L'aorte conduit le sang oxygéné aux organes et amortit l'onde pulsatile cardiaque. Au cours du vieillissement, elle est exposée à des altérations hémodynamiques et à une rigidité augmentée, elle-même associée à la mortalité.L'objectif de ma thèse est de proposer, à partir de l'IRM et des simulations, des indices non-invasifs de l'hémodynamique aortique locale, qui soient simples, rapides et complémentaires aux indices IRM de géométrie et de fonction aortiques établis.Un premier volet est consacré au développement et la personnalisation d'un modèle 1D de l'aorte descendante, validé qualitativement et quantitativement avec des données IRM sur 7 sujets, afin d'extraire des paramètres de pression, vitesse et surface.Un second volet, dédié aux données IRM, est centré sur :la comparaison de 7 méthodes d'évaluation de la pulsatilité aortique et leur validation avec la référence sur 70 sujets sainsla quantification du flux réverse aortique et l'étude de sa variation avec l'âge, ainsi que l'identification de ses déterminants sur 96 sujets sainsl'estimation automatique d'indices hémodynamiques de la sténose valvulaire aortique (SVA) et leur comparaison à l'échocardiographie Doppler sur 53 patients avec une SVA et 21 contrôles.Ainsi, le modèle aortique pourrait aider à identifier les déterminants des altérations aortiques et à consolider les observations in vivo. Par ailleurs, les outils mis au point pour l'analyse reproductible des données d'IRM fournissent des indices caractéristiques du vieillissement, qui pourraient être étudiés vis-à-vis des organes cibles (coeur, cerveau, rein, etc.) dans les pathologies cardiovasculaires (hypertension artérielle, drépanocytose).

La tomographie par émission de positons (TEP) est une méthode d'imagerie fonctionnelle, utilisée en particulier lors du développement de nouveaux médicaments et pour imager les tumeurs. En TEP, l'estimation de la concentration plasmatique artérielle d'activité du traceur non métabolisé (nommée " fonction d'entrée ") est nécessaire pour l'extraction des paramètres pharmacocinétiques. Ceux-ci permettent de quantifier le comportement du traceur dans les tissus, ou plus précisément le traitement du traceur par les tissus. Cette thèse constitue une contribution à l'étude de la fonction d'entrée, par l'élaboration d'une méthode d'estimation de la fonction d'entrée peu invasive à partir des images TEP et de prélèvements veineux. L'exemple du traceur FDG (analogue du glucose) dans le cerveau humain a été choisi. La méthode proposée repose sur la modélisation compartimentale de l'organisme : elle déconvolue le modèle à trois compartiments utilisé pour le FDG. L'originalité de la méthode repose sur trois points : l'utilisation d'un grand nombre de régions d'intérêt ; l'utilisation d'un grand nombre de jeux de trois régions d'intérêt différentes; une estimation itérative. Pour la validation de la méthode, un soin particulier a été porté à la simulation d'images TEP (simulation d'acquisition, reconstruction, corrections) de plus en plus réalistes, depuis une image simple simulée avec un simulateur analytique jusqu'à une image la plus proche possible de la réalité, simulée avec simulateur Monte-Carlo. Une chaîne de pré-traitement (segmentation des IRM associés, recalage entre images TEP et IRM et correction de l'effet de volume partiel par une variante de la méthode de Rousset) a ensuite été appliquée à ces images afin d'extraire les cinétiques des régions d'intérêt, données d'entrée de la méthode d'estimation de la fonction d'entrée. L'évaluation de la méthode sur différentes données, simulées et réelles, est présentée, ainsi que l'étude de la sensibilité de la méthode à différents facteurs tels que les erreurs de segmentation, de recalage, de mesure de l'activité des prélèvements sanguins.

