Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Prostate cancer is the second cause of death in men by tumor, surpassed only by lung cancer. Its occurrence is estimated to be 51 to 100,000 cases per year. The increasing incidence levels observed may be partially explained by the evolution of diagnostic methods, quality of information systems and longer life expectancy. The identification of new cancer specific antigens and genes may provide important biomarkers for diagnosis and instruments for the development of new treatment strategies. The Phage Display technology may be able to select peptides with different aims, such as the discovery of mimetic antigens that are recognized by specific antibodies. Selected peptides may become potential tumor biomarkers for prostate cancer diagnosis. It could be possible to use this technology to identify proteins that are able to detect cancer earlier than the conventional methods, to predict disease staging, and to develop new treatment strategies based on more efficient biological targets. The immunization of SPF (specific pathogen free) male chickens with total proteins of tissues of prostate cancer has generated polyclonal specific IgY sera, which were used in biopanning procedures against random peptide libraries. Selected phages were characterized by sequencing and bioinformatics, and subsequently by dot immunoblotting and ELISA to validate their specificity. Selected peptides were mimotopes of putative proteins involved in the carcinogenesis process. These peptides were further tested for their possible use in the immune response diagnostics associated with tumor processes. In this work, we have also successfully developed a general immunosensor for diagnostics, performed on an exclusion liquid chromatography system based on a micro column resin separation, using the selected bacteriophages as carriers of antigens and antibodies. These phage are coupled to colored latex beads, which are activated with different chemical groups. The presence of phage in the process is of fundamental importance, once they favor the formation of the antigen-antibody complex, peptide-protein or peptide-substrate, amplifying the optical detection during chromatographic separation or by micro-agglutination in slides for optical microscopy detection. The new technology is practical and simple, and may also be used for detection of other biomolecules or chemical substances associated with infectious and genetic diseases, with high precision, sensitivity, specificity, and rapidity, using low sample volumes and presenting a low cost. / O câncer de próstata é a segunda causa de óbitos por câncer em homens, sendo superado apenas pelo câncer de pulmão. A ocorrência estimada é de 51 casos novos para cada 100 mil homens por ano para este tipo de câncer. O aumento observado nas taxas de incidência pode ser parcialmente justificado pela evolução dos métodos diagnósticos, pela melhoria na qualidade dos sistemas de informação do país e pelo aumento na expectativa de vida do brasileiro. A identificação de novos antígenos ou genes específicos do câncer de próstata pode prover novos biomarcadores e também fornecer instrumentos para o desenvolvimento de novas modalidades de tratamento. A tecnologia de Phage Display é capaz de selecionar peptídeos com diversas finalidades, como mimetizar antígenos reconhecidos por anticorpos. Peptídeos selecionados por esta técnica são potenciais marcadores tumorais para o diagnóstico do câncer de próstata. Por meio desta metodologia pode ser possível identificar proteínas capazes de detectar a resposta imune contra o tumor mais precocemente do que os métodos tradicionais, predizer o estadio atual do tumor, além de permitir o desenvolvimento de tratamentos mais eficientes. Pela imunização de galos SPF (livre de patógenos específicos) com proteínas totais de tecidos tumorais da próstata, foram obtidas IgY policlonais específicas que foram utilizadas no biopanning contra uma biblioteca de peptídeos recombinantes randômicos. Os fagos selecionados foram caracterizados por seqüenciamento e subsequentemente testados por dot immunoblotting e ELISA para validar a especificidade dos mesmos. Selecionou-se peptídeos que mimetizam proteínas prostáticas, possivelmente proteínas envolvidas no processo de tumorigênese. Esses peptídeos foram testados quanto a sua possível utilização no diagnóstico da resposta imune associada a processos tumorais. Neste trabalho, também foi desenvolvido com sucesso um imunossensor para diagnóstico que tem como base de detecção um sistema de cromatografia líquida por exclusão em micro colunas cromatográficas com bacteriófagos filamentosos carreadores de antígeno(s) e/ou anticorpo(s), selecionados por phage display, acoplados microesferas de látex coloridas, ativadas com diferentes grupamentos químicos. A presença do fago é de grande importância no processo, pois favorece a formação dos complexos antígeno-anticorpo, peptídeo-proteína ou peptídeo-substrato, ampliando a detecção ótica durante a separação por cromatografia ou por microaglutinação em microscopia ótica. A nova tecnologia pode também ser usada para a detecção de biomoléculas ou substâncias químicas associados a doenças infecciosas, parasitárias e genéticas, com rapidez, precisão, sensibilidade e reprodutibilidade, utilizando-se pequenos volumes de amostras e reagentes, apresentando praticidade e baixos custos. / Doutor em Genética e Bioquímica

