Les boîtes quantiques (ou Quantum Dots en anglais - QD) sont une nouvelle génération de sondes polyvalentes pour la biologie, en particulier pour l’imagerie. Pour des applications de marquage des voies intra-cellulaires, les QDs peuvent être conjugués à des biomolécules telles que des acides nucléiques ou des protéines. En partant des travaux du LPEM portant sur le développement de ligands permettant la dispersion des QDs dans l’eau et leur fonctionnalisation, une nouvelle méthode de conjugaison de l'ADN sur les QDs a été développée dans cette thèse. Cette méthode utilise les motifs présents sur les polymères des QDs pour le greffage d'ADN. Les paramètres affectant cette réaction ont été étudiés et cette stratégie de couplage a été étendue à d'autres nanoparticules et biomolécules. En partant de ces QDs-ADN, des protéines modifiées ADN ont pu être attachées aux QDs en utilisant le principe d’hybridation de l’ADN. Les propriétés des conjugués ainsi générés ont été mises en évidence en utilisant la Transferrine (QD-ADN-Tf) et ces complexes ont été étudiés in vitro et in cellulo. Ces conjugués ont ensuite été utilisés pour le suivi de la dynamique des endosomes, exploitant ainsi pleinement le potentiel des QDs pour l’imagerie directe. Dans la dernière partie, des études supplémentaires sur les facteurs influençant la «performance biologique» des QDs ont été réalisées. Pour cela, une large gamme de ligands polymères développée par le groupe a été utilisée pour sonder l'interaction de la surface des QDs avec l'interface biologique. Des expériences biochimiques et cellulaires ont permis de démontrer que les QDs revêtus de divers polymères ont des comportements différents. / Quantum dots (QD) are new generation of versatile probes for biology, particularly for bioimaging. For specific applications, QDs are conjugated to biomolecules such as nucleic acid or proteins and subsequently targeted to unique intra-cellular pathways. Building upon the state-of-the-art ligands for water-dispersible QDs developed by the lab, a novel and highly generalizable method to conjugate DNA to QD is developed in this thesis. This method employs thiols present on polymers on QDs for conjugation to maleimide-functionalized DNA. Extensive characterization of parameters affecting this reaction is carried out and the strategy is extended to other nanoparticles and biomolecules. Following this, a novel method to conjugate proteins to QD via DNA hybridization is discussed. Using a model protein Transferrin (Tf), the unique properties of thus generated QD-DNA-Tf conjugates are studied in-vitro and in-cellulo. These conjugates are subsequently used for tracking endosomal dynamics for up-to 20 minutes, exploiting the fullest potential of QDs for live imaging. In the last part, additional studies on factors affecting the ‘biological performance’ of QDs are carried out. Using a range of highly adaptable polymeric ligands developed by the group, interactions of surface-modified QDs with the biological interface are probed. Systematic biochemical and cellular experiments demonstrate that QDs coated with zwitterionic polymers have superior antifouling properties compared to poly(ethylene glycol)-based polymers and stability in diverse biological contexts.