Les maladies cardiovasculaires représentent actuellement une des premières causes de mortalité dans les pays développés liées à l’augmentation constante des facteurs de risques dans les populations. Différentes études cliniques ont montré que la rigidité artérielle était un facteur prédictif important pour ces maladies.Malheureusement, il s’avère difficile d’accéder expérimentalement à la valeur de ce paramètre. On propose une approche qui permet de déterminer numériquement la rigidité artérielle d’un réseau d’artères à partir d’un modèle monodimensionnel personnalisé de la variation temporelle de la section et du débit sanguin des artères. L’approche proposée résout le problème inverse associé au modèle réduit pour déterminer la rigidité de chaque artère, à l’aide de mesures non invasives de type IRM, echotracking ettonométrie d’aplanation.Pour déterminer la robustesse du modèle construit vis à vis de ses paramètres, une quantification d’incertitude a été effectuée pour mesurer la contribution de ceux-ci, soit seuls soit par interaction, à la variation de la sortie du modèle, ici la pression pulsée. Cette étude a montré que la pression pulsée numérique est un indicateur numérique robuste pouvant aider au diagnostic de l’hypertension artérielle.Nous pouvons ainsi offrir au praticien un outil numérique robuste et peu coûteux permettant un diagnostic précoce et fiable des risques cardiovasculaires pour tout patient simplement à partir d’un examen non invasif / Cardiovascular diseases are currently the leading cause of mortality in developed countries, due to the constant increase in risk factors in the population. Several prospective and retrospective studies have shown that arterial stiffness is an important predictor factor of these diseases. Unfortunately, these parameters are difficult to measure experimentally. We propose a numerical approach to determine the arterial stiffness of an arterial network using a patient specificone-dimensional model of the temporal variation of the section and blood flow of the arteries. The proposed approach estimates the optimal parameters of the reduced model, including the arterial stiffness, using non-invasive measurements such MRI, echotracking and tonometry aplanation. Different optimization results applied on experimental cases will be presented. In order to determine the robustness of the model towards its parameters, an uncertainty analysis hasbeen also carried out to measure the contribution of the model input parameters, alone or by interaction with other inputs, to the variation of model output, here the arterial pulse pressure. This study has shown that the numerical pulse pressure is a reliable indicator that can help to diagnose arterial hypertension.We can then provide the practitioner a robust patient-specific tool allowing an early and reliable diagnosis of cardiovascular diseases based on a non-invasive exam

Une consommation élevée de sodium et une faible consommation de potassium sont associées à la survenue de l'HTA et des MCV. Limiter la consommation de sel et encourager celle de « plus de fruits et légumes » sont des mesures efficaces pour réduire l’incidence de ces maladies. Ces interventions nécessitent des données épidémiologiques fiables. Elles doivent aussi tenir compte de la disponibilité adéquate de l’iode dans le sel pour assurer un statut optimal en iode aux populations. Il n’existe pas de données représentatives sur le niveau de consommation en sodium, potassium et iode en population adulte au Bénin. Nos travaux ont estimé à partir de prélèvements urinaires les niveaux d’apports de ces éléments et la teneur en iode des sels alimentaires en utilisant les méthodes de références. Les résultats ont montré un apport excessif en sodium, faible en potassium, une légère déficience en iode et une iodation inadéquate de la production locale de sel. Les déterminants de ces différents apports ont été identifiés. Nous avons par ailleurs validé l’usage du spot urinaire pour le dosage du sodium et du potassium dans les études épidémiologiques et du spectrophotomètre (WYD Iodine Checker) pour le dosage de la teneur en iode du sel. L’ensemble des résultats plaident en faveur de la mise en œuvre urgente de politiques de réduction du sel et de promotion de fruits et légumes, et d’un renforcement du programme de lutte contre les TDCI au Bénin. / High sodium and low potassium consumptions are associated with increased blood pressure and cardiovascular diseases. Limiting salt and encouraging more fruits and vegetables are important interventions to reduce these diseases. These interventions need reliable epidemiological data. Interventions should also take into account the availability of adequate iodine in salt to ensure an optimal iodine status for populations. There is no representative data on sodium and potassium intakes and iodine status in Beninese adults. Our studies estimated, using urine samples, the levels of sodium, potassium and iodine intakes, and iodine content in food salts whith reference methods. Results showed an excessive intake of sodium, low potassium, a mild iodine deficiency and inadequate iodination of local salt production. Factors associated with these intakes have been identified. Results also validated the use of spot urine to assay sodium and potassium in epidemiological studies and spectrophotometer (WYD iodine checker) for iodine content in salt. All the results argue for implementation of salt reduction policies and promotion of fruits and vegetables, and a strengthening of the Beninese program against IDD.