A indicação de biópsia para o diagnóstico precoce do câncer prostático baseia-se na dosagem sérica do PSA e nos achados do toque retal. O PSA é uma kalecreina estando seus genes reguladores ligados aos andrógenos. Drogas que afetam o metabolismo dos andrógenos podem afetar a produção de PSA. A finasterida é uma droga sintética que inibe a conversão de testosterona em DHT pela enzima 5 AR. O uso da finasterida na dose de 5mg/dia para o tratamento da HPB causa redução do volume prostático de 20 a 30% e diminuição dos valores dos PSA em aproximadamente 50% do seu valor inicial após 6 meses. O uso da finasterida na dose de 1mg/dia para o tratamento da AAM foi aprovado pelo FDA em 1997. Um estudo realizado em 2007 avaliou a alteração do nível do PSA em homens com mais de 40 anos fazendo uso de finasterida 1mg/dia para tratamento da AAM. Os resultados revelaram redução dos valores do PSA semelhante à verificada nos pacientes portadores de HPB. Não existem estudos prospectivos sobre o tema incluindo pacientes mais jovens. O objetivo do nosso trabalho foi verificar as alterações da dosagem do PSA, da testosterona sérica total e do volume prostático em indivíduos com menos de 40 anos de idade com em uso de finasterida 1mg/dia. Selecionamos 52 pacientes que após avaliação inicial preenchiam os critérios de inclusão. Foram dosados os níveis séricos do PSA e da testosterona, e mensurado o volume prostático através da ultrassonografia transabdominal, no início do estudo (T0) e um ano após o uso da finasterida (T2). No intervalo, 6 meses após o início da droga, foi solicitada apenas nova dosagem de PSA (T1). O valor médio na avaliação inicial (T0) da dosagem do PSA, da testosterona total plasmática e do volume prostático mensurado pela ultrassonografia transabdominal foi de 0,398 ng/ml (0,14- 0,78); 735,77 ng/dl (548-927) e 21,35 ml (15-31ml) respectivamente. Foi observada uma redução do valor médio do PSA de 9,21% após 6 meses do uso da droga (p=0,001). Após 12 meses do uso da finasterida verificamos uma redução de 10,51% do valor do PSA em relação à dosagem inicial (p<0,001) e uma diminuição do valor médio do volume prostático 21,37 ml para 20,03 ml (p<0,001). Não foi detectada alterações nos níveis de testosterona. Diferentemente de estudos anteriores em que, em homens fazendo uso de finasterida 1mg/dia, houve redução de 40% e 50% dos valores do PSA nas faixas etárias de 40 a 49 anos e 50 a 59 anos, nosso trabalho revelou reduções inferiores. Nosso estudo traz importantes questionamentos em relação a como deve ser feita a correção dos valores do PSA nos pacientes que começaram a utilizar finansterida 1mg antes dos 40 anos de idade e que se apresentam para avaliação prostática. Outro ponto de interesse é se a hiperplasia do componente epitelial observada durante envelhecimento masculino poderia ser inibida pelo uso da finasterida desde a juventude, pois sabemos que indivíduos portadores de deficiência congênita de 5AR não apresentam alopecia e nem tão pouco desenvolvem HPB. / The indication of biopsy for early diagnosis of prostate cancer is based on serum PSA levels and digital rectal examination findings. PSA is a kalecreine and its regulatory genes are modulating by androgens. Drugs affecting the androgens metabolism can affect the production of PSA. Finasteride is a synthetic drug, which inhibits the conversion of testosterone to DHT by the enzyme 5 AR. There are two subtypes of 5AR enzymes, Type 1 that predominates in non-prostatic tissues such as liver and skin, and Type 2, which predominates in the prostate and scalp but is also expressed in other tissues. The use of Finasteride 5mg / day for the treatment of BPH is well known. After six months we observe a decrease in prostate volume by 20 to 30% and also a decrease in total serum PSA concentration of approximately 50%. The use of Finasteride at 1mg / day for the treatment of MAA has been approved by the FDA in 1997. In 2007 a study evaluated the change in total serum PSA concentration in men over 40 years taking Finasteride 1 mg / day