Les anhydrases carboniques (CA, CE. 4.2.1.1) sont des métalloenzymes de zinc, ubiquitaires, qui catalysent l'hydratation réversible du CO2, avec la formation de bicarbonate et de la libération d'un proton. Sur les 13 isoformes actifs présents chez l'homme, certains d'entre eux sont impliqués dans les processus pathologiques. Les CA sont connues depuis plus de 50 ans en tant que cibles thérapeutiques et certains inhibiteurs sont actuellement en phase clinique ou dans des études pré-cliniques pour le traitement du glaucome, de l'épilepsie et de cancer. Néanmoins, le manque de sélectivité contre les différents isoformes responsables des effets secondaires nécessite le développement de nouvelles stratégies. Le but de ce travail est de développer une nouvelle façon pour inhiber les CAs en tirant parti de l'interaction multivalente pour inhiber sélectivement et efficacement les isoformes de l'CA. En effet, les clusters multivalents représentent une classe émergente de composés pour l'inhibition d'enzymes. Cette stratégie a été développée récemment pour l'inhibition et l'activation d'CA, certaines études ayant démontré des améliorations dans la puissance d'inhibition et la sélectivité. Dans ce projet, différentes plateformes (peptides, nanoparticules de silice) multifonctionnels ont été revêtus de sulfonamides comme inhibiteurs de l'CA par bioconjugaison. L'effet d'inhibition et la spécificité de la multivalence ont été étudiés sur les isoformes CA. / Carbonic anhydrases (CAs, EC. 4.2.1.1) are ubiquitous zinc metalloenzymes which catalyze the reversible hydration of CO2 with formation of bicarbonate and release of a proton. On the 13 active isoforms present in human, some of them are involved in pathological processes. CAs are known for more than 50 years as a therapeutic targets, and some inhibitors are currently in clinic or in (pre)clinical studies for the treatment of glaucoma, epilepsy and cancer. Nevertheless the lack of selectivity against the different isoforms responsible of side-effects requires the development of new strategies. The aim of this work is to develop a new way for CA inhibition by taking advantage of multivalent interaction to selectively and efficiently inhibit CA isoforms. Indeed, multivalent clusters represent an emerging class of compounds for enzymes inhibition. This strategy has been recently developed for CA inhibition and activation, some studies reporting improvements in inhibitory potency and selectivity. In this project, different platforms (peptides, polymers, silica nanoparticles) multifunctional were coated with sulfonamides as inhibitors of CA by bioconjugation. The inhibitory effect and specificity of the multivalency were studied isoforms CA.

Depuis longtemps les réactifs isothiocyanates (ITCs) sont largement utilisés dans le domaine de la bioconjugaison. Ces électrophiles forts réagissent avec les cystéines et les lysines des protéines pour former une liaison stable. Cette réactivité click permet de réaliser des marquages sélectifs ainsi que des fonctionnalisations de protéines. Cependant, les ITCs ne sont pas faciles à synthétiser et à isoler et leur stabilité ne permet pas une conservation optimale.Le but de ce projet est de développer le système enzymatique myrosinase-glucosinolate (MG) comme outil de conjugaison capable de former un ITC in situ. Le tandem MG est un mécanisme de défense des plantes de l’ordre des Brassicales bien connu. Dans ce système biochimique, la myrosinase opère comme thioglucosidase, en hydrolysant les glucosinolates (GLs), pour générer des ITCs. L’avantage de ce tandem enzymatique est de produire les ITCs à partir de précurseurs solubles dans l’eau, non toxiques, sous conditions douces.Afin d’explorer cet outil enzymatique, deux types de GLs non naturels ont été conçus. En raison de l’importance de l’interaction lectine-mannose dans les mécanismes d’adhésion bactérienne, nous avons conçu une petite librairie de GLs intégrant un mannoside. De cette façon il est possible d’étudier des lectines bactérienne (FimH). Le second type de glucosinolate est caractérisé par une deuxième fonction chimique, permettant de réaliser des réactions orthogonales.Le système MG a été évalué dans plusieurs approches de bioconjugaison telles que le marquage sélectif d’une lectine, la synthèse de néoglycoprotéines et la fonctionnalisation de nanoparticules. / Since many decades, Isothiocyanate (ITCs) reagents are widely used in bioconjugation approaches to create a stable bond onto the lysin and cysteine residues of proteins and peptides. Thanks to this click reaction it is possible to achieve a selective ligation or a high functionalization of proteins. On the others hand, isothiocyanates are not easy to prepare, to isolate, to store and most of the time insoluble in water.The aim of this work is to explore the myrosinase-glucosinolate (MG) enzymatic tandem as a ligation system, in order to release ITCs in-situ. The MG tandem is a well-known mechanism of defense in plants of the order Brassicales. In this biochemical system, myrosinase acts as a thioglucosidase, hydrolyzing glucosinolates (GLs) to liberate transient species that spontaneously form ITCs. The advantage of this enzymatic tandem is to generate ITCs from a stable non-toxic GLs precursor, soluble in water, using mild conditions.In order to develop this enzymatic tool, two kind of unnatural GLs were synthetized. Due to the important role of the mannoside-lectins interaction in the bacterial adhesion mechanism, at first, we designed a small library of GL bearing mannosides, in order to target and study the bacterial lectin FimH. The second kind of GL possess a chemical function allowing to study orthogonal reactions. After, the ability of the myrosinase to hydrolyze those unnatural GLs was investigated, as well their chemical reactivity.Then, the performances of the MG system was studied in different approaches of bioconjugation, such as: the synthesis of neoglycoproteins (NGPs), the site selective labeling of a lectin and the functionalization of gold nanoparticles. The feasibility of these strategies confirmed that the MG system can be used as an enzymatic tool in some bioconjugation approaches.

