L’élucidation des interactions non-covalentes des complexes biologiques revêt d’une importance majeure dans la compréhension du fonctionnement cellulaire. L’objectif de ce travail de thèse est d’approfondir les développements de la spectrométrie de masse (MS) pour l’étude de ces complexes, que ce soit par MALDI-MS (la désorption-ionisation laser assistée par matrice) ou par ESI-MS (l’ionisation électrospray). Ce travail s’est articulé autour de trois axes : i) étude de la stœchiométrie et de la topologie du complexe SAGA HAT (Spt-Ada-Gcn5 Acétyltransferase, module Histone Acétyl Transferase) par pontage chimique couplé à la MS ; ii) suivi de la dimérisation des complexes formés par RAR-RXR (récepteur de l’acide rétinoïque - récepteur X des rétinoïdes) avec différents ADNs ; iii) mesure de la constante de dissociation des complexes RXR-ligand. Les méthodologies développées ont permis de repousser le potentiel de la MS et d’obtenir des informations structurales des complexes biologiques. / Elucidation of non-covalent interactions of biological complexes takes on great importance for the understanding of cellular function. The purpose of this thesis is a further development of mass spectrometry (MS) for the study of these complexes, either by MALDI-MS (matrix-assisted laser desorption-ionization) or by ESI-MS (electrospray ionization). This work was focused on three main lines: i) study of the stoichiometry and the topology of SAGA HAT (Spt-Ada-Gcn5 Acetyltransferase, Histone Acetyl Transferase module) complex by chemical cross-linking coupled to MS; ii) monitoring the dimerization of the complexes formed by RAR-RXR (retinoic acid receptor - retinoid X receptor) with different DNAs; iii) measuring the dissociation constant of RXR-ligand complexes. The developed methodologies made it possible to expand the potential of MS and get insight into structure of biological complexes.

Les changements climatiques et leurs impacts sur la biodiversité font aujourd'hui l'objet d'une attention croissante de la part de la communauté scientifique et des gestionnaires des écosystèmes naturels. En effet, le climat influence la biologie et l'écologie des espèces animales et végétales, depuis leur physiologie jusqu'à leur répartition. Les modifications climatiques pourraient donc avoir des répercussions importantes sur les espèces et les assemblages. Au sein des écosystèmes aquatiques continentaux, les poissons de rivière sont des organismes incapables de réguler leur température corporelle et soumis à une variabilité hydrologique importante ainsi qu'à de fortes pressions anthropiques. Leur réponse aux modifications du climat actuelles et à venir a pourtant été encore peu abordée. L'objectif de ce travail de thèse est donc d'évaluer les impacts potentiels du changement climatique sur les poissons des rivières françaises, et plus particulièrement sur la distribution des espèces et la structure des assemblages. Des données fournies par l'Office National de l'Eau et des Milieux Aquatiques ainsi qu'une approche de modélisation basée sur les niches écologiques des espèces (i.e., modèles de distribution) ont été utilisées. Différentes sources d'incertitude ont également été testées dans une approche d'ensembles afin de prendre en compte la variabilité entre les impacts projetés et fournir ainsi une évaluation robuste de ces impacts. La première partie de ce travail a consisté en l'identification des principaux déterminants environnementaux qui structurent la répartition spatiale des espèces de poisson au sein des réseaux hydrographiques. Globalement, il apparaît qu'une combinaison de facteurs climatiques et de variables décrivant l'habitat local et la position des habitats au sein des réseaux hydrographiques est importante pour expliquer la distribution actuelle des espèces. De plus, les espèces ont toutes des réponses différentes aux facteurs de l'environnement. Dans un second temps, nous avons mis en évidence que le choix de la méthode statistique de modélisation de la niche écologique est crucial, les patrons actuels et futurs de distribution prédits étant fortement contrastés selon la méthode de modélisation considérée. Cette dernière s'avère même être la principale source d'incertitude dans les projections futures, bien plus encore que les modèles climatiques de circulation générale et les scénarios d'émission de gaz à effet de serre. La variabilité entre les prédictions issues de plusieurs techniques de modélisation peut être prise en compte par une approche de consensus. Un modèle consensuel basé sur la valeur moyenne de l'ensemble de prédictions est capable de prédire correctement la distribution actuelle des espèces et la composition des assemblages. Nous avons donc choisi de retenir cette approche pour évaluer au mieux les impacts potentiels du changement climatique sur les poissons des rivières françaises à la fin du 21ème siècle. Nous