to treat MAA. The results showed a reduction in PSA values similar to that observed in patients treated of BPH. There are no prospective studies including younger patients. The aim of our study was to assess the changes in total serum PSA concentration, total serum testosterone concentration and prostate volume in patients younger than 40 years of age in use of Finasteride 1mg / day for MAA. We prospectively selected 52 patients with MAA and indication for treatment with Finasteride who met the inclusion criteria. Serum levels of total PSA and total testosterone and prostate volume, measured by transabdominal ultrasound, were obtained at baseline (T0) and one year after started the drug (T2). In the interval, 6 months after started drug, only serum total PSA concentration was measured (T1). The median value at baseline (T0), for total PSA, total testosterone and prostate volume was 0.398 ng / ml (0.14 to 0.78); 735.77 ng / dl (548-927) and 21.35 ml (15-31ml) respectively. A reduction of 9.21% on total PSA concentration was detected 6 months after started the drug (p = 0.001). After 12 months we observed a 10.51% decrease in total serum PSA concentration, when compared with the baseline value, (p <0.001). A reduction in the median value of prostate volume from 21.37 ml to 20.03 ml (p < 0.001) was also detected at the same period. There were no detectable changes in testosterone levels. They reported a decrease of 40% and 50% in total PSA concentration for groups between 40-49 and 50-59 of age respectively. In our study we observed lower reductions. Our finding may be explained by the fact that the epithelial component of the prostate gland has not yet started the hyperplasia process, so the conversion of testosterone into DHT by blocking 5AR by Finasteride would cause less impact. The fact that the values of plasma testosterone not have changed is not surprising since Finasteride is not considered an anti androgenic drug, it means that the synthesis of the testosterone is not affected by its use. Our study highlights important questions about how the adjustment of PSA values should be done in patients who began taking Finasteride 1mg / day before 40 years of age and present for prostate evaluation. Another point of interest is whether the hyperplasia of the epithelial component, observed during the aging process, could be inhibited by the use of Finasteride. This hypothesis can be corroborate by the fact that individuals with congenital deficiency of 5AR do not present alopecia or develop BPH. In conclusion the use of Finasteride 1mg /day reduces the total serum PSA value by 10,51% after one year. Prostate volume is also reduced by 6,3% in the same period.

Introdução: A hiperplasia prostática benigna (HPB) é apontada como um dos mais comuns problemas de saúde associado ao envelhecimento dos homens. A incidência da doença começa a aumentar a partir dos 40 anos de idade, e se torna frequente em cerca de 50% dos homens com 50 anos e em quase 90% dos homens após a oitava década. A etiopatogenia da HPB ainda não foi totalmente elucidada, mas sabe-se que alguns fatores aumentam os riscos de aparecimento do problema. Seu melhor entendimento contribuiria substancialmente para o estabelecimento de um consenso terapêutico para a doença. Nesse sentido, os marcadores moleculares têm sido pesquisados na tentativa de auxiliar ou mesmo suplantar a eficiência dos métodos tradicionais. MicroRNAs (miRNAs) são uma classe de pequenos RNA regulatórios (19-25 nucleotídeos), não codificadores que possuem um papel fundamental no controle da expressão gênica. Essas pequenas moléculas estão envolvidas em vários processos celulares fisiológicos e patológicos. Alguns estudos demonstraram que os miRNAs 143 e 145 têm papel fundamental na diferenciação e proliferação celular da musculatura lisa. A ação de miRNAs na HPB ainda foi pouco explorada. Objetivos: Analisar a expressão do miR-143 e de seus genes e proteínas alvo ERK5 e KRAS e do miR-145 e dos seus genes e proteínas alvo MAP3K3 e MAP4K4, em pacientes portadores de HPB e comparar os perfis de expressão destes com parâmetros clínicos dos pacientes. Material e Métodos: Para análise dos miRNAs e dos seus genes alvo, foram estudados 44 pacientes diagnosticados com HPB submetidos à ressecção transuretral da próstata ou prostatectomia aberta. A análise da expressão foi realizada pela técnica de RT-PCR quantitativo. O grupo controle foi composto de tecido prostático normal de dois pacientes jovens doadores de órgãos. A análise proteica foi feita a partir de 38 pacientes, pela técnica de Western Blotting. Resultados: Os miRNA 143 e 145, apresentaram superexpressão em 62,5% e 73,8% dos casos, respectivamente. O gene ERK5 apresentou subexpressão de 