Os Transtornos do Espectro Autista (TEA) são categorizados como um transtorno do neurodesenvolvimento caracterizados por demonstrar anormalidades no desenvolvimento social e na comunicação e padrões restritos de comportamentos e interesses desde idades muito precoces. Considerado um transtorno com causas multifatoriais e um quadro clínico bastante característico, tem despertado o interesse de profissionais de diversas áreas do conhecimento, com o propósito de entender e identificar as prováveis causas que ocasionam as mudanças na estruturação, organização e funcionamento durante todo o processo de desenvolvimento. O autismo seria uma desordem da empatia, aliada a uma capacidade média ou mesmo superior de sistematização, o que traria como consequência um cérebro extremamente masculino. O objetivo deste trabalho foi verificar se as crianças com TEA apresentam um cérebro com características extremamente masculinas, como proposto pela teoria anteriormente citada, avaliando as diferenças existentes na formação da identidade de gênero em crianças com Transtorno do Espectro Autista, em crianças normais e em crianças com Retardo Mental. O estudo empírico foi desenvolvido com delineamento transversal numa amostra de 99 crianças do sexo masculino e idades entre quatro e seis anos e 6 meses, provenientes de cidades dos Estados de São Paulo e da Bahia. As crianças foram divididas em três grupos, considerando suas características clínicas: Grupo Controle crianças com desenvolvimento considerado normal (n=33); Grupo Clínico crianças com Transtornos do Espectro Autista TEA (n=33) e Grupo Clínico crianças com Retardo Mental RM (n=33). Os instrumentos utilizados foram a Escala de Traços Autísticos ATA, a Escala Mental Colúmbia e o Teste de Apercepção de Gênero - TAG. Foram identificadas diferenças significativas nos resultados apresentados pelos três grupos, em relação à aquisição da identidade de gênero, com o grupo controle apresentando um maior índice de escolhas de itens masculinos, seguido pelo grupo clínico TEA e o grupo clínico RM. As diferenças identificadas estão diretamente relacionadas às características clínicas das crianças que compuseram os grupos. Ao lado disso, observou-se que o grupo clínico com TEA além de não ter obtido o melhor desempenho, em relação ao grupo controle, também apresentou diferenças em relação ao processo de aquisição de identidade de gênero quando comparadas ao grupo clínico RM / The Autism Spectrum Disorders (ASD) are categorized as a neurodevelopmental disorder in which an individual demonstrates abnormalities in social development, communication, and in restricted patterns of behaviours and interests from very early ages. Considered to be a disorder with multifactorial causes and a clinical picture quite characteristic, it has aroused the interest of professionals from various fields of knowledge with the purpose to understand and identify the causes that are most likely involved in changes of structure, organization, and functioning during the whole process of development. This implies the consideration of different theoretical, methodological, and practical positions that contribute to advance our understanding of the phenomenon. Autism would be a disorder of empathy, allied to an average capacity or even superior of systematization, which would bring, as consequence, a brain extremely masculine. Then, this study aimed to verify whether the children with ASD present a brain with extremely masculine characteristics, as proposed by the theory aforementioned, through the assessment of differences regarding the formation of gender identity in children with Autistic Spectrum Disorders, in children with typical development, and in children with Mental Retardation. The empirical study was developed as a cross-sectional design, with a sample of 99 male children and aged four to six years and 6 months, from cities of the states of Sao Paulo and Bahia. This sample was divided into three groups, considering their clinical features: Control group children in typical development (n=33); Clinical group children with Autistic Spectrum Disorders ASD (n=33) and Clinical group children with Mental Retardation RM (n=33). The instruments used were the Assessment Scale of Autistic Traits ATA, the Columbia Mental Maturity Scale and the Gender Apperception Test GAT. Significant differences were identified in the results provided by the three groups regarding the gender acquisition, with the Control Group presenting a higher score in masculine items, followed by the group with TEA and then the MR group. The identified differences are directly related to the clinical features of the children that composed the groups. Furthermore, the ASD group besides not having obtained the best performance, in relation to the control group, it also presented differences as to the process of the gender identity acquisition when compared to the MR group