L'utilisation du méthacrylate de 2-isocyanatoéthyle (IEM), dérivé commercial, a permis le développement de trois architectures polymères fonctionnalisées par un isocyanate bloqué. Un hydrogel fonctionnalisé par des groupements -NH-C(=O)-SO3- a été synthétisé à partir de l'IEM et du métabisulfite de potassium. Cet hydrogel présente un dégré de fonctionnalisation important, un bon comportement au stockage sous voie sèche ainsi qu'une très bonne capacité au gonflement dans l'eau. Le recours à un agent de blocage alternatif a permis la protection de l'IEM et l'obtention d'un monomère hydrosoluble qui a été polymérisé par voie radicalaire dans l'eau. La réactivité de ce polymère vis-à-vis d'amines aliphatiques dans l'eau a été démontrée. Enfin, le blocage de l'IEM par le phénol ou l'acétone oxime a permis l'obtention de microsphères à base de divinylbenzène, fonctionnalisées par un isocyanate bloqué.

Les interactions entre les sucres et les lectines sont généralement l'étape clé dans de nombreux phénomènes biologiques et pathologiques. Malgré leu r importance cruciale, ces interactions sont paradoxalement caractérisées par des constantes d'affinité faibles et nécessite une multiprésentation des motifs saccharidiques pour être significatives. Cette augmentation est appelée "effet cluster". En outre, les techniques d'analyse actuellement utilisées en laboratoire nécessitent des quantités importantes de produits, ce qui est difficilement compatible avec les méthodes de synthèse actuelle. Pour pallier ces difficultés, une approche originale basée sur l'utilisation conjointe de glycooligonucléotide et de puces à ADN a été proposée. Les glycoconjugués basés sur des squelettes phosphodiesters et couplés à des séquences d'ADN ont été synthétisés en utilisant la chimie des oligonucléotides, couplée à la "click chemistry". La séquence d'ADN quant à elle a permis l'ancrage sur une puce à ADN et donc la mesure de leur affinité vis-à-vis de différentes lectines. Ce manuscrit rapporte le développement des nouvelles méthodologies de synthèse des glycooligonucléotides ainsi que la préparation de nombreux glycoconjugués originaux, dont l'affinité pour différentes lectines a été mesurée via l'utilisation de la puce à ADN. L'influence de plusieurs paramètres a été étudiée: le nombre de résidus, l'arrangement spatial, la lipophilie etc. Il s'avère que l'arrangement spatial semble être l'un des points les plus importants dans la mise au point d'un glycoconjugué. / The interactions between carbohydrates and lectins are generally the "key step" in many biological and pathological phenomena. Despite their importance, these interactions are paradoxically characterized by low affinity constants and requires multipresence of saccharide to be significant. This increase is called "cluster effect". In addition, the analysis techniques currently used in the laboratory requires large quantities of products, which is hardly compatible with the current methods of synthesis. To circumvent these difficulties, a original approach based on the combined use of glycooligonucleotides and DNA microarrays has been proposed. Glycoconjugates based on phosphodiester skeletons linked to DNA sequences have been synthesized using the chemistry of oligonucleotides, coupled with the "click chemistry". The DNA sequence has allowed the anchoring on a DNA chip and therefore the measurement of their affinity versus different lectins.This manuscript reports the development of new synthetic methodologies for the glycooligonucleotides synthesis and the preparation of many original glycoconjugates, whose affinity for various lectins was measured through the use of DNA microarray. The influence of several parameters was studied: the number of residues, the spatial arrangement, etc. lipophilicity. The spatial arrangement appears to be one of the most important parameters in the development of a glycoconjugate.