59,4%, evidenciando um possível controle negativo por parte do miR-143. O gene MAP4K4 apresentou subexpressão na totalidade das amostras estudadas, demonstrando um possível controle por parte do miR-145. Os genes KRAS e MAP3K3 apresentaram superexpressão de 79,4% e 61,5% das amostras, respectivamente. De acordo com a expressão proteica, encontramos perfis semelhantes aos da expressão gênica. Foi encontrada maior expressão das proteínas KRAS e MAP3K3. Considerando a expressão gênica e proteica comparadas aos parâmetros clínicos, somente a proteína ERK5 apresentou significância (p=0,019), estando mais presente em pacientes com próstatas > 60 gramas. Conclusão: A superexpressão dos miRNAs 143 e 145 encontrada neste estudo pode estar envolvida na etiopatogenia da HPB alterando a homeostase do tecido fibromuscular principalmente, controlando proliferação e diferenciação. A superexpressão gênica e a forte expressão proteica de KRAS também pode estar envolvida na etiopatogenia da HPB, já que esta molécula quando ativada é responsável pelo estímulo de vias que resultam na proliferação, sobrevivência, motilidade celular e tráfego intracelular. A superexpressão do MAP3K3 pode estar sendo responsável pela angiogênese que ocorre em HPB. A subexpressão de MAP4K4, neste caso possivelmente controlada por miR-145, pode estar deixando de regular negativamente mTOR, gerando uma proliferação celular irregular responsável pela HPB. A detecção das proteínas em níveis semelhantes aos que foram encontrados na expressão gênica reforça estas hipóteses. / Introduction: Benign prostatic hyperplasia (BPH) is one of the most common male health problems associated with aging. The incidence of disease starts to increase after 40 years, and compromises half of men in the fifths and almost 90% over 80 years. The pathogenesis of BPH has not been fully elucidated, but it is known that some factors increase the risk of occurrence of the problem. A better understanding of BPH pathogenesis would substantially contribute to the establishment of a therapeutic consensus for the disease. Thus, molecular markers have been investigated attempting to help or even overcome the efficiency of traditional methods. MicroRNAs (miRNAs) are a class of small non-coding regulatory RNA (19-25 nucleotides) that plays a key role in gene expression control. These small molecules are involved in various physiological and pathological cellular processes. Some studies have shown that miRNAs 143 and 145 play a fundamental role in cellular differentiation and proliferation of smooth muscles. The action of miRNAs in BPH has been poorly explored. Objectives: Analyze the expression of miR-143 and its target genes and proteins ERK5 and KRAS and miR-145 and its target genes and proteins MAP3K3 and MAP4K4, in patients with BPH and compare their expression profiles with clinical parameters of patients. Material and Methods: For analysis of miRNAs and its target genes, we studied 44 patients diagnosed with BPH undergoing transurethral resection of the prostate or open prostatectomy. The expression analysis was performed by quantitative RT-PCR. Control group consisted of normal prostate tissue from two young patients organ donors. Protein analysis was done from of 38 patients using Western Blotting technique. Results: miR-143 and 145 presented overexpression in 62.5% and 73.8% of cases, respectively. The ERK5 gene demonstrated underexpression in 59.4%, indicating a possible control by the miR-143. MAP4K4 gene showed underexpression in 100% of samples and could be under a potential control by the miR-145. KRAS and MAP3K3 genes revealed overexpression of 79.4% and 61.5% of cases, respectively. According protein expression, to find similar profiles of gene expression. We found an increased expression of the proteins MAP3K3 and KRAS. Considering the gene expression and protein compared to clinical parameters, only the protein ERK5 showed significance (p = 0.019), being more present in patients with prostates > 60 grams. Conclusions: Overexpression of miRNAs 143 and 145 found in this work may be involved in the pathogenesis of BPH mainly by changing the fibromuscular tissue homeostasis, controlling proliferation and differentiation. Overexpression of KRAS may also be involved in the pathogenesis of BPH, since this molecule when activated can trigger cell proliferation, survival, intracellular trafficking and motility. Overexpression of MAP3K3 can be responsible for BPH angiogenesis. The MAP4K4 underexpression, in this case possibly controlled by miR-145 overexpression, could inhibit mTOR pathway, leading to irregular cell proliferation responsible for disease. Detection of proteins at similar levels to those found in gene expression reinforce our hypothesis.