avons montré que la majorité des espèces de poisson pourrait être affectée par les futures modifications du climat. Seules quelques espèces d'eau froide (e.g. truite fario, chabot) pourraient restreindre leur distribution aux parties les plus apicales des réseaux hydrographiques. Au contraire, les espèces tolérant des températures plus élevées pourraient coloniser de nouveaux habitats et étendre ainsi leur répartition. Ces modifications de la distribution des espèces pourraient conduire à un réarrangement des assemblages au niveau taxonomique et fonctionnel. Une augmentation de la diversité locale et de la similarité régionale (i.e., homogénéisation) sont ainsi prédites simultanément. L'ensemble de ces résultats apporte donc des éléments sur la compréhension de la distribution des poissons d'eau douce et sur les conséquences du changement climatique qui peuvent être envisagées. Ce travail fournit ainsi une base aux acteurs de la gestion de la biodiversité afin d'initier des mesures de conservation concrètes. De plus, les considérations méthodologiques développées dans cette thèse sont une contribution importante à l'amélioration des projections issues de modèles statistiques de distribution et à la quantification de leur incertitude. / Climate change and its impact on biodiversity are receiving increasing attention from scientists and people managing natural ecosystems. Indeed, climate has a major influence on the biology and ecology of fauna and flora, from physiology to distribution. Climate change may thus have major consequences on species and assemblages. Among freshwater ecosystems, stream fish have no physiological ability to regulate their body temperature and they have to cope with streams' hydrological variability and strong anthropogenic pressures. Yet their response to current and future climate change has been poorly studied. The aim of this PhD thesis is to assess the potential impact of climate change on fish in French streams, mainly on species distribution and assemblages' structure. Data provided by the Office National de l'Eau et des Milieux Aquatiques combined with a modelling approach based on species' ecological niche (i.e., distribution models) have been used. Several sources of uncertainty have also been considered in an ensemble modeling framework in order to account for the variability between projected impacts and to provide reliable estimates of such impact. First, we have identified the main environmental factors that determine the spatial distribution of fish species within river networks. Overall, it appears that a combination of both climatic variables and variables describing the local habitat and its position within the river network is important to explain the current species distribution. Moreover, each fish species responded differently to the environmental factors. Second, we have highlighted that the choice of the statistical method used to model the fish ecological niche is crucial given that the current and future patterns of distribution predicted by different statistical methods vary significantly. The statistical method appears to be the main source of uncertainty, resulting in more variability in projections than the global circulation models and greenhouse gas emission scenarios. The variability between predictions from several statistical methods can be taken into account by a consensus approach. Consensual predictions based on the computation of the average of the whole predictions ensemble have achieved accurate predictions of the current species distribution and assemblages' composition. We have therefore selected this approach to assess the potential impacts of climate change on fish in French streams at the end of the 21st century with the highest degree of confidence. We have found that most fish species could be sensitive to the future climate modifications. Only a few cold-water species (i.e., brown trout, bullhead) could restrict their distribution to the most upstream parts of river networks. On the contrary, cool- and warm-water fish species could colonize many newly suitable habitats and expand strongly their distribution. These changes of species distribution could lead to a rearrangement of fish assemblages both at the taxonomic and functional levels. An increase in local diversity together with an increase in regional similarity (i.e., homogenization) are therefore expected. All these results bring new insights for the understanding of stream fish species distribution and expected consequences of climate change. This work thus provides biodiversity managers and conservationists with a basis to take efficient preservation measures. In addition, methodological developments considered in this PhD thesis are an important contribution to the improvements of projections by statistical models of species distribution and to the quantification of their uncertainty.

