Le facteur Willebrand (VWF) est une proteine multimerique qui a une sensibilite unique aux forces de cisaillement et aux variations hemodynamiques du flux sanguin comme celles rencontrees lors d’utilisation de dispositifs cardiovasculaires tels qu’un remplacement valvulaire aortique transcatheter (TAVI) ou un assistance circulatoire mecanique a flux continu (ACM-FC). Des travaux anterieurs nous ont permis de mettre en evidence une secretion endotheliale declenchee par les modifications du flux liees a l’utilisation de ces dispositifs.Dans la première partie de la these, nous avons choisi d’etudier le role de la pulsatilite arterielle dans la reponse endotheliale a l’aide de plusieurs modeles animaux porcins d’ACM-FC pour isoler le role de la pulsatilite dans un environnement a forces de cisaillement elevees et constantes. Nous avons observe dans un modele dose-reponse la relation entre le niveau de pulsatilite et la multimerisation du VWF et dans un modele en cross-over le caractere dynamique du relargage endothelial en reponse a des variations aigues de pulsatilite.Ces resultats nous ont permis de conceptualiser dans la deuxième partie l'utilisation du VWF dans l’evaluation de la severite des fuites paravalvulaires (FPV) post-procedure TAVI. Deux cohortes de 183 et 201 patients ont permis de demontrer l’excellente capacite diagnostique de l’analyse multimerique du VWF avec une sensibilite, une specificite et une valeur predictive negative de respectivement 92.3%, 94.9%, et 98.7%. Le test de diagnostic rapide TO-ADP (temps d’occlusion a l’ADP) donnait des resultats equivalents pour un seuil > 180 sec.Enfin dans la troisième partie de la these nous avons concu le design d’un essai clinique permettant d’evaluer la valeur ajoutee de l’utilisation de ce test de diagnostic rapide TO-ADP en salle de catheterisme pour l’amelioration des resultats proceduraux et cliniques des procedures TAVI. / Willebrand factor (VWF) is a multimeric protein that has a unique sensitivity to shear forces and hemodynamic variations in blood flow such as those encountered when using cardiovascular devices such as transcatheter aortic valve replacement (TAVI) or continuous flow mechanical circulatory assistance (CF-CAM).

L'hypertension artérielle constitue un facteur de risque majeur et modifiable des événements cardiovasculaires. La haute variabilité de la pression artérielle rend son évaluation par la méthode classique auscultatoire au sphygmomanomètre inexacte, particulièrement chez les personnes âgées. Ainsi, des méthodes de mesure complémentaires se sont développées, comme l'automesure de la pression artérielle à domicile. Nous nous sommes intéressés à l'apport de cette méthode, spécialement chez les personnes âgées, à partir des données transversales et longitudinales de l'étude 3C-HBPM portant sur un échantillon de 1814 sujets âgés de 73 à 97 ans. Nous avons tout d'abord montré que la faisabilité de l'automesure tensionnelle à domicile était excellente chez les personnes âgées en population générale. Nous avons également montré que le diagnostic tensionnel basé sur les valeurs mesurées au centre était erroné dans presque 30% des cas, et que l'hypertension artérielle était sous-diagnostiquée chez les personnes âgées. En outre, l'hypertension blouse blanche et masquée étaient associées à un risque accru de développer une hypertension soutenue un an plus tard. Enfin, nos résultats suggèrent que la variabilité tensionnelle pourrait être impliquée dans le sur-risque vasculaire des hypertendus masqués. Ces résultats sont en faveur de l'utilisation de l'automesure à domicile dans le cadre du suivi tensionnel des personnes âgées, et offrent de nouvelles perspectives de prévention vasculaire