Lors d'une lésion vasculaire, les plaquettes adhèrent, s’activent et agrègent pour former un clou hémostatique qui stoppe le saignement. Dans un contexte pathologique, l’agrégation plaquettaire mène à la formation d’un thrombus qui peut obstruer une artère malade et entrainer des pathologies ischémiques graves. Les agents antiplaquettaires actuels, qui ciblent l’activation et l’agrégation des plaquettes, ont une efficacité reconnue, mais ont pour limites, la récurrence d'événements ischémiques et le risque hémorragique. L’objectif central de ma thèse a été d’explorer l’importance des étapes initiales d’adhérence des plaquettes aux protéines sous-endothéliales et du rôle du flux sanguin dans l’agrégation des plaquettes. J’ai pu montrer qu’un anticorps dirigé contre la GPIbβ, RAM.1, réduit la signalisation du complexe GPIb-V-IX et la formation de thrombi sans affecter l'hémostase. J’ai également mis en évidence que la fibronectine cellulaire fibrillaire est une surface thrombogène qui assure l’adhérence, l'activation, l'agrégation et l'activité pro-coagulante des plaquettes. Enfin, mes travaux indiquent que la pulsatilité du flux sanguin possède un rôle inverse sur la croissance des thrombi en conditions physiologique et pathologique. En conclusion, ce travail met en lumière l’importance des étapes initiales d’adhérence des plaquettes et de la pulsatilité du flux sanguin dans l’agrégation plaquettaire. / Following vascular injury, blood platelets adhere, become activated and aggregate to form a hemostatic plug which stops the bleeding. In a pathological context, platelet aggregation can also lead to the formation of an occlusive thrombus, responsible for lifethreatening ischemic events. Current antiplatelet drugs targeting platelet activation and aggregation, have a recognized efficacy, but also present some limitations including the recurrence of ischemic events and the risk of bleeding. The aim of my thesis was to explore the importance of the initial step of platelet adhesion to subendothelial proteins and the role of pulsatile blood flow in platelet aggregation. I provided evidence that RAM.1 an antibody directed against GPIbβ, reduces GPIb signaling and thrombus formation without affecting hemostasis. My work also showed that fibrillar cellular fibronectin is a thrombogenic surface which supports efficient adhesion, activation, aggregation and procoagulant activity of platelets. Finally, I observed that the pulsatility of the blood flow has an inverse role in the growth of thrombi in physiological and pathological settings. In conclusion, this work highlights the importance of initial stages of platelet adhesion and of the blood flow pulsatility in platelet aggregation.

La dysplasie broncho-pulmonaire (DBP), complication fréquente de la prématurité, atteint 30% des nouveau-nés de faible poids de naissance. L’hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPP), associé ou non à la DBP, résulte d’une mauvaise adaptation à la vie extra-utérine et survient dans diverses situations pathologiques (prématurité, sepsis, inhalation de méconium, hernie diaphragmatique congénitale…). Ces 2 pathologies sont grevées d’une morbidité et d’une mortalité importante en période périnatale. En effet, certaines situations d’HTAPP ou de DBP sévères restent réfractaires aux thérapeutiques actuelles.Les acides gras polyinsaturés oméga 3 (AGPI ω-3) sont des nutriments aux propriétés bénéfiques sur le système circulatoire et pulmonaire, mais également sur le développement fœtal, démontrés par de nombreuses études expérimentales et cliniques. La déhydroépiandrostérone (DHEA) est une hormone stéroïdienne dont le taux de sécrétion chez l’homme diminue avec l’âge. Des études récentes ont démontré un effet cardio-protecteur mais également un effet vasodilatateur pulmonaire et préventif de lésions de DBP dans des modèles expérimentaux.Les buts de notre travail étaient 1) d’étudier l’effet d’une supplémentation en AGPI ω-3 dans un modèle expérimental de DBP induite par hyperoxie chez le raton, 2) d’étudier l’effet circulatoire d’injection d’AGPI ω-3 (in vivo) dans un modèle d’étude de la circulation pulmonaire chez le fœtus de brebis chroniquement instrumenté, et d’étudier les mécanismes d’action AGPI ω-3 (anneaux vasculaires isolés) , enfin 3) d’étudier l’effet circulatoire de la DHEA (in vivo) dans le modèle de fœtus de brebis et d’étudier les mécanismes d’actions de la DHEA sur la circulation pulmonaire fœtale (in vivo)._x000D_Nous avons démontré que la supplémentation par voie orale en AGPI ω-3 de rates gestantes à la fin de la gestation et après la naissance permettait de prévenir, chez