O autismo é um transtorno do desenvolvimento com características que prejudicam o funcionamento diário da pessoa que recebe esse diagnóstico. As alterações sociais e de linguagem representam um dos seus distúrbios mais importantes. Considerando os estudos sobre Transtorno do Espectro Autista e a correlação entre linguagem oral e o domínio da leitura e escrita, a interação entre fonoaudiólogo e psicopedagogo é de suma importância, pontuando um elemento indispensável para obtenção de melhores resultados. A maneira de ensinar alunos com Transtorno do Espectro Autista é particularmente específica sendo importante o trabalho interdisciplinar entre escola e terapia. Tendo em vista o exposto, o objetivo desta pesquisa foi descrever o processo de adaptação escolar de gêmeos autistas do ensino infantil ao fundamental, em equipe interdisciplinar. Trata-se de um estudo de caso retrospectivo instrumental e fizeram parte da pesquisa duas crianças gemelares monozigóticas do sexo masculino que, na ocasião do início da coleta de dados, tinham 5 anos e cursavam salas de educação infantil de uma escola privada de ensino regular. Parte da pesquisa foi desenvolvida na escola privada de ensino regular, sendo três fontes de obtenção de dados 1) dados psicopedagógicos; 2) dados fonoaudiológicos; 3) dados da escola. A coleta e análise de dados foram realizadas a partir das avaliações psicopedagógicas, avaliações fonoaudiológicas e dos relatos dos professores com o propósito de intervir quanto à necessidade de adaptações de estratégias pedagógicas realizadas pela pesquisadora durante todo o período. Os resultados foram separados ano a ano e mostram que o trabalho interdisciplinar entre escola, fonoaudióloga e psicopedagoga atuando em conjunto e compartilhando conhecimentos teóricos e práticos resultou no melhor aproveitamento e desenvolvimento dos participantes. Dessa maneira, o trabalho interdisciplinar e a inclusão escolar não são tarefas fáceis, mas são absolutamente possíveis e importantes para que a criança com Transtorno do Espectro Autista esteja inserida no âmbito escolar e social, melhorando em todos os aspectos do desenvolvimento. / Autism is a disorder with features that interfere in autistic people\'s lives. Social and verbal communication changes are the most important disorders. Considering previous researches about autism and the correlation between verbal communication and reading and writing skills, the importance of the interaction between a phonoaudiologist and an educational psychologist is showed. Teaching autistic students demands a specific approach that considers school and therapy interaction as essential. The objective of this study was to describe the adaptation process of twin boys from kindergarten to elementary school through an interdisciplinary team work. It is an instrumental retrospective case study about monozygotic male twins. They were three years old and they were studying at a private regular education school in the beginning of this study. Part of the research was developed at the private regular education school using three data sources: 1) educational psychological data; 2) phonoaudiological data; 3) data from school. All the data was obtained and analyzed from educational psychological and phonoaudiological evaluations and teachers opinions aiming to adapt teaching strategies used by the researcher during the whole period. The results were separated year by year and showed that interdisciplinary work was better to the participants in terms of development. In conclusion, interdisciplinary work and school inclusion are not easy tasks but they are achievable and important, so that autistic children can be part of society and for their global development.