Paradoxically enhanced cognitive processes in neurological disorders provide vital clues to understanding neural function. However, what determines whether the neurological damage is impairing or enhancing is unclear. Here we use the performance of patients with two disorders of the striatum to dissociate mechanisms underlying cognitive enhancement and impairment resulting from damage to the same system. In a two-choice decision task, Huntington\'s disease patients were faster and less error prone than controls, yet a patient with the rare condition of benign hereditary chorea (BHC) was both slower and more error prone. EEG recordings confirmed significant differences in neural processing between the groups. Analysis of a computational model revealed that the common loss of connectivity between striatal neurons in BHC and Huntington\'s disease impairs response selection, but the increased sensitivity of NMDA receptors in Huntington\'s disease potentially enhances response selection. Crucially the model shows that there is a critical threshold for increased sensitivity: below that threshold, impaired response selection results. Our data and model thus predict that specific striatal malfunctions can contribute to either impaired or enhanced selection, and provide clues to solving the paradox of how Huntington\'s disease can lead to both impaired and enhanced cognitive processes.

MSc (Microbiology) / Department of Microbiology / Background: Prostate cancer (PCA) is a major health concern in males, particularly those above 40 years old. It is the most common form of cancer in males worldwide, including South Africa. In South Africa, the rate of histologically diagnosed prostate cancer is 40 per 100 000 in whites and 14 per 100 000 in blacks, and 1 in 8 men will develop PCA in their lifetime. Several reports have suggested the association of viruses in the pathogenesis of prostate cancer. Objectives: This study was aimed at identifying Hepatitis B virus (HBV), human papilloma virus (HPV) and human herpes virus type 8 (HHV-8), implicated in other forms of cancer, in a cohort of South African patients with either PCA or benign prostatic hyperplasia (BPH); and to seek possible associations thereof. Methods: The study group comprised 187 male patients recruited from Polokwane Hospital presenting with either PCA (staged by Gleason scores) or BPH. Enzyme-linked immunosorbent assay was used to detect antibodies to HHV-8 and HPV; and to detect hepatitis B surface antigen (HBsAg) in the plasma of the study subjects. Total DNA was extracted from plasma and targeted for the identification of HBV and HHV-8 DNA by nested PCR protocols. The HBV nested PCR protocol amplifies a 336bp fragment of the overlapping surface polymerase gene of HBV. The HHV-8 nested protocol amplifies a 233bp fragment of the ORF 26 gene of HHV-8. Amplified DNA products were purified, sequenced by the Sanger protocol and phylogenetically analysed for viral genotypes. The Chi-square test was used to infer statistically significant differences in the level of detection of viruses and the stage of prostate cancer development. Results: Of the 187 participants, a seroprevalence of 4.8% (9/187, HBsAg), 5.3% (10/187, HPV IgG antibody) and 27% (33/124, HHV-8 IgG antibody) were observed. HBsAg was detected more in individuals with BPH than those without and this was statistically significant at ( 2=6.0, p< 0.05). HHV-8 DNA was detected more in individuals in the 60-79 years age range and this was statistically significant at ( 2=61.1, p< 0.05). Occult HBV infection (that is the presence of HBV DNA in the absence of HBsAg) was detected in 23/178 (12.9%) of patients. Taking into account occult HBV infection, the overall prevalence of HBV was 17.7%. HBV genotype E was more prevalent (86.7%) followed by genotype A (13.3%). HHV-8 genotypes K and R were inferred. Apparently, this is the first report on the identification of HHV-8 genotypes K and R from South Africa. Conclusion: The current study has demonstrated for the first time, the presence of genotypes K and R of HHV-8 in South Africa. This study also suggests that there is a high level of occult genotype E HBV infection. Future studies will explore the virome in prostate cancer biopsies.