les ratons nouveau-nés, les lésions de DBP induites par une exposition chronique à l’hyperoxie. Ces lésions étaient retrouvées dans les groupes contrôles (eau et AGPI ω-6). Cette étude n’avait pas retrouvée d’effet bénéfique des AGPI ω-3 sur le remodelage vasculaire induit.L’injection d’acide eicosapentaènoique (EPA) chez le fœtus de brebis a révélé un effet vasodilatateur pulmonaire puissant avec une baisse significative et prolongée des résistances vasculaires pulmonaires (RVP), en comparaison à l’injection d’acide docosahéxaènoique (DHA) ou de l’excipient (faible dose d’éthanol). L’effet vasorelaxant de l’EPA sur des anneaux isolés pré-contractés était plus important que celui du DHA à dose équivalente, et il était dose- et endothélium-dépendent. Enfin, cet effet impliquait la voie de production du NO puisqu’il était diminué lors du traitement des anneaux par le L-Nitro-Arginine (LNA), inhibant la NO synthase.L’étude de perfusion en bolus de DHEA dans le lit pulmonaire vasculaire chez le fœtus de brebis instrumenté mettait en évidence un effet vasodilatateur bref. Cet effet était dose-dépendant avec une baisse plus prononcée des RVP et une durée plus importante pour des doses de DHEA plus importantes. Enfin l’étude des mécanismes d’action retrouvait une inhibition de l’effet de la DHEA par le LNA, démontrant une action vasodilatatrice par activation de production du NO.L’ensemble de ces travaux permet de suggérer que les AGPI ω-3 représentent des nutriments intéressants en période périnatale (grossesse, allaitement et per os), notamment en traitement préventif dans les situations à risque de DBP, ou curatif en cas d’HTAPP. La DHEA reste une piste dans le traitement de l’HTAP, mais semble pour l’instant plus difficile à instaurer en clinique humaine. / Bronchopulmonary dysplasia (BPD), a common complication of prematurity, reached in 30% of newborns with very low birth weight. Persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN), with or without BPD, results in poor adaptation to extrauterine life and occurs in various pathological conditions such as prematurity, sepsis, inhaled meconium, or diaphragmatic hernia Congenital. The mortality and morbidities of these two diseases are high in the perinatal period. Severe PPHN or BPD are refractory to current treatment.Polyunsaturated fatty acids omega-3 (ω-3 PUFA) are nutrients with beneficial properties on the circulatory and pulmonary system, but also on fetal development, demonstrated by many experimental and clinical studies. Dehydroepiandrosterone (DHEA) is a steroid hormone whose secretion levels in humans decreases with age. Recent studies have demonstrated a cardio-protective effect of diet DHEA supplementation but also a pulmonary vasodilator and preventive effect of DBP injury in experimental models.The aims of our study were : 1) to study the effect of PUFA ω-3 supplementation in an experimental model of hyperoxia-induced DBP in pups; 2) to study effect on pulmonary circulation of infusion of ω-3 PUFAs (in vivo) in model of chronically instrumented fetal sheep, and to analyze the mechanisms of action of ω-3 PUFA (isolated vascular rings); and finally 3) to study the in vivo effect of DHEA in fetal pulmonary circulation in the same model of fetal sheep and to understand the mechanisms of action of DHEA._x000D_We have demonstrated that supplementation with diet PUFA ω-3 on pregnant rats at the end of gestation and after birth prevent BPD injuries induced by chronic exposure to hyperoxia in pups. These lesions were found in the control groups (water and ω-6 PUFA). ω-3 PUFA supplementation did not prevent vascular remodeling.Infusion of eicosapentaenoic acid (EPA) in sheep fetus showed a potent pulmonary vasodilator effect as compared to docosahexaenoic acid (DHA) or excipient (low dose of ethanol). Vasorelaxant effect of EPA on pre-contracted isolated rings was more important than DHA at equivalent dose, and was dose- and endothelium-dependent. This effect involves NO production.Bolus DHEA perfusion in the pulmonary vascular bed study on instrumented fetal sheep highlighted an acute vasodilator effect. This effect was dose-dependent with a more pronounced and sustained decrease in PVR at highest doses of DHEA. Finally, mechanisms of action study found an inhibition of the effect of DHEA by the LNA, indicating that DHEA-induced vasodilation is NO dependant.Taken together, our results suggest that supplementation with ω-3 PUFAs and DHEA within the perinatal period may prevent BPD and PPHN in high risk conditions including preterm birth, premature rupture of the membrane or intrauterine growth restriction.