Orientador: Agnes Cristina Fett-Conte / Banca: Ana Elizabete Silva / Banca: Karina Griesi Oliveira / Resumo: Os Transtornos do Espectro do Autismo (TEA) são afecções neuropsiquiátricas graves que se caracterizam por dificuldades, de início precoce, no domínio da comunicação social, por comportamentos atípicos, repetitivos e interesses restritos. Em cerca de 10 a 25% dos casos a etiologia pode ser esclarecida, o que reflete a natureza complexa e heterogênea da doença. Embora diversos fatores ambientais estejam relacionados com a etiopatogenia, muitos estudos, inclusive com gêmeos, mostram que a participação dos fatores genéticos é inequívoca. A literatura tem revelado, de maneira progressiva, muitos genes e variantes genéticas relacionados com a predisposição a estas afecções. Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) têm sido considerados marcadores genéticos de predisposição a várias doenças complexas, o que sugere que também podem estar relacionados aos TEA. Há referências da associação de variantes comuns do gene sináptico CNTNAP2 com diferentes fenótipos neuropsiquiátricos e alterações no desenvolvimento da linguagem. SNPs do gene ADA, envolvido em neurotransmissão e metabolismo das purinas, também já foram associados a uma diminuição de atividade enzimática e predisposição ao fenótipo autista. Este estudo objetivou avaliar SNPs destes dois genes em autistas e controles, para investigar uma possível associação com o fenótipo comportamental. Foram avaliados dois SNPs (rs7794745 e rs2710102) do gene CNTNAP2 e o SNP G22A do gene ADA, genotipados em 210 indivíduos com TEA idiopático e em 200 indivíduos controles. A análise molecular foi feita por reação em cadeia da polimerase - polimorfismo de fragmentos de restrição (PCR-RFLP). Para análise estatística foi adotado nível de significância de 5%. Os resultados revelaram associação entre o SNP rs7794745 (OR=1,802, IC95%=1,054-3,083, p=0,042) em homozigose (TT) com a predisposição aos TEA na população estudada. Os indivíduos do sexo ... / Abstract: Autism Spectrum Disorders (ASD) are severe neuropsychiatric disorders characterized by difficulties with early onset, in the field of social communication, atypical behaviors, restricted and repetitive interests. In about 10-25% of cases the etiology can be clarified, which reflects the complex and heterogeneous nature of the disease. Although several environmental factors are related to the pathogenesis, many studies, including twins, have showed that the involvement of genetic factors is clear. The literature has revealed, progressively, many genes and genetic variants related to the predisposition to these disorders. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been considered genetic markers of predisposition to various diseases complex, suggesting that can also be related to ASD. There are references of association the common variants of the CNTNAP2 synaptic gene with different neuropsychiatric phenotypes and changes in language development. SNPs of ADA gene, involved in neurotransmission and metabolism of purines, have also been associated with a decrease in enzyme activity and predisposition to autism phenotype. This study aimed to evaluate SNPs of these two genes in autistic patients to investigate a possible association with the behavioral phenotype. It was evaluated two SNPs (rs7794745 and rs2710102) of the CNTNAP2 gene and the SNP G22A of the ADA gene, genotyped in 210 individuals with idiopathic ASD and 200 control subjects. Molecular analysis was performed by polymerase chain reaction - restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP). A 5% alpha error was considered significant in statistical analysis. The results revealed association between the SNP rs7794745 (OR = 1.802; 95%CI = 1.054 - 3.083; p = 0.042) in homozygous (TT) with predisposition to ASD at our study population. Affected individuals males also showed a significantly higher frequency of this polymorphism (p = 0.021) compared to men in the control group. For ... / Mestre

Orientador: Miguel Cláudio Moriel Chacon / Banca: Cristina Maria Carvalho Delou / Banca: Jaima Pinheiro de Oliveira / Resumo: A Dupla Excepcionalidade é definida como a associação das Altas Habilidades/Superdotação com alguma síndrome, transtorno ou deficiência. No Brasil, esse fenômeno ainda é pouco explorado no cenário da Educação Especial, assim como o aprofundamento da temática. Dessa forma, o objetivo desta pesquisa foi delinear uma proposta metodológica de investigação da Dupla Excepcionalidade, com base nos dados de um estudo de caso de um menino com Transtorno do Espectro Autista e indicadores de Precocidade. Por haver poucos estudos sobre essa associação, optou-se pelo aprofundamento dos indicadores e especificidades de cada um dos fenômenos, a fim de possibilitar que o