Serial prostate-specific antigen (PSA) measurements (PSA velocity) as an additional instrument to detect prostatic cancer was introduced in 1992. It has previously been reported that PSA increase per year differed in the last 5 years prior to diagnosis in patients with benign prostatic hyperplasia (0.18 ng/ml/year), locally confined (0.75 ng/ml/year) and metastasized (4.4 ng/ml/year) cancer of the prostate (CaP) in contrast to healthy men (0.04 ng/ml/year). The ability of PSA velocity to detect organ-confined CaP in patients with intermediate PSA serum values depends therefore on a reliable and reproducible PSA result. The present study comprised 85 men with PSA values between 3 and 8 ng/ml (Abbott IMx). PSA measurements were repeated with Abbott IMx (n = 85 patients) and Hybritech Tandem-E (n = 59 patients) assays. The PSA serum values differed from one examination to the other from 0.02 to 2.74 ng/ml with the Abbott IMx. Standard deviation amounted to 0.35 ng/ml with the Abbott IMx PSA assay. Using the Hybritech Tandem-E assay, mean standard deviation was 1.15 ng/ml and therefore higher than with the Abbott IMx assay. The difference from one test to the other ranged from 0.05 to 4.05 ng/ml with the Hybritech Tandem-E. Using the Abbott IMx assay, 10.6% of all repeat measurements exceeded 1 ng/ml whereas in the Hybritech Tandem-E assay 62.7% of the second measurements differed >1 ng/ml from the first PSA result. An increase in PSA serum values may therefore be due to intratest variation, physiological day-to-day variation as well as prostatic disease. It is important to notice that the intra-assay variation may be greater than the PSA increase per year in a patient with CaP. Therefore, PSA velocity seems to be of limited value. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

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[ES] Encontrar un método no invasivo de clasificación fiable para distinguir entre pacientes con cancer de próstata e hiperplasia benigna de próstata no es una tarea trivial. El antígeno prostático específico mas utilizado presenta un au- mento en otras situaciones como la retención de orina o la eyaculación. Los productos metabólicos celulares como los compuestos volatiles en forma de bio-fluidos presentan una oportunidad para estudiarlos con la tecnología de semiconductores de óxido de metal. Una nariz electrónica diseñada para estos biofiuidos podría convertirse en una prueba ambulatoria clave para disminuir el número de biopsias. El diseño 3D, la creación de circuitos electrónicos, neumáticos, la adecuación de las muestras, la creación de una base de datos estandarizada para narices electrónicas, la definición de una interfaz de usuario amigable para el profesional sanitario, un sistema securizado para la comunicación con un servidor de almacenamiento de datos y todo el software necesario para hacer viable la democratización de las narices electrónicas en atención hospitalaria configuran la estrategia del trabajo. Además, el método empleado para conseguir aumentar el número de datos ha resultado determinante para hacer mas sencillo el entrenamiento de la red neuronal con la que se ha logrado una precisión del 87% en la clasificación entre pacientes de cancer de próstata e hiperplasia benigna de próstata. Se ha escogido un formato libro donde recoger todos los aspectos significativos de la realización del estudio. El primer capítulo se centra en el proyecto de tesis a financiar, la problemática a resolver, los objetivos y el plan de trabajo. En el segundo capítulo se definen los conceptos, el sentido del olfato, la vejiga, la próstata, los sensores utilizados, indicadores de cancer y otros elementos como la nariz electrónica. Es con una nariz electrónica de donde se obtienen las señales que se tratan en el capítulo tercero. En este capítulo se muestran las características de las señales provenientes de pacientes con cancer de próstata y pacientes con hiperplasia benigna de próstata, su tratamiento, filtrado, comparación y uso para la clasificación de pacientes. Asimismo, se muestran dos métodos distintos de clasificación y estudio de los algoritmos para automatizar la misma. El capítulo cuarto se centra en la construcción de un prototipo. Se ha abordado este capítulo como un manual de construcción que permita al lector conocer el proceso realizado, la toma de decisiones y la técnica utilizada para la realización del hardware, software y el modelo 3D. Dado que la diversidad de especialidades que confluyen en el mismo proyecto puede imposibilitar el dominio de alguno de los campos tratados, incluso dentro del mismo campo de especialización, se ha preparado este capítulo con diagramas y código fu- ente que acompaña a las explicaciones de forma detallada. El propósito de este capítulo es permitir a investigadores de diversas areas de conocimiento su construcción sin necesidad de profundizar en otros campos. Además, en este capítulo se detallan los procedimientos a fin de favorecer la democratización de la nariz electrónica como instrumento científico y con la esperanza de proporcionar la base para futuras implementaciones en la comunidad científica. Para el autor, la tesis no es sólo un documento, es un período de evolución