L'urbanisation est un processus complexe tant par les mécanismes historiques, sociaux, économiques et environnementaux qu'il implique que par les multiples modifications qu'il provoque au sein des écosystèmes. Ainsi, les paysages urbanisés sont soumis à des changements spatialement et temporellement abrupts des conditions environnementales comme la température au sol et dans l'air, la fragmentation des habitats et les concentrations de divers polluants. Pourtant, malgré leur apparente inhospitalité pour la biodiversité, les milieux urbanisés sont de véritables écosystèmes où de nombreuses espèces, natives et invasives, sont capables de survivre et même de prospérer. L‟ « écosystème urbain » est désormais considéré comme un élément important du fonctionnement des environnements densément peuplés, de la santé et du bien être humain ainsi que de la conservation de la biodiversité. De manière plus fondamentale, l'urbanisation, au même titre que le changement climatique et les processus d'invasions biologiques, est une « expérience grandeur nature » nous offrant l'opportunité de comprendre les règles d'assemblage des communautés biologiques, les processus de sélection d'habitat et de dispersion ou encore les processus évolutifs d'adaptation et de diversification. Ce travail s'inscrit dans ce cadre de pensée en se proposant d'étudier les conséquences écologiques et évolutives de l'urbanisation à différents niveaux d'organisations biologiques chez les Formicidae. Cette thèse comprend 4 chapitres s'organisant autour des thèmes et questions suivants : Chapitre 1 : Urbanisation et communautés biologiques : Comment l'urbanisation affecte-t-elle la distribution des espèces à l'échelle du paysage ? Chapitre 2 : Urbanisation et dispersion par l'être humain : Conceptualisation et modélisation du rôle des activités humaines et des réseaux de transports dans la dispersion d'espèces. Chapitre 3 : Urbanisation et interactions biotiques : L'urbanisation affecte-t-elle les patrons de co-invasions d'un couple invasif hôte-parasite introduits indépendamment ? Chapitre 4 : Urbanisation et variations intraspécifiques : Les populations urbaines et rurales présentent-elles des différences de traits biologiques ? Nos résultats démontrent qu'en tant que changement multifactoriel, l'urbanisation affecte de manière complexe la composition des communautés biologiques en modifiant de manière idiosyncrasique la distribution des espèces natives et invasives. En effet, chacune des 7 espèces de fourmis étudiées était affecté par une combinaison unique de facteur environnementaux associés à l'urbanisation (p.ex. fragmentation des milieux ouverts, température de surface) mais également au climat (Chapitre 1, Gippet et al. 2016 Urban Ecosystems). Parce qu'ils concentrent des activités humaines, les paysages urbanisés sont le théâtre de multiples invasions biologiques. En effet, l'être humain déplace de nombreuses espèces, leur permettant de franchir des barrières biogéographiques mais aussi de se propager au sein des paysages. Afin de provoquer la discussion autour du concept de la dispersion des espèces par l'Homme, nous proposons un nouveau point de vue général centré sur les activités humaines (Chapitre 2, Partie 1, Gippet et al. soumis) ainsi qu'un modèle de propagation secondaire d'espèce invasive par les activités humaines : MoRIS, dont la principale innovation est d'utiliser la structure du réseau de transport pour influencer la direction des événements de dispersion (Chapitre 2, Partie 2, Gippet et al. In prep). La suite est à retrouver sur la version téléchargeable du manuscrit / Urbanization is a complex process involving simultaneous changes in several environmental conditions, including ground and air temperature (urban heat island effect), habitat fragmentation and chemical pollution. These changes are often associated with biodiversity loss and changes in ecosystems functioning. However, more than a sink for biodiversity, urban areas constitute true ecosystems where many native and alien species survive and even grow stable populations. The “urban ecosystem” is now considered as an important element in the functioning of densely populated environments, in human health and well-being, as well as in biodiversity conservation. More fundamentally, urbanization constitutes “real life experiment” offering ecologists an opportunity to better understand ecological and evolutionary processes over fine spatial and temporal scale. This thesis investigates ecological and evolutionary consequences urbanization at different biological organization levels using ants (Formicidae) as biological models. First, at the biological community level, we showed that native and alien ant responses to urbanization