processo de identificação seja mais preciso e fidedigno. Trata-se de um estudo de caso descritivo, em que o pesquisador observa, analisa e correlaciona os fatos ou fenômenos sem manipular as variáveis, bem como a frequência com que os fenômenos ocorrem. Participaram da pesquisa: um menino com seis anos de idade, matriculado no 1º ano do Ensino fundamental, que frequentara o Programa de Atenção aos Alunos Precoces com Comportamento de Superdotação, vinculado à Faculdade de Filosofia e Ciências, da Universidade Estadual Paulista, e que apresentara a hipótese de Dupla Excepcionalidade; os genitores da criança; e suas respectivas professoras da sala regular e da sala de recurso. Para a coleta de dados foram utilizados três instrumentos: Atividades Pedagógicas; Questionários - (Questionário de Autonomeação - Altas habilidades/Sup... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The "Twice-Exceptionality" is defined as the association of the High Abilities/Giftedness with some syndrome, disorder or disability. In Brazil, this phenomenon has hardly been explored in the Special Education scenario, as well as the deeper study of the theme. Thus, the objective of the present study was to delineate a methodological proposal for the investigation of the Twice-Exceptionality based on data from a case study of a boy with Autism Spectrum Disorder and Precocity indicators. There are few studies on this association, for this reason, it was decided to deepen the indicators and specificities of each of the phenomena, in order to make the identification process more accurate and reliable. It is a study of descriptive case, in which the researcher observes, analyzes and correlates the facts or phenomena without manipulating the variables, as well as the phenomena occurrence frequency. The research participants were: a six-year-old boy who presented the hypothesis of Twice-Exceptionality, enrolled in the first year of elementary school, who attended the Attention Program for Precocious Students with Gifted Behavior, linked to the São Paulo State University, School of Philosophy and Sciences, Marília; his parents; and his teachers from the elementary education. Three data collection tools were used: Pedagogical activities; Questionnaires to observe the Precocity and the Autistic Spectrum Disorder indicators (Self-Administered Questionnaire - 1st to 4th, Identificatio... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientador: Roger Miarka / Banca: Anna Augusta Sampaio de Oliveira / Banca: Miriam Godoy Penteado / Resumo: Pensando nas alteridades observadas no sistema educacional brasileiro, este trabalho tem como objetivo aplicar e analisar o desempenho de uma aluna com Transtorno do Espectro Autista (TEA) da rede municipal de ensino da cidade de São Paulo, em situações didáticas de ensino de Matemática. Para o desenvolvimento da pesquisa, foi realizado um estudo de caso por meio de filmagens realizadas em diferentes intervenções pedagógicas efetivadas no âmbito do apoio complementar oferecido na Sala de Apoio e Acompanhamento à Inclusão (SAAI). O trabalho tem corpo textual dividido em duas partes, sendo a primeira parte um arcabouço teórico e histórico sobre o convívio com as diferenças, as dificuldades terminológicas no que se refere ao TEA, a Educação Especial e o Atendimento Educacional Especializado (AEE). Na segunda parte do texto, é apresentada a trajetória metodológica da pesquisa e a análise dos dados, onde foi obtido como resultados a proposição de que alunos com TEA em situações didáticas de aprendizagem da Matemática, apresentam diferentes elementos característicos e motivadores que devem ser conhecidos pelo Professor, já que influenciam na dinâmica escolar / Abstract: Thinking about alterities observed in the Brazilian educational system, this study aims to apply and analyze the performance of a student with Autism Spectrum Disorder (ASD) of the municipal education network of the city of São Paulo, in didactic teaching situations of Mathematics. For the development of the research, a case study was carried out by means of filming performed in different pedagogical interventions carried out within the scope of the complementary support offered in the Sala de Apoio e Acompanhamento à Inclusão (SAAI). The work has a textual body divided into two parts, the first part being a theoretical and historical framework on living with differences, terminological difficulties with regard to ASD, Special Education and Atendimento Educacional Especializado (AEE). In the second part of the text, it is presented the methodological trajectory of the research and the data analysis, where it was obtained as a result the proposition that students with ASD in didactic situations of learning of Mathematics, present different characteristic and motivating elements that must be known by the Teacher, since they influence the school dynamics / Mestre