Les animaux de compagnie présentent un intérêt majeur dans les études cardiovasculaires soit comme modèles expérimentales soit comme modèles spontanées. De plus, le développement de méthodes d'exploration non invasives en médecine vétérinaire est devenu une nécessité à cause de régulations strictes concernant le bien être de l'animal. Un facteur limitant demeure l'exactitude et la fiabilité (répétabilité/reproductibilité) des techniques d'exploration pour leur utilisation répétitive chez des animaux vigiles. La mesure de la pression artérielle systémique (PA) non invasive et l'échocardiographie conventionnelle et avancée ont gagné de la place dans le domaine de recherche ; cependant, il n'existe pas de recommandations spécifiques sur la validation métrologique de méthodes quantitatives utilisées en recherche clinique ou fondamentale en médecine vétérinaire. Le présent travail a premièrement focalisé sur la validation métrologique de la mesure de la PA chez le chien et le chat en étudiant la répétabilité et la reproductibilité de la méthode Doppler (chez les deux espèces) et de la méthode oscillométrique (chez le chien) et en déterminant l'influence du niveau d'expérience de l'opérateur sur la variabilité intra- et inter-jour et le pourcentage de mesures réussies. Puis l'effet de la position de l'animal et du nombre de mesures répétées sur de variables sélectionnées d'échocardiographie bidimensionnelle (2D) et temps-mouvement (TM) a été évalué. De plus, la méthode de l'aire de la surface de l'isovélocité proximale (PISA) pour la quantification de la régurgitation mitrale (RM) ainsi que le strain (St) et strain rate (SR) dérivé du Doppler tissulaire ont été validé chez le chien par le calcul de la répétabilité et la reproductibilité des techniques. Dans un deuxième temps les techniques précédemment validées ont été appliquées chez des chiens sains, des chiens souffrant de maladie valvulaire mitrale dégénérative (MVD) spontanée et dans un modèle expérimental de myopathie centronucléaire (CNM) chez des Labradors retrievers. Toutes les études ont été réalisées à l'Unité de Cardiologie d'Alfort, à l'Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort. Pour les mesures de la PA, toutes les deux études ont montré que l'entrainement est important, notamment pour la mesure de la pression diastolique avec le Doppler, tandis que la répétabilité et reproductibilité sont bonnes pour un opérateur expérimenté. Concernant l'échocardiographie 2D et TM, la technique peut être réalisée chez des chiens couchés ou debout avec une répétabilité/reproductibilité similaire. La fraction régurgitée évaluée par la méthode PISA est une variable répétable et reproductible pour l'évaluation de la RM chez le chien souffrant de MVD. De façon similaire le St et SR peuvent être mesurés de manière fiable chez le chien vigile et leur utilisation combinée avec d'autres paramètres échocardiographiques offre une nouvelle approche à l'étude de la fonction systolique dans cette espèce et peut complémenter l'échocardiographie conventionnelle pour la mesure de la performance myocardique. L'intérêt de ces méthodes validées a été illustré dans des études avec des chiens souffrant de MVD de gravité variable et une différence significative des paramètres étudiés (PA et fraction régurgitée) a été retrouvée dépendant du stade de la maladie. Enfin dans le modèle de CNM, des altérations sous-cliniques ont été détectées et considérées comme significatives étant donnée les faible coefficients de variation de techniques utilisées. En conclusion, le présent travail a évalué la répétabilité et la reproductibilité de quelques techniques d'exploration cardiovasculaires et a démontré l'importance de la validation en les appliquant dans des circonstances cliniques. Cependant ces résultats ne sont valables que dans les conditions spécifiques utilisées dans ces études. / Small animais present a major interest in cardiovascular studies either as experimental or as spontaneous models. Additionally, the development of non-invasive exploration methods in veterinary medicine has been impeding since regulations applying to animais are getting stricter and animal welfare has been the subject of many debates recently. A limitation factor regarding noninvasive cardiovascular exploration by different methods remains the accuracy, and reliability of the different techniques, that is to say, if the methods are repeatable and reproducible, and able to be used in repeated manner in awake animais. Although non-invasive arterial blood pressure (ABP) measurement and conventional, as weil as, advanced echocardiographic techniques have gained place in the domain of veterinary research, there are no specifie guidelines on how to metrologically validate a quantitative imaging technique in veterinary medicine for use in clinical or fundamental research. The present work focused firstly on metrological validation of non-invasive ABP measurement in dogs and cats by assessment of repeatability and reproducibility of Doppler ultrasonography (DU, in both dogs and cats) and high definition oscillometry (in dogs) and by determination of the influence of the observer's level of experience on within-day and between-day variability and the percentage of successful measurements. Then, the effect of animal position and number of repeated