were species-specific as each species was affected by its own set of environmental changes associated with urbanization (e.g., fragmentation, ground temperature) and climate. Second, we explored the little studied process of human-mediated dispersal by (i) proposing a novel theoretical framework focusing on human activities rather than directly on species and (ii) developing an innovative simulation model of dispersal by transport in terrestrial landscapes, MoRIS (Model of Routes of Invasive Spread). Third, we investigated how urbanization affected novel biotic interactions between an alien ant species (Lasius neglectus), an alien ectoparasite fungus (Laboulbenia formicarum) and native ant species. We showed that urbanization impacted the size of L. neglectus colonies, which were smaller in urban area, as well as L. formicarum prevalence on L. neglectus, which was higher in urban areas. Finally, we investigated intraspecific variations between urban and rural conspecifics of an urban tolerant species: Lasius niger. We found that urban young queens were smaller and lighter, less stressed by high temperature and performed multiple mating more often than rural young queens. In common garden, colony founding success were globally similar but urban incipient colonies produced significantly less pupae (and consequently workers). We also found that workers produced in common garden experiments were more variable in size (higher head width variance in both inter- and intra-colony) in urban colonies than in rural colonies. No evidence for genetic differentiation between urban and rural populations was found, suggesting that gene flow was not disrupted between urban and rural populations. All our results converge to a renewed vision of ecological and potential evolutionary dynamics occurring in urban environments. Further investigation will be necessary to assess how ecological processes influence evolutionary trajectories in urban ecosystems, using both ecological (e.g. ant densities and abundances along the urban gradient) and genomic approaches (e.g. using “genotyping by sequencing” methods to identify genes responsible for adaptation to urbanization)

L’approche analytique d’interrogation sur puce par spectrométrie de masse est une techniqueparticulièrement bien adaptée à l’analyse multiplexée requise pour la recherche de biomarqueurs dansle diagnostic moderne. L’objectif a été de contribuer aux développements technologiques etméthodologiques d’une plateforme d’analyse baptisée SUPRA-MS (Imagerie par Résonance desPlasmons de Surface en array combinée à la Spectrométrie de Masse). Des puces d’or compatiblesavec la SPRi et la MS ont été conçues et réalisées à l’aide des techniques de dépôt sous vide. Uneétude originale couplant la SPRi avec l’AFM a permis d’établir une relation entre le signal SPRmesuré et la quantité réelle de protéines fixées sur des puces nanostructurées. Nous avons ensuitedéveloppé une procédure d’immobilisation en format array (16 à λ6 spots) par liaison covalente enmonocouche des anticorps spécifiques, dirigés contre un biomarqueur du cancer du sein (LAG3) pourune analyse multiplexée d’échantillons biologiques. Du plasma humain contenant 300 ng/mL deLAGγ est injecté à la surface de la puce. L’injection est suivie en temps réel par SPRi et conduit à unecapture du biomarqueur à l’échelle de la femtomole par spots. Un traitement collectif des spots parspray pour la digestion in situ des protéines et le dépôt de matrice en vue d’une interrogation MS enMALDI-TOF a été mis au point par l’équipe du Dr Patrick Ducoroy (CLIPP-CHU Dijon). Lesrésultats MS obtenues ont permis 100 % d’identification du biomarqueur. Cette technologie sansmarquages spécifiques est particulièrement bien adaptée à la caractérisation fine des biomarqueurs et àla discrimination de variants protéiques. / The analytic approach of interrogation on chip by mass spectrometry is a suitable technique tomultiplexed analysis required for biomarker research in modern diagnosis. The aim was to contributeto the technological and methodological developments of analysis platform called SUPRA-MS(Surface Plasmon Resonance in Array coupled to Mass Spectrometry) whose goal is to provideadditional data to assay on the target protein by mass spectrometry. At first, gold chips compatiblewith SPRi and MS were designed and fabricated using vacuum deposition techniques. An originalstudy coupling SPRi with AFM has established a relationship between the SPR signal measured andthe real amount of proteins bound to nanostructured chips. We developed an immobilization procedurein array format (spots 16-96) by covalent monolayer of specific antibodies directed against the proteinLAG3, a biomarker of breast cancer