Introduction: Most psychiatric disorders have their age of onset at an early stage of life, during childhood, adolescence, or early adulthood, a fact that may contribute to the high prevalence and burden evidenced in the literature. Among the psychiatric disorders commonly diagnosed in childhood and adolescence, so-called neurodevelopmental disorders, including autism spectrum disorders (ASD) and attention deficit / hyperactivity disorder (ADHD), present, in addition to the early age at onset, significant impairment functional and family overload. Objective: To investigate the association between prematurity and diagnosis of neurodevelopmental disorders in children / adolescents. Methods: Case-control study based on medical records data from a specialized outpatient clinic. In addition to prematurity, socio-demographic, gestational and perinatal data were included as independent variables. Multiple logistic regression was performed to investigate the association between the independent variables and the outcome. Results: Prematurity and psychiatric history in one of the parents were associated with a greater chance of neurodevelopmental disorders (adjusted odds ratio) OR= 3.46 (CI 95% 1.15;7.92) OR: 6.43 (CI95% 3.09 ;13.40, respectively including stratified analyzes for ADHD and ASD. Conclusion: Efforts to modify risk factors such as prematurity, as well as increasingly effective care for premature infants can have an impact on the reduction of disorders diagnosed in childhood and adolescence usually related to an important individual, family and social burden. / Submitted by Thaise Cristina Brancher Soncini (thaise.soncini@unisul.br) on 2018-11-21T09:51:43Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 805 bytes, checksum: c4c98de35c20c53220c07884f4def27c (MD5) Dissertação Thaise riuni 2 - cópia.pdf: 694320 bytes, checksum: 815cc817222ceae6b1ca568ec83f4448 (MD5) / Rejected by Caroline Correa da Cruz (caroline.cruz@unisul.br), reason: A Folha de Aprovação assinada faz parte dos elementos pré-textuais. Nesse caso, efetuar a substituição (folha 04 do trabalho). on 2018-11-21T10:36:00Z (GMT) / Submitted by Thaise Cristina Brancher Soncini (thaise.soncini@unisul.br) on 2018-11-21T16:04:58Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 805 bytes, checksum: c4c98de35c20c53220c07884f4def27c (MD5) Dissertação Thaise riuni 2 - cópia.pdf: 1100976 bytes, checksum: 229851cd8e0c9e193428a14e7b00106b (MD5) / Approved for entry into archive by Caroline Correa da Cruz (caroline.cruz@unisul.br) on 2018-11-21T16:13:21Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 805 bytes, checksum: c4c98de35c20c53220c07884f4def27c (MD5) Dissertação Thaise riuni 2 - cópia.pdf: 1100976 bytes, checksum: 229851cd8e0c9e193428a14e7b00106b (MD5) / Made available in DSpace on 2018-11-21T16:13:21Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 805 bytes, checksum: c4c98de35c20c53220c07884f4def27c (MD5) Dissertação Thaise riuni 2 - cópia.pdf: 1100976 bytes, checksum: 229851cd8e0c9e193428a14e7b00106b (MD5) Previous issue date: 2018 / Introdução: Grande parte dos transtornos psiquiátricos tem sua idade de início em um estágio precoce da vida do indivíduo, durante a infância, adolescência, ou início da vida adulta, fato que pode contribuir para a alta prevalência e carga evidenciadas na literatura. Dentre os transtornos psiquiátricos diagnosticados geralmente na infância e adolescência, os chamados transtornos do neurodesenvolvimento, incluem os transtornos do espectro autista (TEA) e o transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) e apresentam, significativo prejuízo funcional e sobrecarga familiar. Objetivo: Investigar a associação entre prematuridade e a ocorrência de transtornos do neurodesenvolvimento em crianças/adolescentes. Métodos: Estudo caso-controle a partir de dados de prontuários médicos de um ambulatório especializado. Além da prematuridade, dados sócio-demográficos, gestacionais e perinatais foram incluídos como variáveis independentes. Regressão logística múltipla foi realizada para investigar a associação entre as variáveis independentes e o desfecho. Resultados: Prematuridade e história psiquiátrica em algum dos pais se mantiveram associadas a maior chance de transtornos do neurodesenvolvimento odds ratio ajustado 3,46 (IC95% 1,15;7,92) e OR= 6,43 (IC 95% 3,09;13,40) respectivamente, inclusive nas análises estratificadas para TDAH e TEA. Conclusão: Esforços no sentido de modificarem fatores de risco como prematuridade, assim como uma assistência cada vez mais efetiva às crianças prematuras pode ter um impacto na redução de transtornos diagnosticados na infância e adolescência geralmente relacionados a uma importante sobrecarga individual, familiar e carga social.