Les dendrimères greffés de L-lysine (DGL) ont des applications potentielles variées (agents antibactériens, antifongiques…). Ces dendrimères greffés sont obtenus selon un procédé original, mis au point au laboratoire, basé sur la polymérisation des N-carboxyanhydrides (NCA) de L-lysine. Les travaux de recherche décrits dans ce mémoire ont pour objectif d'évaluer (i) la faisabilité des différents modes de modification des DGL et (ii) l'activité antibactérienne des nouveaux conjugués synthétisés.Le manuscrit resitue d'abord les DGL parmi les différentes catégories de polymères dendritiques décrites dans la littérature. Il développe également les applications des oligo- et poly-ethylène glycols (OEG et PEG) comme agents pour la fonctionnalisation de molécules bioactives et la synthèse de bioconjugués. L'approche expérimentale de greffage d'oligo-homoarginines (Har)n à un DGL de troisième génération (DGL-G3) est ensuite abordée. Ces entités, ont été synthétisées de manière rapide et économique en introduisant les fonctions guanidinium à partir d'un DGL de première génération (DGL-G1) par une méthode innovante. La première partie de travail est consacrée à la synthèse de ces oligomères. La possibilité de greffage ultérieure de ces derniers nécessite la synthèse préalable de bras d'espacement bifonctionnels porteurs d'une fonction amine à une des extrémités et d'une fonction aldéhyde masquée à l'autre. L'amine de cet intermédiaire est destinée à amorcer la polymérisation du Lys(Tfa)-NCA, alors que l'aldéhyde sera utilisé pour l'ancrage covalent à la plateforme DGL-G3. La seconde partie de ce travail est consacrée à la conjugaison de l'oligomère (Har)n sur la plateforme DGL selon une réaction d'amination réductrice qui a été optimisée et à la synthèse de nouveaux conjugués portant des chaînes hydrophobes. Parmi tous les conjugués DGL synthétisés, seuls les ceux portant les chaînes hydrophobes ont amélioré l'activité antibactérienne. / L-Lysine dendrigrafts (DGLs) have various potential applications (antibacterial agents, antifungal agents…). These dendrigrafts are obtained according to an original procedure elaborated in our laboratory based on the polymerization of L-lysine N-carboxyanhydrides (Lys-NCA). The investigations carried out in the present dissertation are aimed at assessing (i) the feasibility of the different ways of modification of DGLs and (ii) the antibacterial activity of the synthesized conjugates. The manuscript begins by locating DGLs among the different categories of dendritic polymers reported in the literature. It also develops the applications of oligo- and poly-ethylene (OEG and PEG) as agents for the functionalization of bioactive molecules and for bioconjugate synthesis. An approach consisting in grafting third generation DGL (DGL-G3) with oligo-homoarginines (Har)n is then described. These entities have been synthesized from a first generation DGL (DGL-G1) using an innovative strategy for the elaboration of guanidinium-rich peptides in a straightforward and cheap strategy. The first part of this work is dedicated to the oligomer synthesis. The possibility of further grafting of the latter is conditioned by the preceding access to bifunctional spacers bearing an amino group on the one end and a masked aldehyde function on the other end. The amine will enable the initiation of Lys(Tfa)-NCA polymerization, whereas the aldehyde will serve for the covalent grafting to the DGL-G3 scaffold. The second part of this work is devoted to the DGL-G3 functionalization by the (Har)n oligomer through a reductive amination strategy that has been optimized and to the synthesis of new conjugates with hydrophobic side-chains. Among all the conjugates prepared, only those having hydrophobic chains lead to an increase in antibacterial activity.