for multiplex analysis of human biological samples (plasma).Human plasma containing 300 ng/mL of LAG3 is injected to the chip surface. The injection ismonitored in real time by SPRi and leads to the biomarker capture at the femtomole scale. After thebiosensing step, a collective treatment of spots by spray for in situ protein digestion and matrixdeposition in view of a MS analysis was developed by Dr. Patrick Ducoroy's team (CLIPP-CHUDijon). The MS and MS-MS analysis by MALDI-TOF was developed to analyze all spotsautomatically and determine their peptide mapping leading to 100% of the biomarker identification.This technology does not require the use of specific markers, is suitable to the biomarkerscharacterization and discrimination of protein variants.

Les fonctions biologiques sont le résultat de l'interaction de beaucoup de processus, avec différents objectifs, complexités, niveaux de hiérarchie, et changements de conditions que modifient le comportement de systèmes. Nous utilisons des équations différentielles ou dynamiques plus générales, et systèmes stochastiques de transition pour décrire la dynamique de changements des modèles. La composition, réconciliation et réutilisation des modèles nous permettent d'obtenir des descriptions de systèmes biologiques complètes et compatibles et leur combiner. Notre spécification de systèmes hybrides avec BioRica assure l'intégrité de modèles, et implémente notre approche. Nous appliquons notre approche pour décrire in-silico deux systèmes: la dynamique de la fermentation du vin, et des décisions cellulaires associées à la formation de tissu d'os. / The main aim of this thesis is to develop an approach that allows us to describe biological systems with theoretical sustenance and good results in practice. Biological functions are the result of the interaction of many processes, that connect different hierarchy levels going from macroscopic to microscopic level. Each process works in different way, with its own goal, complexity and hierarchy level. In addition, it is common to observe that changes in the conditions, such as nutrients or environment, modify the behavior of the systems. So, to describe the behavior of a biological system over time, it is convenient to combine different types of models: continuous models for gradual changes, discrete models for instantaneous changes, deterministic models for completely predictable behaviors, and stochastic or non- deterministic models to describe behaviors with imprecise or incomplete information. In this thesis we use the theory of Composition and Hybrid Systems as basis, and the BioRica framework as tool to model biological systems and analyze their emergent properties in silico.With respect to Hybrid Systems, we considered continuous models given by sets of differential equations or more general dynamics. We used Stochastic Transition Systems to describe the dynamics of model changes, allowing cofficient switches that control the parameters of the continuous model, and strong switches that choose different models. Composition, reconciliation and reusing of models allow us to build complete and consistent descriptions of complex biological systems by combining them. Compositions of hybrid systems are hybrid systems, and the refinement of a model forming part of a composed system results in a refinement of the composed system. To implement our approach ideas we complemented the theory of our approach with the improving of the BioRica framework. We contributed to do that giving a BioRica specification of Hybrid Systems that assures integrity of models, allowing composition, reconciliation, and reuse of models with SBML specification.We applied our approach to describe two systems: wine fermentation kinetics, and cell fate decisions leading to bone and fat formation. In the case of wine fermentation, we reused known models that describe the responses of yeasts cells to different temperatures, quantities of resources and toxins, and we reconciled these models choosing the model with best adjustment to experimental data depending on the initial conditions and fermentation variable. The resulting model can be applied to avoid process problems as stuck and sluggish fermentations. With respect to cell fate decisions the idea is very ambitious. By using accurate models to predict the bone and fat formation in response to activation of pathways such as the Wnt pathway, and changes of conditions affecting these functions such as increments in Homocysteine, one can analyze the responses to treatments for osteoporosis and other bone mass disorders. We think that here we are giving a first step to obtain in silico evaluations of medical treatments before testing them in vitro or in vivo.