Autism spectrum disorder (ASD) is classified as a neurovelopmental disorder, presenting impairments in social communication and sociability, as well as stereotyped behavioral patterns. Although the etiology remains unknown, there is growing evidence suggesting a complex interplay between genetic and environmental risk factors during the gestational period. Many alterations are related to ASD, as multisensory alterations and recent data were pointing out the misbalance between excitation and inhibition, with high predominance in excitation compound, in cortical areas related to sensory processing. The valproic acid (VPA) exposure is an environmental risk to ASD and VPA is commonly used by our group to induce autistic-like behaviors in rodents. We previously showed that a prenatal subchronic treatment of the pregnant rats with resveratrol (RSV) prevented the social deficits induced by VPA in male offspring rats. The present work evaluated the influence of RSV and VPA interaction in the nest seeking behavior in 10 days old male rats and in the relative genic expression levels of synaptic proteins (Sinaptophysin) in excitatory (PSD95) and inhibitory synapses (Gephyrin) in amygdala region of 30 days old rats. We identified impairments in the number of correct choices to the nest in VPA group, which were in accordance to the literature data. Nevertheless, we showed, for the first time, that resveratrol were able to prevent these impairments In RSV+VPA group. Besides, the present work showed important significant alterations at the genic expression level of synaptic proteins related to excitatory and inhibitory synapses in the amygdala region, an important brain structure related to attachment behavior and altered in ASD. Therefore, these data highlights resveratrol as an important molecule for prevention of autistic-like sensory behaviors in the animal model of autism induced by prenatal exposure to VPA, as well as an important tool for seeking etiological targets and physiopathology studies in TEA.

O transtorno do espectro do autismo (TEA) representa um grupo de desordens do neurodesenvolvimento, caracterizados por 1) déficits na comunicação e na interação social e 2) comportamentos repetitivos e interesses/atividades restritas. A etiologia do TEA reside em uma interação complexa entre fatores genéticos e fatores de risco ambiental. A exposição prénatal ao ácido valproico (VPA) tem sido associada com um aumento significativo no diagnóstico de TEA no período pós-natal e, baseado nessas evidências, um modelo animal de autismo foi proposto. Anormalidades neuroquímicas, morfológicas e comportamentais, similares àquelas encontradas em indivíduos com diagnóstico de TEA, têm sido descritas nesse modelo. Ainda, validades preditivas (respostas análogas para tratamentos), de construto (mesma disfunção biológica que origina certa condição em humanos) e de face (características endofenotípicas similares às encontradas no transtorno estudado) estão presentes nesse modelo, garantindo sua eficácia como um método confiável de pesquisa experimental. Considerando os efeitos neuroprotetores, antioxidantes e anti-inflamatórios do resveratrol (RSV), nós investigamos a influência do tratamento pré-natal com RSV nos comportamentos sociais no modelo animal de autismo induzido por exposição pré-natal ao VPA. A administração pré-natal de RSV preveniu as alterações sociais, induzidas pelo VPA, avaliadas nesse estudo. A interação molecular entre o RSV e o VPA é baixa e altamente instável, sugerindo efeitos celulares ao invés de processos químicos independentes. Por fim, os achados da presente tese originaram: (1) um capítulo de livro descrevendo os achados no modelo animal de autismo por exposição pré-natal ao VPA; (2) um artigo onde uma estratégia experimental promissora, utilizando resveratrol (RSV), foi delineada para avaliar alterações no desenvolvimento relacionadas a alterações neurais e comportamentais no TEA; (3) uma patente para o uso dessa estratégia experimental; (4) resultados preliminares sobre os alvos moleculares do RSV e do VPA envolvendo a etiologia do autismo; e (5) um comentário técnico em um artigo de alto impacto ressaltando o conhecimento e domínio adquirido pelo grupo nos estudos dentro do modelo animal de autismo induzido por exposição pré-natal ao VPA. / Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by 1) deficits in social communication and social interaction and 2) restricted repetitive behaviors, interests, and activities (RRBs). Its etiology involves a complex interplay of both genetic and environmental risk factors. Prenatal exposure to valproic acid (VPA) has been associated with significantly increased risks of ASD and, based on this fact, an animal model of ASD was proposed. Neurochemical, morphological, and behavioral abnormalities, similar to those found in individuals with ASD have been described in this model. Construct (the same biological dysfunction that causes the human disorder), face (strong analogies to the endophenotypes of the human disorder), and predictive (analogous response to treatments) validities are also present in this model, ensuring its effectiveness as a trustworthy research tool. Considering the neuroprotective, antioxidant and anti-inflammatory effects of resveratrol (RSV), we investigated the influence of prenatal RSV treatment on social behaviors of in the animal model of ASD induced by prenatal exposure to VPA. Prenatal administration of RSV prevented the VPA-induced social impairments evaluated in this study. The molecular interaction between RSV and VPA is weak and highly unstable, suggesting cellular effects instead of a single chemical process. In summary, the present thesis findings resulted in: (1) a book chapter describing the findings in the VPA animal model of ASD; (2) an article where a promising experimental strategy is design to evaluate developmental alterations implicated in neural and behavioral impairments in ASD; (3) a patent protecting the use of this research strategy; (4) preliminary results about molecular targets of RSV and VPA involved in the etiology of autism; and (5) a technical comment in a high impact article, showing that we are performing our work in the state of the art.