measurements on selected 2-dimensional (20) and M-mode echocardiographic variables in heal~hy dogs was evaluated. Moreover, the proximal isoveJocity surface area (PISA) method for quantification of mitral regurgitation (MR) and the tissue Doppler-derived strain (St) and strain rate (SR) technique in the dog were validated by calculation of repeatability and reproducibility. In a second step, the previously validated techniques were applied to healthy dogs, dogs suffering from spontaneous mitral valve disease (MVD) and to an experimental model of centronudear myopathy (CNM) in labrador retrievers. A total of 7 studies were realized. Ali studies were conducted at the Cardiology Unit of Alfort, in the National Veterinary School of Alfort. For ABP measurements, bath studies showed that training is important especially for evaluation of diastolic ABP with DU, whereas repeatability and reproducibility are good for sufficiently experienced observers. Regarding transthoracic 20 and M-mode echocardiography, itcan be performed on dogs in both standing position and lateral recumbency, and the repeatability of measurements is similar. Regurgitant fraction assessed by the PISA method is a repeatable and reproducible variable for the non-invasive evaluation of MR in awake dogs with MVD. This Doppler index is reliable, and its assessment can therefore be recommended for use, in combination with evaluation of other Doppler echocardiographic variables, in longitudinal studies of mitral valve disease in dogs. SimilarJy, myocardial St and SR can be measured non-invasively and in real time from regional myocardial velocities by TOI with good repeatability and reproducibility in the awake dog. The combined use of. St and SR indices with other tissue Doppler parameter's offers a new ultrasound approach to the systolic function in this species and may complement conventional echocardiographic measure of myocardial performance. The interest of those validation methods was firstly iIIustrated in studies involving dogs suffering from MVD of differing severity, where a relevant difference of the evaluated parameters (ABP and regurgitant fraction) was found depending on the stage of the disease.

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est caractérisée par une atteinte progressive et chronique des vaisseaux pulmonaires entraînant une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires. Mes travaux de doctorat ont eu pour but de comprendre l'implication des progéniteurs vasculaires dans le remodelage et dans la néomuscularisation des vaisseaux pulmonaires, caractéristique de l'HTAP. Une nouvelle population de cellules progénitrices positives pour le marqueur PW1, récemment identifiée dans les tissus adultes, a la capacité de se différencier en cellules musculaires lisses (CMLs). Notre hypothèse a donc été que cette population progénitrice pourrait être recrutée, se différencierait en CMLs et participerait ainsi au remodelage vasculaire au cours de l'HTAP. Nous avons mis en évidence la présence de trois populations progénitrices PW1+ dans le poumon de souris, capables de se différencier en CMLs vasculaires. Les cellules PW1+ sont résidentes et sont mobilisées dans 2 modèles d'HTAP; leur recrutement est précoce, dès 4j d'hypoxie chronique chez la souris ; le nombre de cellules PW1+ est augmenté chez le rat traité à la monocrotaline. Des résultats préliminaires suggèrent une implication des macrophages et de la voie CXCR4 dans ce recrutement des progéniteurs PW1+. Chez le patient HTAP, les cellules PW1+ sont très nombreuses dans les lésions artérielles et nous avons commencé à les isoler par FACS. Cette meilleure compréhension des mécanismes de mobilisation des progéniteurs vasculaires permet d'identifier des pistes thérapeutiques potentielles, et d'encourager à poursuivre les recherches sur ce versant cellulaire encore peu exploité dans cette maladie. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by vascular remodeling and neomuscularization. PW1+ progenitor cells were identified in various adult tissues and can differentiate in smooth muscle cells (SMC) in vitro. Our hypothesis was that PW1+ progenitor cells are recruited to participate in the vascular remodeling during PAH. PW1+ cells are localized in the lung parenchyma and in the perivascular zone in rodent and human lungs. Three resident myogenic PW1+ populations were identified in the mouse lung. After 4 days of CH, two of these PW1+ populations were significantly increased. The number of pulmonary proliferating PW1+ cells and the proportion of vessel-associated SMC derived from PW1+ cells were also significantly increased, attesting a recruitment and a differentiation of PW1+ cells into pulmonary vascular SMC during early chronic hypoxia-induced neomuscularization. Moreover, in the MCT-injected rat lungs, a severe PH model, the number of PW1+ cells was also increased. Preliminary data suggest that macrophages and CXCR4 axis are involved in the mobilization of PW1+ progenitor cells. In the human PAH lung, PW1+ cells were observed in remodeled vascular structures and seem increased as compared to control lung. A better understanding of vascular progenitor cells mobilization mechanisms will help determining the pathological pathways involved in the disease and identifying new potential therapeutic avenues.

