au cours d'un choc hémorragique à pression ou à volume contrôlé. En effet, l'imprégnation préalable par un IEC peut être à l'origine d'hypotensions artérielles réfractaires délétères pendant l'anesthésie et a fortiori en cas d'état de choc hémorragique. Nos résultats mettent en évidence que le blocage du RB2 juste avant le choc permet de limiter l'aggravation des hypotensions artérielles induite par les IEC et diminue la lactatémie. Dans cette même situation, nous avons étudié l'impact du blocage du RB2 sur la mortalité et la défaillance d'organe induites par un choc hémorragique à volume contrôlé. Nous avons montré que le blocage du RB2 réduit significativement la mortalité des souris préalablement traitées par un IEC par rapport aux souris sous IEC seul. Dans nos conditions expérimentales, le blocage du RB2 ne semble pas modifier l'impact hépatique, rénal et digestif du choc. En conclusion, le RB2 n'exerce pas spontanément de rôle néphroprotecteur au cours du choc hémorragique. Par contre, l'effet hémodynamique bénéfique de son blocage au cours d'un choc hémorragique indique que l'accumulation de BK participe à l'hypotension artérielle observée dans cette circonstance. Compte tenu des bénéfices en terme de mortalité, le blocage aigu du SKK par un antagoniste du RB2 mérite d'être étudié chez les patients traités au long cours par des inhibiteurs du SRA et qui nécessitent une prise en charge en urgence en anesthésie-réanimation. / The kallikrein-kinin system (SKK) is a peptide vasoactive system, its vasodilator action is mediated through activation of two G-protein coupled receptors (R) for bradykinin (BK): B2R (constitutive) and B1R (inducible). They are involved in many physiological functions such as local and systemic regulation of blood pressure, blood volume and vascular permeability. BK interacts with the renin-angiotensin system (RAS) and contributes to the therapeutic effects of angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) and angiotensin II receptor antagonists. The SKK involvement in blood pressure control during anaesthesia or shock, especially during haemorrhage remains poorly documented. The aim of this study was to investigate the role of B2R in hypotension and organ dysfunction induced by haemorrhagic shock. Two models of controlled haemorrhagic shock in mice were used: i) a pressure controlled model to assess the hemodynamic impact, ii) a controlled volume model to assess the impact on the organ failure. We investigated first the effect RB2 blockade (by gene knockout or pharmacological blockade) on the severity of acute renal injury and changes in renal vascular permeability induced by a controlled pressure haemorrhagic shock. In this model, the B2R does not play a nephroprotective role. By contrast, B2R blockage improves low blood pressure tolerance and reduces mortality induced by haemorrhagic shock. Then, we investigated the hemodynamic effect of B2R blockage on pressure or volume controlled hemorrhagic shock models in ACEI-pretreated mice. In fact, ACEI can be associated with severe deleterious hypotension during anaesthesia as well as during haemorrhagic shock. We showed B2R blockade before hemorrhagic shock induction decreased the worsening of ACEI-induced arterial hypotension and decrease blood lactate. Finally, we investigated the impact of pharmacological blockade of B2R on mortality and multi-organs failure during volume controlled hemorrhagic shock model in ACEI-pre-treated mice. We showed blocking the B2R significantly reduces mortality in ACEI-pre-treated mice. However, under our experimental conditions, B2R blockade does not alter significantly the impact of hemorrhagic shock on liver, kidney and intestine. In conclusion, the B2R does not play a nephroprotective role in a murine hemorrhagic shock. However, the beneficial effect of B2R blockade points out the involvement of BK accumulation during hemorrhagic shock-induced hypotension. According to the benefits observed regarding mortality, acute SKK blockage using a B2R antagonist should be considered in patients treated by RAS blockers and that require emergency anaesthesia and intensive care.