Transtorno do espectro do autismo (TEA), é um transtorno do neurodesenvolvimento caracterizado por perturbações na comunicação social recíproca e na manifestação de comportamentos, interesses e atividades repetitivos e restritos. Embora a etiologia do autismo ainda seja desconhecida, há fortes evidências de que esta condição é causada por uma complexa interação de fatores genéticos e ambientais durante o desenvolvimento. Além disso, uma das características preponderantes a nível de circuitaria neural é o desequilíbrio entre excitação e inibição, com o predomínio do primeiro. A exposição ao ácido valpróico (VPA) durante a gestação é um dos conhecidos fatores de risco ambiental. Com base nesta informação, o VPA é comumente utilizado para desencadear um fenótipo do tipo autista em murinos. Nosso grupo demonstrou previamente que um tratamento subcrônico com resveratrol (RSV) aplicado a ratas prenhes é capaz de prevenir os prejuízos no comportamento social induzidos na prole pelo VPA. No presente trabalho, nós investigamos a influência do tratamento prenatal com o RSV nos níveis de expressão de proteínas sinápticas excitatórias (PSD-95 e neuroliguina- 1) e inibitórias (gefirina e neuroliguina-2) no córtex pré-frontal medial (CPFm) e no hipocampo de filhotes machos aos 30 dias de vida. O balanço entre excitação e inibição nestas regiões encefálicas já foi associado de maneira causal com a modulação do comportamento social em camundongos. Algumas alterações que observamos no grupo VPA foram contrapostas pela ação do RSV. Em resumo, RSV leva a uma tendência de diminuição da proteína PSD-95 no CPFm nos animais do grupo VPA+RSV em comparação ao grupo VPA (p=0,092), provavelmente exercendo suas ações ao nível da tradução. Adicionalmente, RSV aumenta significativamente os níveis de expressão gênica de gefirina no CPFm e hipocampo. Portanto, nós identificamos dois mecanismos diferentes pelos quais o RSV poderia reduzir a excitabilidade neuronal neste modelo animal de autismo. Isto se soma às crescentes evidências sobre desregulações na razão excitação/inibição no autismo que se relacionam com alterações de comportamento, e pode ser a base da ação preventiva exercida pelo RSV. / Autism spectrum disorder (ASD) is a group of neurodevelopmental disabilities characterized by sociability impairments accompanied by verbal and nonverbal communication deficits and stereotyped behavioral patterns. Although ASD etiology is still not known, there is growing evidence that this disorder is caused by a complex interplay of both genetic and environmental risk factors acting at the developmental stages and that a misbalance between excitation and inhibition (with predominance of the former) is a prominent characteristic at the circuitry level. One of the known risk factors is maternal use of valproic acid (VPA) during gestation. Based on this observation, VPA is commonly used to generate an ASD-like condition in rodents. We previously showed that a prenatal subchronic treatment of the pregnant rats with Resveratrol (RSV) prevented the social deficits generated by VPA in the male offspring. In this work, we aimed to investigate the influence of prenatal RSV treatment on the expression levels of synaptic proteins of excitatory (PSD-95 and neuroligin-1) and inhibitory (gephyrin and neuroligin-2) contacts of medial prefrontal cortex (mPFC) and hippocampus in young male rats. Excitation/inhibition balance in these two brain regions is implicated causally in the modulation of social behaviors in murines. We identified alterations in the VPA animal model of autism, some of which were corrected by the RSV treatment. In summary, we found that RSV leads to a trend of decrease in the level of protein PSD-95 in the mPFC of the VPA+RSV group animals compared to the VPA group (p=0,092), probably exerting its actions at the translation level. In addition, RSV increases gene expression of gephyrin in both mPFC and hippocampus. Therefore, we identified two different mechanisms of reduction of the neuronal excitability mediated by RSV treatment in this animal model of autism. This adds evidence to the growing body of findings about alteration of behaviors mediated by excitation/inhibition regulation in autism, and can be the basis for the phenotypic prevention exerted by RSV.