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) correspond à une augmentation des résistances artérielles pulmonaires, avec dans les formes les plus graves, une défaillance cardiaque droite. L’HTAP persistante du nouveau-né (HTAPP) est estimée à 2/100 naissances en France. L’adaptation cardio-respiratoire à la naissance implique le déclenchement simultané de plusieurs phénomènes non complètements compris. Notre travail avait pour but d’approfondir les connaissances sur la régulation pulmonaire périnatale et d’envisager de nouvelles possibilités thérapeutiques. Ainsi, nous avons mis en évidence in vivo une vasoconstriction pulmonaires chez le fœtus lors du tabagisme passif maternel, par blocage de la voie du NO. De même, nous avons pu montrer l’effet vasoconstricteur de l’apeline sur les artères pulmonaires de fœtus de brebis. Cet effet semble dose dépendant, inhibé par l’action des inhibiteurs calciques. Au contraire nous avons mis en évidence un effet vasodilatateur de la Déhydroépiandrostérone (DHEA). Cette action est médiée par la voie du NO. Parallèlement, nous avons montré que les acides gras poly insaturés ω 3 (AGPIω3) entrainaient une vasodilatation pulmonaire, se prolongeant au delà d’une heure après l’arrêt de la perfusion. Cet effet est médié par l’ouverture des canaux potassiques et indépendant de la voie du NO. Parmi les AGPIω3, nous avons établi que l’acide eicosapentaénoïque (EPA) qui induit cette réponse sans effet délétère sur la circulation systémique, ni l’oxygénation tissulaire. Enfin, nous avons établi que l’occlusion trachéale (OT) anténatale, traitement proposé pour certaine hypoplasie pulmonaire malformative, n’altère pas le débit pulmonaire, en favorisant la dilatation pulmonaire. Mais en cas d’OT prolongée, ces effets sont en partie masqués par les effets mécaniques de la pression intraluminale. Ainsi grâce à ces travaux, nous avons avancé dans la compréhension de l’adaptation de la circulation pulmonaire de la vie intra à la vie extra utérine. Ils permettent aussi de proposer de nouvelles thérapeutiques comme la supplémentation en AGPIω 3 des femmes attendant un enfant à risque d’HTAP, et d’envisager de nouvelles voies de recherche thérapeutique comme la voie de l’apeline. / Persistent pulmonary hypertension (PPH) corresponds to an increase in pulmonary arterial resistance, with in the most severe forms, right heart failure. The persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN) is estimated at 2/100 births in France. The cardiorespiratory adaptation at birth involves the simultaneous triggering of several phenomena including non completions. Our work aimed to increase knowledge on the regulation of perinatal pulmonary and consider new therapeutic possibilities. Thus, we have demonstrated in vivo pulmonary vasoconstriction in the fetus when maternal passive smoking, by blocking the NO pathway. Similarly, we demonstrated the vasoconstrictor effect of apelin infusion on the pulmonary arteries of fetal sheep. This effect appears dose dependent, inhibited by the action of calcium channel blockers. Instead we have shown a vasodilatory effect of dehydroepiandrosterone (DHEA). This action is mediated by the NO pathway. In parallel, we have shown that polyunsaturated fatty acids ω 3 (AGPIω3) would cause pulmonary vasodilation, extending beyond an hour after stopping the infusion. This effect is mediated by the opening of potassium channels and independent of the NO pathway. Among AGPIω3, we found that eicosapentaenoic acid (EPA) that induces this response without deleterious effect on the systemic circulation or tissue oxygenation. Finally, we established that the antenatal tracheal occlusion (TO), treatment proposed for some malformative pulmonary hypoplasia, does not alter pulmonary blood flow, promoting lung expansion. But in case of prolonged OT, these effects are partly masked by the mechanical effects of intraluminal pressure. And through this work, we have made progress in understanding the adaptation of the pulmonary circulation of the intra to extrauterine life. They also suggest new therapeutic, like supplementation as AGPIω for women expecting a child at risk for PAH, and to consider new possibility of therapeutic research like the way of apelin.