Les hormones corticostéroïdes (minéralocorticoïdes et glucocorticoïdes) jouent un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle. Les récepteurs aux minéralocorticoïdes (RM) et aux glucocorticoïdes (RG) sont des facteurs de transcription contrôlant la réabsorption du sodium et l'excrétion de potassium dans le rein. Cependant, in vivo, les études fonctionnelles des rôles respectifs du RM et du RG sont limitées en raison notamment de la co-expression de ces deux récepteurs au niveau du rein, du coeur et des vaisseaux, ainsi que de leur affinité comparable pour différents ligands. L'objectif de ma thèse est d'étudier in vivo les rôles respectifs des récepteurs RG et RM dans le rein et dans l'endothélium vasculaire. Nous avons donc généré des modèles transgéniques murins conditionnels permettant de surexprimer soit le RM soit le RG de façon tissu-spécifique. Nous montrons pour la première fois in vivo que la surexpression du RG spécifiquement dans le canal collecteur rénal (CD) conduit à des effets spécifiques du RG dans la régulation de l'homéostasie sodique avec une modification de l'expression de différents canaux ioniques et/ou de leurs régulateurs. Nos résultats mettent en évidence des mécanismes de compensation se produisant dans les tubules distaux et connecteurs en amont, limitant les effets fonctionnels de la surexpression du RG dans le CD. D'autre part, la surexpression conditionnelle du RM dans l'endothélium induit une hypertension artérielle modérée, une augmentation de la contractilité vasculaire associée à des modifications d'expression des canaux potassiques calcium-dépendants, sans modification des paramètres structuraux vasculaires. Ces résultats démontrent un rôle extra-rénal de l'aldostérone dans le contrôle de la pression artérielle.

Le déclin des performances motrices du sujet âgé est associé à un risque accru de morbimortalitéet représente une problématique majeure pour nos sociétés vieillissantes. Son origine est le plus souvent multifactorielle et nous nous sommes plus particulièrement intéressés au rôle des facteurs de risque vasculaire à partir des données longitudinales et transversales de la cohorte dijonnaise de l'étude des 3 Cités. Les performances motrices ont été évaluées à travers la mesure de la vitesse de marche sur 6 mètres chez des sujets âgés de 65 à 85 ans à l'inclusiondans l'étude.Nous avons ainsi observé que l'hypertension artérielle à l'inclusion dans l'étude était associée à une vitesse de marche plus lente et à un déclin de la vitesse de marche plus important au cours du suivi. Parmi les participants ayant eu une IRM cérébrale à l'inclusion, nous avons observé une relation entre la vitesse de marche et les volumes sous-corticaux de substance grise cérébrale, en particulier le volume du noyau caudé. Une vitesse de marche plus lente à l'inclusion était associée à un risque accru de mortalité toutes causes 5 ans plus tard, avec une association plus forte pour la mortalité cardiovasculaire.Ces résultats sont en faveur d'une contribution cérébrovasculaire au déclin des fonctions motrices du sujet âgé, et participent à une meilleure compréhension de ce processus.

Les NOX Homologues représentent une nouvelle famille de protéines transmembranaires dont la caractéristique commune est d'être le cœur catalytique de la production d'anions superoxydes. Elles ont toutes une structure proche de NOX2 (ou gp91Phox selon l'ancienne nomenclature), la mieux caractérisée d'entre elles, et sont organisées en 6 ou 7 domaines transmembranaires. Cette famille compte actuellement 7 membres, NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5 et DUOX 1 et DUOX2 ; elles ont une distribution tissulaire, cellulaire et intracellulaire spécifique les rendant quasi ubiquitaires dans l'organisme. Les fonctions de ces enzymes sont essentiellement rattachées à celles des espèces réactives de l'oxygène (ERO) mais dépendent aussi de leurs localisations. NOX2 est l'enzyme à l'origine de la production des ERO des phagocytes activés et a donc une fonction antimicrobienne. NOX3 est impliquée dans les pathologies du système vestibulaire et les DUOX1 et 2 sont des éléments clés de la biosynthèse des hormones thyroïdiennes. Les autres NOX, (NOX1, NOX4, NOX5), individualisées depuis quelques années seulement, ont une distribution tissulaire et cellulaire d'expression ARNm bien caractérisée, mais les données sur leurs fonctions physiologiques ou physiopathologiques restent fragmentaires ; Ces données sont le plus souvent issues d'expérimentations in vitro ou ex vivo n'évaluant leurs fonctions que de façon indirecte ou dans des systèmes simplifiés. Ainsi, en utilisant un modèle animal de souris déficientes pour le gène NOX1 établi dans le laboratoire, nous avons évalué directement la fonction de NOX1 dans le colon et dans le système vasculaire. <br />La première partie de ce travail a eu pour objectif de déterminer si NOX1 exerce une activité antibactérienne au niveau du colon et participe au contrôle de la translocation bactérienne à travers la muqueuse colique. NOX1 participe à la sévérité de la colite au Dextran Sulfate Sodium par l'intermédiaire de la flore colique et protège de la translocation bactérienne dans un modèle de neutropénie induite. Cependant, ces résultats devront être confirmés car les expérimentations ont toutes été réalisées avec des souris dont le fond génétique n'avait une homologie que de 87.5%. La seconde partie de notre travail devait déterminer si NOX1 exerce une activité régulatrice de la pression artérielle systolique et participe à la survenue de l'hypertension artérielle induite par l'angiotensine II. Nous montrons, avec des souris de génération F6 (homologie>98.5%), que NOX1 participe à la régulation physiologique de la pression artérielle, à la survenue de l'hypertension artérielle induite par l'angiotensine II et à la survenue de dissection aortique. NOX1 agit dans le tissu vasculaire par au moins 3 mécanismes, en favorisant l'accumulation de matrice extracellulaire, en régulant l'expression génique et en diminuant la biodisponibilité du NO.