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é um transtorno do neurodesenvolvimento caracterizado por prejuízos na comunicação e interação social, assim como por comportamentos repetitivos. O TEA pode apresentar diversas comorbidades, como alterações gastrointestinais – incluindo constipação crônica, refluxo gastroesofageal, doença celíaca e cólicas intestinais. A etiologia do TEA ainda é desconhecida, mas pode envolver alterações genéticas e a fatores de risco ambientais durante a gestação, como a exposição ao ácido valproico (VPA). Dessa forma, a exposição embrionária ao VPA tornou-se uma ferramenta confiável para a indução de alterações do tipo autista em roedores. O presente estudo teve como objetivo avaliar alterações no sistema nervoso entérico (SNE) de animais expostos ao VPA durante a gestação. Para isso, ratas Wistar prenhes receberam uma única dose (injeção intraperitoneal) de 600 mg/kg de VPA ou solução fisiológica (salina) no dia embrionário 12,5 (E12,5). A prole de machos, com 30 dias de vida pós-natal, sofreu eutanásia e então removeu-se o íleo, que passou por delaminação. No plexo mioentérico ileal foram avaliados por imunofluorescência, neurônios totais (HuC/D+), neurônios excitatórios (ChAT+), neurônios inibitórios (NOS+) e células gliais (GFAP+). A análise apresentou menor densidade neuronal nos gânglios mioentéricos ileais no grupo VPA (p<0,05); área ganglionar semelhante; mesmo perfil de densidade e corpo celular para neurônios inibitórios; menor densidade de neurônios excitatórios com maior área do corpo celular (p<0,05) e aumento no número de células gliais em 2,3 vezes (p<0,001). Dessa forma, os resultados do trabalho mostram importantes alterações neurogliais no plexo mioentérico ileal mediadas pela exposição pré-natal ao VPA, abrindo novos caminhos ao entendimento da fisiopatologia do TEA. / Autism Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by social interaction and communication deficits and repetitive behavior. The ASD may present several comorbidities, as gastrointestinal alterations – including chronic constipation, gastroesophageal reflux, celiac disease and intestinal cramps. The ASD etiology might be related togenetic alteration and environmental risk factors during pregnancy, as exposure to valproic acid (VPA), which became a reliable tool for induce autism-like alterations in rodents. The present study aimed to evaluate alterations in enteric nervous system (ENS) in an animal model of ASD prenatally exposed to VPA. Pregnant Wistar females received a single intraperitoneal injection of 600 mg/kg VPA or physiological saline (Control) on embryonic day 12.5 (E12.5). The 30 days old male offspring were euthanized by perfusion, and the ileum was removed and delaminated, followed by ileal myenteric ganglia (IMG) evaluation of total neurons (HuC/D+); excitatory neurons(ChAT+); inhibitory neurons(NOS+) and glial cells (GFAP+).The results showed less total neuronal density (p<0.05); no difference in ganglionic area; no difference in the inhibitory neurons population (density and body area); decreased neuronal density and increased body area of excitatory neurons (p<0.05) and 2.3 times increased in the number of glial cells (p<0.001). In conclusion, our results show important neuron-glia alterations in IMG mediated by prenatal exposure to VPA, opening new clues in the understanding of ASD pathophysiology.