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare caractérisée par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire moyenne liée à un important remodelage de la paroi vasculaire obstruant progressivement les petites artères pulmonaires. Le récepteur NMDA (NMDAR) est un récepteur au glutamate jouant un rôle crucial dans la transmission synaptique neuronale. Il est aussi présent dans des cellules périphériques, notamment les cellules vasculaires aortiques et cérébrales, et participe à leur prolifération. De plus, le NMDAR contribue à la prolifération des cellules cancéreuses. Puisque dans l'HTAP, les cellules vasculaires pulmonaires présentent un phénotype cancer-like, hyperprolifératif et résistant à l'apoptose, nous avons émis l'hypothèse selon laquelle les NMDARs vasculaires pulmonaires pourraient contribuer au remodelage vasculaire et conduire à l'HTAP. Nous avons montré que les cellules vasculaires pulmonaires expriment physiologiquement les principaux éléments d'une communication glutamatergique fonctionnelle via le NMDAR. Dans l'HTAP, le glutamate s'accumule dans les vaisseaux remodelés et l'endothéline-1, un acteur majeur du remodelage vasculaire, induit la libération du glutamate par les cellules musculaires lisses. Le NMDAR est mobilisé dans les cellules vasculaires et sa fonction pourrait être altérée en raison d'un déséquilibre dans le ratio d'expression de ses sous-unités. L'activation du NMDAR contribue à la prolifération des cellules vasculaires pulmonaires et à l'angiogenèse, éléments clés de la physiopathologie de l'HTAP. Des études réalisées sur des souris n'exprimant pas les NMDARs vasculaires ou utilisant des antagonistes du NMDAR mettent en évidence le rôle du NMDAR dans l'hypertension pulmonaire expérimentale. Ces résultats suggèrent que le NMDAR est un nouvel acteur du remodelage vasculaire et qu'il représente une nouvelle cible thérapeutique de l'HTAP. Ils apportent également de nouveaux éléments alimentant l'analogie entre le système vasculaire et le système nerveux. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disease characterized by an increase in the mean pulmonary arterial pressure, due to a deep vascular remodeling leading to the progressive obstruction of the small pulmonary arteries. The NMDA receptor (NMDAR) is a glutamate receptor playing a crucial role in the neuronal synaptic communication. It is also present in peripheral cells, including aortic and cerebral vascular cells, and promotes their proliferation. Moreover, NMDAR contributes to proliferation of cancer cells. As pulmonary vascular cells exhibit a cancer-like hyperproliferative and apoptotic-resistant phenotype in PAH, we hypothesized that the activation of pulmonary vascular NMDARs may contribute to the vascular remodeling leading to PAH. We found that pulmonary vascular cells express the main features of a functional synaptic-like glutamatergic communication through NMDARs. In PAH, glutamate accumulates in pulmonary arteries, and endothelin-1, a major actor of the PAH-associated vascular remodeling, triggers glutamate release from smooth muscle cells. Furthermore, the NMDAR is mobilized and its function may be altered due to an unbalanced expression ratio of the NMDAR subunits. Moreover, NMDAR activation contributes to vascular cell proliferation and angiogenesis, key features of PAH pathophysiology. Finally, studies with NMDAR antagonists and vascular NMDAR-knockout mice showed that vascular NMDARs are involved in pulmonary hypertension. These results suggest that NMDAR is a new actor of the vascular remodeling and could represent a new therapeutic target in PAH. They also bring new pieces to the vascular/nervous parallels.