L'aorte conduit le sang oxygéné aux organes et amortit l'onde pulsatile cardiaque. Au cours du vieillissement, elle est exposée à des altérations hémodynamiques et à une rigidité augmentée, elle-même associée à la mortalité.L'objectif de ma thèse est de proposer, à partir de l'IRM et des simulations, des indices non-invasifs de l'hémodynamique aortique locale, qui soient simples, rapides et complémentaires aux indices IRM de géométrie et de fonction aortiques établis.Un premier volet est consacré au développement et la personnalisation d'un modèle 1D de l'aorte descendante, validé qualitativement et quantitativement avec des données IRM sur 7 sujets, afin d'extraire des paramètres de pression, vitesse et surface.Un second volet, dédié aux données IRM, est centré sur :la comparaison de 7 méthodes d'évaluation de la pulsatilité aortique et leur validation avec la référence sur 70 sujets sainsla quantification du flux réverse aortique et l'étude de sa variation avec l'âge, ainsi que l'identification de ses déterminants sur 96 sujets sainsl'estimation automatique d'indices hémodynamiques de la sténose valvulaire aortique (SVA) et leur comparaison à l'échocardiographie Doppler sur 53 patients avec une SVA et 21 contrôles.Ainsi, le modèle aortique pourrait aider à identifier les déterminants des altérations aortiques et à consolider les observations in vivo. Par ailleurs, les outils mis au point pour l'analyse reproductible des données d'IRM fournissent des indices caractéristiques du vieillissement, qui pourraient être étudiés vis-à-vis des organes cibles (coeur, cerveau, rein, etc.) dans les pathologies cardiovasculaires (hypertension artérielle, drépanocytose).

La tomographie par émission de positons (TEP) est une méthode d'imagerie fonctionnelle, utilisée en particulier lors du développement de nouveaux médicaments et pour imager les tumeurs. En TEP, l'estimation de la concentration plasmatique artérielle d'activité du traceur non métabolisé (nommée " fonction d'entrée ") est nécessaire pour l'extraction des paramètres pharmacocinétiques. Ceux-ci permettent de quantifier le comportement du traceur dans les tissus, ou plus précisément le traitement du traceur par les tissus. Cette thèse constitue une contribution à l'étude de la fonction d'entrée, par l'élaboration d'une méthode d'estimation de la fonction d'entrée peu invasive à partir des images TEP et de prélèvements veineux. L'exemple du traceur FDG (analogue du glucose) dans le cerveau humain a été choisi. La méthode proposée repose sur la modélisation compartimentale de l'organisme : elle déconvolue le modèle à trois compartiments utilisé pour le FDG. L'originalité de la méthode repose sur trois points : l'utilisation d'un grand nombre de régions d'intérêt ; l'utilisation d'un grand nombre de jeux de trois régions d'intérêt différentes; une estimation itérative. Pour la validation de la méthode, un soin particulier a été porté à la simulation d'images TEP (simulation d'acquisition, reconstruction, corrections) de plus en plus réalistes, depuis une image simple simulée avec un simulateur analytique jusqu'à une image la plus proche possible de la réalité, simulée avec simulateur Monte-Carlo. Une chaîne de pré-traitement (segmentation des IRM associés, recalage entre images TEP et IRM et correction de l'effet de volume partiel par une variante de la méthode de Rousset) a ensuite été appliquée à ces images afin d'extraire les cinétiques des régions d'intérêt, données d'entrée de la méthode d'estimation de la fonction d'entrée. L'évaluation de la méthode sur différentes données, simulées et réelles, est présentée, ainsi que l'étude de la sensibilité de la méthode à différents facteurs tels que les erreurs de segmentation, de recalage, de mesure de l'activité des prélèvements sanguins.