L'objectif de cette thèse était de développer des outils multifonctionnels pour l’élaboration d’agents théranostiques en oncologie, notamment à base de nanotechnologies. Le projet est basé sur l’utilisation de plateformes multimodales monomoléculaires comme précurseurs pour la synthèse de nanoparticules, de bioconjugués ou encore de sondes imageantes à base de petites molécules.Les premiers travaux ont concerné la synthèse de précurseurs silanes comportant un agent chélatant. Ces nouveaux précurseurs ont été mis en oeuvre pour la fonctionnalisation de nanoparticules AGuIX et ont également été utilisés dans un nouveau procédé de synthèse « one-pot » d’AGuIX. Le radiomarquage de ces nanoparticules a été réalisé dans le but d'évaluer la stabilité de ces nanoparticules dans des conditions physiologiques. Par ailleurs, ces nanoparticules ont été étudiées dans un modèle de tumeur TSA afin de déterminer leur comportement pharmacocinétique, leur biodistribution et leur potentiel en imagerie bimodale TEP-IRM.Dans une deuxième partie, des blocs de construction / ligands ont été développés et utilisés avec succès pour la fonctionnalisation de nanoparticules d'or. Des ligands multimodaux contenant différentes combinaisons de chélateurs, de fonctions de ciblage, de groupes fonctionnels et de chromophores, ont été synthétisés. Les nanoparticules d'or pour l'imagerie TEP-IRM et SPECT (ciblant le PSMA) ont été ensuite radiomarquées (64Cu/111In) et ont montré une excellente stabilité. Le ligand à base de PSMA présente une bonne affinité vis-à-vis du PSMA, tandis que les études in vivo dans un modèle tumoral TSA des nanoparticules d'or pour l'IRM-TEP ont démontré les bonnes propriétés pharmacocinétiques de ces nanoparticules fonctionnalisées, et donc leur potentiel en imagerie et en radiothérapie.La dernière partie du travail de thèse concerne le développement de sondes TEP-Optique pour l'imagerie ciblée de tumeurs surexprimant le PSMA en utilisant de petites sondes moléculaires, ainsi que pour leur bioconjugaison sur des fragments d'anticorps et des nanoparticules. Une sonde ciblant le PSMA, à base de NODAGA et du fluorophore IR-783, a été développée et caractérisée afin de déterminer ses propriétés photophysiques, son affinité pour le PSMA, et les conditions de radiomarquage. Enfin, un analogue comportant une fonction maléimide a été utilisé avec succès pour le marquage site spécifique de fragments Fab' du trastuzumab, ainsi que pour la fonctionnalisation de nanoparticules AGuIX. Ces bioconjugués et ces nanoparticules ont été soigneusement caractérisés et évalués dans des modèles biologiques pertinents afin de mettre en évidence leur intérêt comme agents théranostiques. / The objective of this thesis was to develop multifunctional tools for cancer theranosis, particularly based on nanotechnology. The work is based on the premise of monomolecular multimodal platform that aims to create the building blocks that can be used for the synthesis of functionalized nanoparticles, bioconjugates or targeted small molecular imaging probes.The initial work focused on the synthesis of the chelator based silane precursors. These novel precursors were employed for the functionalization of AGuIX nanoparticles and have also been implicated in a one pot AGuIX synthesis. Radiolabelling of these nanoparticles was performed with the aim to evaluate the stability of these nanoparticles under physiological conditions. Furthermore, these nanoparticles were investigated in TSA tumor model in order to evaluate their pharmacokinetics, biodistribution behaviour and value in PET-MRI imaging.In the second part of the work, building blocks/ligands have been developed and successfully deployed for the functionalization of gold nanoparticles. Multimodal ligands containing different combinations of chelators, targeting moieties, functional groups and dyes were synthesized. Gold nanoparticles for PET-MRI and PSMA targeting SPECT imaging were further radiolabeled (64Cu/111In) and showed excellent stability. PSMA targeting ligand exhibited good affinity towards PSMA, whereas the in vivo studies of the gold nanoparticles for PET-MRI in TSA tumor model demonstrated good pharmacokinetics properties, underscoring their potential in cancer imaging and radiotherapy.The latter half of the thesis work focusses on the development of PET-Optical probes for PSMA positive cancer targeting imaging using small molecular probes, and for bioconjugation to antibody fragments and nanoparticles. A PSMA targeting probe based on NODAGA and IR-783 dye has been developed and characterized for its affinity, photophysical and radiolabelling properties. Likewise, a similar probe bearing a maleimide handle has been successfully used for the site-specific labelling of trastuzumab Fab’ fragments and functionalization of AGuIX nanoparticles. These bioconjugates and the nanoparticles have been thoroughly characterized and evaluated in relevant biological models to highlight their value in cancer theranosis.