Cette thèse s'est intéressée aux relations entre les mouvements biologiques et la perception sonore en considérant le cas spécifique des mouvements graphiques et des sons de frottement qu'ils génèrent. L'originalité de ces travaux réside dans l'utilisation d'un modèle de synthèse sonore basé sur un principe perceptif issu de l'approche écologique de la perception et contrôlé par des modèles de gestes. Des stimuli sonores dont le timbre n'est modulé que par des variations de vitesse produites par un geste ont ainsi pu être générés permettant de se focaliser sur l'influence perceptive de cet invariant transformationel. Une première étude a ainsi montré que l'on reconnait la cinématique des mouvements biologiques (la loi en puissance 1/3), et que l'on peut discriminer des formes géométriques simples juste à partir des sons de frottement produits. Une seconde étude a montré l'existence de prototypes dynamiques sonores caractérisant les trajectoires elliptiques, mettant ainsi en évidence que les prototypes géométriques peuvent émerger d'un couplage sensorimoteur. Enfin, une dernière étude a montré qu'une cinématique évoquée par un sonore influence significativement la cinématique et la géométrie d'un geste dans une tâche de reproduction graphique du mouvement d'un point lumineux. Ce résultat révèle l'importance de la modalité auditive dans l'intégration multisensorielle des mouvements continus dans une situation jamais explorée. Ces résultats ont permis le contrôle de modèles de synthèse par des descriptions gestuelles et la création d'outils de sonification pour l'apprentissage de gestes et la réhabilitation d'une pathologie motrice, la dysgraphie. / This thesis focused on the relations between biological movements and auditory perception in considering the specific case of graphical movements and the friction sounds they produced. The originality of this work lies in the use of sound synthesis processes that are based on a perceptual paradigm and that can be controlled by gesture models. The present synthesis model made it possible to generate acoustic stimuli which timbre was directly modulated by the velocity variations induced by a graphic gesture in order to exclusively focus on the perceptual influence of this transformational invariant. A first study showed that we can recognize the biological motion kinematics (the 1/3 power law) and discriminate simple geometric shapes simply by listening to the timbre variations of friction sounds that solely evoke velocity variations. A second study revealed the existence of dynamic prototypes characterized by sounds corresponding to the most representative elliptic trajectory, thus revealing that prototypical shapes may emerged from sensorimotor coupling. A final study showed that the kinematics evoked by friction sounds may significantly affect the dynamic and geometric dimension in the visuo-motor coupling. This shed critical light on the relevance of auditory perception in the multisensory integration of continuous motion in a situation never explored. All of these theoretical results enabled the gestural control of sound synthesis models from a gestural description and the creation of sonification tools for gesture learning and rehabilitation of a graphomotor disease, dysgraphia.