Les maladies cardiovasculaires représentent actuellement une des premières causes de mortalité dans les pays développés liées à l’augmentation constante des facteurs de risques dans les populations. Différentes études cliniques ont montré que la rigidité artérielle était un facteur prédictif important pour ces maladies.Malheureusement, il s’avère difficile d’accéder expérimentalement à la valeur de ce paramètre. On propose une approche qui permet de déterminer numériquement la rigidité artérielle d’un réseau d’artères à partir d’un modèle monodimensionnel personnalisé de la variation temporelle de la section et du débit sanguin des artères. L’approche proposée résout le problème inverse associé au modèle réduit pour déterminer la rigidité de chaque artère, à l’aide de mesures non invasives de type IRM, echotracking ettonométrie d’aplanation.Pour déterminer la robustesse du modèle construit vis à vis de ses paramètres, une quantification d’incertitude a été effectuée pour mesurer la contribution de ceux-ci, soit seuls soit par interaction, à la variation de la sortie du modèle, ici la pression pulsée. Cette étude a montré que la pression pulsée numérique est un indicateur numérique robuste pouvant aider au diagnostic de l’hypertension artérielle.Nous pouvons ainsi offrir au praticien un outil numérique robuste et peu coûteux permettant un diagnostic précoce et fiable des risques cardiovasculaires pour tout patient simplement à partir d’un examen non invasif / Cardiovascular diseases are currently the leading cause of mortality in developed countries, due to the constant increase in risk factors in the population. Several prospective and retrospective studies have shown that arterial stiffness is an important predictor factor of these diseases. Unfortunately, these parameters are difficult to measure experimentally. We propose a numerical approach to determine the arterial stiffness of an arterial network using a patient specificone-dimensional model of the temporal variation of the section and blood flow of the arteries. The proposed approach estimates the optimal parameters of the reduced model, including the arterial stiffness, using non-invasive measurements such MRI, echotracking and tonometry aplanation. Different optimization results applied on experimental cases will be presented. In order to determine the robustness of the model towards its parameters, an uncertainty analysis hasbeen also carried out to measure the contribution of the model input parameters, alone or by interaction with other inputs, to the variation of model output, here the arterial pulse pressure. This study has shown that the numerical pulse pressure is a reliable indicator that can help to diagnose arterial hypertension.We can then provide the practitioner a robust patient-specific tool allowing an early and reliable diagnosis of cardiovascular diseases based on a non-invasive exam