personal. Ha estado condicionada por factores diversos, una pandemia, el planteamiento inicial, la financiación, el grupo de acogida, la línea de investigación, el desarrollo socio-económico del autor y el propio autoaprendizaje en el proceso de ejecución. Es por ello que se ha plasmado en el capítulo quinto lo que ha guiado de una u otra manera, pero de forma significativa, la toma de decisiones. Este capítulo versa sobre el trabajo futuro y tres proyectos, COST y H2020, DE1-SoC ADC e-Nose y Detección de tumores, que han ejercido influencia en el desarrollo de la tesis. Las conclusiones se recogen en el capítulo sexto. No obstante, cada capítulo dispone de un apartado llamado "Reflexiones" donde se anotan aquellas ideas y conclusiones concretas sobre el mismo. De esta forma se proporciona al lector un instrumento de lectura rápida que permita su consulta como si se tratara de un manual, sin necesidad de leer la totalidad del documento. En resumen, en este estudio se detallan los métodos y procedimientos de la investigación realizada con pacientes de cáncer de próstata e hiperplasia benigna de próstata con el propósito de conseguir un prototipo de una nariz electrónica para la clasificación de pacientes haciendo uso de orina como biofluido. Se ha tratado de escribir una referencia desde la que seguir construyendo conocimiento en torno a las narices electrónicas aplicadas a la clasificación de pacientes. / [CA] Trobar una mètode no invasiu de classificació fiable per a distingir entre pacients amb càncer de pròstata i hiperplàsia benigna de pròstata no és una tasca trivial. L'antigen prostàtic específic més utilitzat presenta un augment en altres situacions com la retenció d'orina o l'ejaculació. Els productes metabòlics cel·lulars com els compostos volàtils en forma de bio-fluids presenten una oportunitat per tal d'estudiar-los amb la tecnologia de semiconductors d'òxid de metall. Un nas electrònic dissenyat per a aquestos bio-fluids podria convertir-se en una prova ambulatòria clau per tal de disminuir el nombre de biòpsies. El disseny 3D, la creació de circuits electrònics, pneumàtics, l'adequació de les mostres, la creació d'una base de dades estandarditzada per a nassos electrònics, la definició d'una interfície d'usuari amigable per al professional sanitari, un sistema securitzat per a la comunicació amb un servidor d'emmagatzemament de dades i tot el software necessari per tal de fer viable la democratització dels nassos electrònics en atenció hospitalària configuren l'estratègia del treball. A més, el mètode emprat per a aconseguir augmentar el nombre de dades ha resultat determinant per fer més senzill l'entrenament de la xarxa neuronal amb la qual s'ha aconseguit una precisió del 87% a la classificació entre pacients de càncer de pròstata i hiperplàsia benigna de pròstata. S'ha escollit un format llibre on recollir tots els indrets significatius de la realització de l'estudi. El primer capítol es centra en el projecte de tesi a finançar, la problemàtica a resoldre, els objectius i el pla de treball. Al segon capítol es defineixen els conceptes, el sentit de l'olfacte, la bufeta, la próstata, els sensors utilitzats, indicadors de càncer i altres elements com el nas electrònic. És amb un nas electrònic d'on s'obtenen les senyals que es tracten al capítol tercer. En aquest capítol es mostren les característiques dels senyals provinents de pacients amb càncer de pròstata i pacients amb hiperplàsia benigna de próstata, el seu tractament, filtrat, comparació i ús per a la classificació de pacients. Així mateix, es mostren dos mètodes diferents de classificació i estudi dels algorismes per a automatitzar la mateixa. El capítol quart es centra en la construcció d'un prototip. S'ha abordat aquest capítol com un manual de construcció que permeta al lector conéixer el procés realitzat, la presa de decisions i la tècnica emprada pera la realització tant del hardware, els software i com el model 3D. Com que la diversitat d'especialitats que conflueixen en el mateix projecte pot impossibilitar el domini d'algun dels camps tractats, inclòs dins del mateix camp d'especialització, s'ha preparat aquest capítol amb diagrames i codi font que acompanya les explicacions de forma detallada. El propòsit d'aquest capítol és permetre a investigadors de diverses àrees de coneixement la seva construcció sense necessitat d'aprofundir en altres camps. A més, en aquest capítol es detallen els procediments per tal d'afavorir la democratització del nas electrònic com a instrument científic i amb la esperança de proporcionar la base per a futures implementacions en la comunitat científica. Per a l'autor, la tesi no és sols un document, és un període d'evolució personal. Ha estat condicionada per factors diversos, una pandèmia, el plantejament inicial, el finançament, el grup d'acollida, la línia d'investigació, el desenvolupament socio-econòmic de l'autor i el propi autoaprenentatge al procés d'execució. És per això que s'ha plasmat al capítol cinqué allò que ha guiat d'una manera o d'altra, però de forma significativa, la presa de decisions. Aquest capítol versa sobre el treball futur i tres projectes, COST i H2020, DE1-SoC ADC e-Nose i Detecció de tumors, que han