Le développement de nouvelles réactions de ligation sélectives, capables de former des liens covalents dans des milieux complexes, est en plein essor depuis une dizaine d’années. Malgré de nombreux efforts, peu de réactions chimiques répondent aux critères de bioorthogonalité et la cycloaddition alcyne-azoture est devenue une réaction bioorthogonale essentielle à la fois pour les chimistes mais aussi pour les biochimistes.Le but de ce travail a été d’améliorer la cinétique de la réaction de cycloaddition alcyne-azoture catalysée par le cuivre, de façon à pouvoir réduire au maximum la quantité de cuivre nécessaire à la réaction et donc son éventuelle toxicité, notamment sur les cellules. Les efforts de recherche menés par de nombreux groupes dans le monde ont porté sur l’augmentation des capacités catalytiques du cuivre (I) par complexation avec des ligands appropriés. Dans un premier temps, à partir de ces résultats, une nouvelle série des ligands du cuivre a été développée au laboratoire et testée dans des milieux aqueux et biologiques. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à une nouvelle stratégie qui consiste à concevoir et synthétiser des azotures chélatants du cuivre. Ces azotures servent à la fois de ligands et de réactifs, et permettent d’accélérer considérablement les vitesses de réaction de la cycloaddition alcyne-azoture en milieu aqueux et en milieu complexe. Ces azotures ont été évalués pour des applications de « fishing » dans lysats cellulaires et sur cellules vivantes. / To improve the kinetic of the CuAAC (Copper Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition) reaction and to overcome the problems of cytotoxicity of copper which preclude many applications in bioconjugation, recent research efforts have focused on the use of appropriate ligands in combination with copper. Indeed, certain ligands can be added to the reaction solution to bind copper, accelerate reaction, prevent the disproportion and slow down the oxygen reaction. During the first part of my PhD, we have synthesized a new library of ligands bearing amines as specific complexing sites for copper. These libraries of ligands were tested on the CuAAC reaction in diluted aqueous media and in complex media through the use of a fluorogenic assays. Ligands developed in the laboratory were compared with known ligands for the CuAAC, described in the literature. In a second part, we envisioned another strategy to accelerate the kinetics of the CuAAC. For that purpose, we synthesized new azides bearing copper complexation sites by introducing in their structure a copper chelating moiety. Those different azides have been tested in the CuAAC reaction with the help of fluorogenic assays, in diluted aqueous media and in cell lysate. Best chelating azides were tested also in “fishing” experiments of proteins in cell lysate and in cells.