Une consommation élevée de sodium et une faible consommation de potassium sont associées à la survenue de l'HTA et des MCV. Limiter la consommation de sel et encourager celle de « plus de fruits et légumes » sont des mesures efficaces pour réduire l’incidence de ces maladies. Ces interventions nécessitent des données épidémiologiques fiables. Elles doivent aussi tenir compte de la disponibilité adéquate de l’iode dans le sel pour assurer un statut optimal en iode aux populations. Il n’existe pas de données représentatives sur le niveau de consommation en sodium, potassium et iode en population adulte au Bénin. Nos travaux ont estimé à partir de prélèvements urinaires les niveaux d’apports de ces éléments et la teneur en iode des sels alimentaires en utilisant les méthodes de références. Les résultats ont montré un apport excessif en sodium, faible en potassium, une légère déficience en iode et une iodation inadéquate de la production locale de sel. Les déterminants de ces différents apports ont été identifiés. Nous avons par ailleurs validé l’usage du spot urinaire pour le dosage du sodium et du potassium dans les études épidémiologiques et du spectrophotomètre (WYD Iodine Checker) pour le dosage de la teneur en iode du sel. L’ensemble des résultats plaident en faveur de la mise en œuvre urgente de politiques de réduction du sel et de promotion de fruits et légumes, et d’un renforcement du programme de lutte contre les TDCI au Bénin. / High sodium and low potassium consumptions are associated with increased blood pressure and cardiovascular diseases. Limiting salt and encouraging more fruits and vegetables are important interventions to reduce these diseases. These interventions need reliable epidemiological data. Interventions should also take into account the availability of adequate iodine in salt to ensure an optimal iodine status for populations. There is no representative data on sodium and potassium intakes and iodine status in Beninese adults. Our studies estimated, using urine samples, the levels of sodium, potassium and iodine intakes, and iodine content in food salts whith reference methods. Results showed an excessive intake of sodium, low potassium, a mild iodine deficiency and inadequate iodination of local salt production. Factors associated with these intakes have been identified. Results also validated the use of spot urine to assay sodium and potassium in epidemiological studies and spectrophotometer (WYD iodine checker) for iodine content in salt. All the results argue for implementation of salt reduction policies and promotion of fruits and vegetables, and a strengthening of the Beninese program against IDD.

Lors d'une lésion vasculaire, les plaquettes adhèrent, s’activent et agrègent pour former un clou hémostatique qui stoppe le saignement. Dans un contexte pathologique, l’agrégation plaquettaire mène à la formation d’un thrombus qui peut obstruer une artère malade et entrainer des pathologies ischémiques graves. Les agents antiplaquettaires actuels, qui ciblent l’activation et l’agrégation des plaquettes, ont une efficacité reconnue, mais ont pour limites, la récurrence d'événements ischémiques et le risque hémorragique. L’objectif central de ma thèse a été d’explorer l’importance des étapes initiales d’adhérence des plaquettes aux protéines sous-endothéliales et du rôle du flux sanguin dans l’agrégation des plaquettes. J’ai pu montrer qu’un anticorps dirigé contre la GPIbβ, RAM.1, réduit la signalisation du complexe GPIb-V-IX et la formation de thrombi sans affecter l'hémostase. J’ai également mis en évidence que la fibronectine cellulaire fibrillaire est une surface thrombogène qui assure l’adhérence, l'activation, l'agrégation et l'activité pro-coagulante des plaquettes. Enfin, mes travaux indiquent que la pulsatilité du flux sanguin possède un rôle inverse sur la croissance des thrombi en conditions physiologique et pathologique. En conclusion, ce travail met en lumière l’importance des étapes initiales d’adhérence des plaquettes et de la pulsatilité du flux sanguin dans l’agrégation plaquettaire. / Following vascular injury, blood platelets adhere, become activated and aggregate to form a hemostatic plug which stops the bleeding. In a pathological context, platelet aggregation can also lead to the formation of an occlusive thrombus, responsible for lifethreatening ischemic events. Current antiplatelet drugs targeting platelet activation and aggregation, have a recognized efficacy, but also present some limitations including the recurrence of ischemic events and the risk of bleeding. The aim of my thesis was to explore the importance of the initial step of platelet adhesion to subendothelial proteins and the role of pulsatile blood flow in platelet aggregation. I provided evidence that RAM.1 an antibody directed against GPIbβ, reduces GPIb signaling and thrombus formation without affecting hemostasis. My work also showed that fibrillar cellular fibronectin is a thrombogenic surface which supports efficient adhesion, activation, aggregation and procoagulant activity of platelets. Finally, I observed that the pulsatility of the blood flow has an inverse role in the growth of thrombi in physiological and pathological settings. In conclusion, this work highlights the importance of initial stages of platelet adhesion and of the blood flow pulsatility in platelet aggregation.