exercit influència al desenvolupament de la tesi. És un exercici de reflexió al voltant dels mateixos i són una mostra de la capacitat investigadora de l'autor. Les conclusions es recullen al capítol sisé. No obstant això, cada capítol disposa d'un apartat anomenat "Reflexions" on s'anoten aquelles idees i conclusions concretes sobre el mateix. D'aquesta manera es proporciona al lector un instrument de lectura ràpida que permeta la seva consulta com si es tractés d'un manual, sense necessitat de llegir la totalitat del document. En resum, en aquest estudi es detallen els mètodes i procediments de la investigació realitzada amb pacients de càncer de pròstata i hiperplàsia benigna de pròstata amb el propòsit d'aconseguir un prototip d'un nas electrònic per a la classificació de pacients fent ús d'orina com a bio-fluid. S'ha tractat d'escriure una referència des d'on seguir construint coneixement al voltant dels nassos electrònics aplicats a la classificació de pacients. / [EN] Finding a reliable non-invasive classification method to distinguish between patients with prostate cancer and benign prostatic hyperplasia is not a trivial task. The most commonly used specific prostate antigen shows an increase in other situations such as urinary retention or ejaculation. Cellular metabolic products, such as volatile compounds in the form of bio- fiuids, present an opportunity to study them by using metal oxide semiconduc- tor technology. An electronic nose designed for these bio-fiuids could become a key ambulatory test in order to decrease the number of biopsies. The strategy of the work is configured in diferent fields. Design a 3D set to enclose the electronics and penumatic circuits. The suitability of the samples it has to be studied furthermore the creation of a standardized database for electronic noses to store these samples. The definition of a friendly user interface for the health professional besides a system secured for communication with a data storage server. To sum up, all the software and hardware necessary to make viable the democratization of electronic noses in hospital care. In addition, the method be inployed to increase the number of data has been decisive to simplify the training of the neural network with which an accuracy of 87% has been achieved in the classification between prostate cancer patients and benign prostatic hyperplasia. A book format has been chosen to collect all the significant points of the study. The first chapter focuses on the thesis project to be financed, the problem to be solved, the objectives and the work plan. The second chapter defines the concepts, the sense of smell, the bladder, the prostate, the sensors used, cancer indicators and other elements such as the electronic nose. It is with an electronic nose that the signals discussed in chapter three are obtained. This chapter shows the characteristics of signals from patients with prostate cancer and patients with benign prostatic hyper- plasia, their treatment, filtering, comparison and use for patient classification. Likewise, two different methods of classification and study of the algorithms to automate the same are shown. The fourth chapter focuses on the construction of a prototype. This chapter has been approached as a construction manual that allows the reader to know the process carried out, the decision-making and the technique used to make both the hardware, the software and the 3D. Since the diversity of specialties that converge in the same project can make it impossible to master any of the fields discussed, including within the same field of specialization, this chapter has been prepared with diagrams and source code that accompanies the explanations of form detailed. The purpose of this chapter is to allow researchers from various areas of knowledge to construct it without the need to delve into other fields. In addition, this chapter details the procedures to promote the democratization of the electronic nose as a scientific instrument and with the hope of providing the basis for future implementations in the scientific community. For the author, the thesis is not just a document, it is a period of personal evolution. It has been conditioned by various factors, a pandemic, the initial approach, the funding, the host group, the line of research, the socioof the author and the self-learning in the execution process. That is why what has been shaped in the fifth has guided in one way or another, but in a significant way, the decision-making. This chapter deals with future work and three projects, COST and H2020, DE1-SoC ADC eNose and Tumor Detection, which have influenced the development of the thesis. It is an exercise in reflection about them and they are a sample of the author's research capacity. The conclusions are collected in chapter six. However, each chapter has a section called "Reflections" where those specific ideas and conclusions about the same are noted. / Talens Felis, JB. (2022). Anàlisi, disseny i implementació d'instrumentació no invasiva per a la detecció de càncer de pròstata i bufeta mitjançant tecnologia MOS [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/190835

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