L’utilisation de thérapies ciblées afin d’augmenter la fenêtre thérapeutique des traitements, notamment en oncologie, se développe de plus en plus. Les immunoconjugués font partie de l’arsenal de ces thérapies ciblées. En effet, il s’agit de vectoriser, grâce à un anticorps ciblant un antigène surexprimé sur les cellules cancéreuses, une molécule hautement cytotoxique comme les dérivés d’auristatines. L’espèce résultant est appelée antibody-drug conjugate (ADC). Ce faisant, l’efficacité du composé est augmentée et les potentiels effets secondaires sont limités. Plusieurs technologies permettant l’accroche de l’agent cytotoxique à l’anticorps existent avec différents dégrés d’homogénéité du produit final et différents niveaux de difficultés de mise en œuvre. De nos jours, les avancées technologiques permettent de concevoir des immunoconjugués (ADCs) présentant un chargement en molécule cytotoxique (DAR, drug-to-antibody ratio) contrôlé du point de vue du nombre et de la position (régio-spécifique). / The use of targeted therapies in order to increase the therapeutic window of treatments, especially in oncology, is growing. Immunoconjugates are part of the arsenal of these targeted therapies. Indeed, they aim at delivering, thanks to an antibody directed against overexpressed cancer cell antigens, a highly cytotoxic molecule like auristatins derivatives. The resulting species is called an antibody-drug-conjugate (ADC). By doing so, efficacy of the compound is increased and potential side-effects are limited. Several technologies for grafting the cytotoxic agent to the antibody exist with different levels of homogeneity of the final compound and different levels of difficulty of implementation. Nowadays, technological breakthroughs permit the design of immunoconjugates (ADCs) displaying a controlled drug-to-antibody ratio (DAR) in terms of quantity and position (site-specific).

Il y a de nos jours un besoin urgent de découvrir de nouveaux médicaments pour relever le défi de la multirésistance dans le traitement des infections bactériennes et le cancer. Dans cette perspective, des bases de Schiff dérivées de dithiocarbazates et leurs complexes métalliques correspondants sont des candidats intéressants puisqu'ils peuvent être facilement synthétisés et permettent une grande diversité de coordination. Dans cette étude, des complexes tetradentes et bidente ont été préparés. Les ligands et complexes synthétisés ont été entièrement caractérisés par différentes méthodes spectroscopiques et physico-chimiques dans le solide et en solution. L'activité antibactérienne de ces complexes a ensuite été étudiée et a permis de sélectionner un complexe " leader " (plus efficace, stable et fonctionnalisable). Ce complexe a alors été modifié afin d'augmenter sa stabilité en milieux biologique, sa solubilité dans l'eau ainsi que son activité. Il a été conjugué avec différentes entités : des peptides pénétrants, un polyéthylène glycol (PEG) et un peptide inhibiteur des pompes d'efflux bactériennes. Ces complexes ont montré une remarquable activité antibactérienne sur neuf souches de bactéries Gram-positives et Gram-négatives et en particulier, ils se sont avérés très efficaces contre S.aureus. L'activité anti-cancéreuse des complexes non-conjugués a également été étudiée et les complexes de cuivre sélectionnés et testés sur des cellules de cancer du sein ont montré une cytotoxicité élevée. Ceci met en évidence la pertinence d'utiliser les complexes métalliques, pour à la fois stabiliser les ligands et générer des composés plus actifs. / There is an urgent need to discover new drugs with novel mechanisms of action, higher activity and improved selectivity to address the severe challenge of multidrug resistance in treating bacterial infections and cancer. In view of this, Schiff bases derived from S-substituted dithiocarbazate and their corresponding metal complexes with a plethora of potentially exciting biological activities and coordination chemistry are attractive candidates. Metal complexes of tetradentate NNSS and bidentate NS ligands have been prepared. The compounds were fully characterized with various physico-chemical and spectroscopic methods in solution and solid state. Conjugation of the most promising antimicrobial compound to various moities (polyarginine, polyethylene glycol (PEG) and an bacterial efflux pump inhibitor) was achieved to prepare improved therapeutic agents. The nanoarginines (R9) derivatives showed the most encouraging synergistic effect upon conjugation and complexation to copper ion with enhanced water solubility, bacteria cell membrane permeability and bioactivity. The Cu(II) R9 derivatives possess remarkable antibacterial activity against a wide spectrum of bacteria and in particular, highly efficacious against S. aureus. This show that the conjugation of polyarginine to dithiocarbazate compounds can greatly influence their therapeutic potential. Cytotoxic assay was also carried out for selected non-conjugated compounds. All the selected Cu(II) complexes assayed against breast cancer cells lines exhibited good cytotoxicity. This work highlights the relevance of the strategy that consists of using metal complexes to stabilize the ligands and improve their bioactivity.