L'aorte conduit le sang oxygéné aux organes et amortit l'onde pulsatile cardiaque. Au cours du vieillissement, elle est exposée à des altérations hémodynamiques et à une rigidité augmentée, elle-même associée à la mortalité.L'objectif de ma thèse est de proposer, à partir de l'IRM et des simulations, des indices non-invasifs de l'hémodynamique aortique locale, qui soient simples, rapides et complémentaires aux indices IRM de géométrie et de fonction aortiques établis.Un premier volet est consacré au développement et la personnalisation d'un modèle 1D de l'aorte descendante, validé qualitativement et quantitativement avec des données IRM sur 7 sujets, afin d'extraire des paramètres de pression, vitesse et surface.Un second volet, dédié aux données IRM, est centré sur :la comparaison de 7 méthodes d'évaluation de la pulsatilité aortique et leur validation avec la référence sur 70 sujets sainsla quantification du flux réverse aortique et l'étude de sa variation avec l'âge, ainsi que l'identification de ses déterminants sur 96 sujets sainsl'estimation automatique d'indices hémodynamiques de la sténose valvulaire aortique (SVA) et leur comparaison à l'échocardiographie Doppler sur 53 patients avec une SVA et 21 contrôles.Ainsi, le modèle aortique pourrait aider à identifier les déterminants des altérations aortiques et à consolider les observations in vivo. Par ailleurs, les outils mis au point pour l'analyse reproductible des données d'IRM fournissent des indices caractéristiques du vieillissement, qui pourraient être étudiés vis-à-vis des organes cibles (coeur, cerveau, rein, etc.) dans les pathologies cardiovasculaires (hypertension artérielle, drépanocytose). / The aorta conducts oxygenated blood to organs and also cushions the cardiac pulse wave. Such artery is exposed to age-related hemodynamic alterations and increased stiffness, which is associated with mortality. The objective of my PhD thesis is to propose, using MRI and numerical simulations, non-invasive indices of local aortic hemodynamics, which would be simple, fast and complementary to established aortic geometry and function MRI indices. A first work aims at developing and personalizing a 1D model of the descending aorta, as well as validating such model both qualitatively and quantitatively against MRI data acquired in 7 subjects, to eventually extract pressure, velocity and area parameters. A second work, which is based on MRI data, focuses on: the comparison of 7 methods for the evaluation of aortic pulsatility and their validation against the reference method in 70 healthy subjects, the quantification of aortic reverse flow and its variation with age, as well as the identification of its prime determinants in 96 healthy subjects, : the automated estimation of hemodynamic indices in aortic valve stenosis (AVS) as well as their comparison with the reference Doppler echocardiography, in 53 patients with AVS and 21 controls. Thus, the aortic model could help to identify determinants of aortic alterations and to strengthen in vivo observations. Besides, software tools developed for the reproducible analysis of MRI data provide indices that are characteristic of aging, and which could be studied in relation to end-target organs damage (heart, brain, kidney, etc.) in the setting of cardiovascular pathologies (hypertension, sickle cell disease).

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Il est reconnu que les changements au niveau des habitudes de vie ont des impacts favorables sur la santé cardiovasculaire. La dysfonction diastolique ventriculaire gauche est d’ailleurs un problème cardiaque très répandu. La réversibilité de ce trouble cardiaque suite à une intervention non-pharmacologique a peu été étudiée. Dans le cadre de cette maîtrise, il a été observé que la dysfonction diastolique est réversible suite à un programme de modification des habitudes de vie d’une durée d’un an. Les déterminants, en début d’étude, qui caractérisaient les participants ayant amélioré leur fonction diastolique en cours d’intervention étaient une tolérance au glucose détériorée, une tension artérielle systolique à l’effort plus élevée ainsi qu’une meilleure performance lors de l’épreuve maximale d’effort. Les bénéfices significatifs gagnés en cours de programme au niveau des différents indices d’adiposité, de la résistance à l’insuline ainsi que de la tolérance à l’effort n’étaient pas reliés à l’amélioration de la dysfonction diastolique. / It is known that lifestyle changes have positive impact on cardiovascular risk factors. Left ventricular diastolic dysfunction is certainly the most prevalent cardiovascular disease. Not a lot is found in the literature regarding the reversibility of this dysfunction. During this project, it was observed that diastolic dysfunction is reversible following a 1-year lifestyle modification program. Baseline characteristics of participants who improved their diastolic function were an impaired glucose tolerance, a higher systolic blood pressure at maximal effort as well as a better performance at maximal effort test. Changes in adiposity measures, insulin resistance and exercise tolerance induced by this program did not correlate with improvements in diastolic function.