Deux systèmes biologiques distincts, les muscles squelettiques et les sites d'adhésion de cellules kératocytes en mouvement, sont considérés dans un même cadre en raison de la similitude profonde de leur structure et de leur fonctionnalité. La réponse passive de l'un et de l'autre peut être modélisée à l'aide d'un grand nombre d'unités multi-stables couplées par des interactions à longue portée, et exposées à un désordre spatial fixé et un bruit thermique/mécanique. Les interactions à longue portée dans de tels systèmes conduisent à une synchronisation malgré les fluctuations temporelles et spatiales. Bien que les deux systèmes biologiques considérés présentent des différences structurelles importantes, nous montrons que l'on peut identifier une structure de verre de spin sous-jacente commune. À la lumière de cette analogie, ces systèmes vivants semblent être proches de points critiques et, à cet égard, le désordre gelé, reflétant l’incommensurabilité stérique des unités parallèles, peut être fonctionnel. Un autre paramètre important fixant la réponse est la rigidité interne du système qui couple les unités entre elles. / Two biological systems, a half-sarcomere of a skeletal muscle and an adhesive cluster of a crawling keratocyte, are considered in parallel because of the deep similarity in their structure and functionality. Their passive response can be modeled by a large number of multi-stable units coupled through long-range interactions, frustrated by quenched disorder and exposed to thermal noise. In such systems, long-range interactions lead to synchronization, defying temporal and spatial fluctuations. We use a mean-field description to obtain analytic results and elucidate the remarkable ensemble-dependence of the mechanical behavior of such systems in the thermodynamic limit. Despite important structural differences between muscle cross-bridges and adhesive binders, one can identify a common underlying spin glass structure, which we fully exploit in this work. Our study suggests that the muscle machinery is fine-tuned to operate near criticality, and we argue that in this respect the quenched disorder, reflecting here steric incommensuration, may be functional. We use the analogy between cell detachment and thermal fracture of disordered solids to study the statistics of fluctuations during cellular adhesion. We relate the obtained results to recent observations of intermittent behavior involved in cell debonding, also suggesting near-criticality. In addition to the study of the equilibrium properties of adhesive clusters, we also present the first results on their kinetic behavior in the presence of time-dependent loading.

Les gènes et les protéines n’agissent pas de manière isolée dans les cellules, mais interagissent plutôt pour faire leurs fonctions dans les processus biologiques. Ces interactions peuvent être représentées sous forme de grands réseaux dans lesquels les nœuds sont des gènes ou des protéines et les arêtes représentent leurs interactions. Diverses approches basées sur la théorie des graphes ont été développées pour extraire la connaissance fonctionnelle contenue dans ces réseaux. Néanmoins, ces méthodes ont été principalement appliquées à des réseaux individuels, en ignorant la diversité des interactions biologiques. Nous déclarons que ces différents types d’interactions peuvent être représentés sous la forme de réseaux multiplexes, c’est-à-dire des ensembles de réseaux partageant les mêmes nœuds, ce qui permet une description plus précise des systèmes biologiques. Cette thèse est focalisée sur le développement de nouveaux algorithmes étendant aux réseaux multiplexes certaines méthodes populaires de la théorie des graphes en biologie computationnelle, ainsi que sur leur application à l’étude des maladies humaines. Du côté des applications, nous nous concentrons sur les maladies liées au vieillissement prématuré, un groupe de maladies génétiques ressemblant à certains aspects du vieillissement physiologique à un âge précoce. Nous avons appliqué nos algorithmes pour détecter les modules associés à plus de 70 syndromes annotés avec un phénotype lié au vieillissement prématuré. Les résultats ont révélé le paysage des processus moléculaires perturbés dans ces maladies, qui peuvent être mis en parallèle avec les caractéristiques du vieillissement physiologique. / Genes and proteins do not act isolated in cells but rather interact to perform their functions in signaling pathways, molecular complexes, or, more generally, biological processes. These interactions can be represented as large networks in which nodes are genes or proteins and edges represent their interactions. Various graph-theory based approaches have been developed to extract the functional knowledge contained in biological networks. Nevertheless, these methods have been mainly applied to individual networks, ignoring the diversity of biological interactions. We state here that these different types of interactions can be represented as multiplex networks, i.e. collections of networks sharing the same nodes, leading to a more accurate description of biological systems. This thesis focuses on the extension from individual to multiplex networks of some of the state-of-the-art guilt-by-association methods in computational biology, and on their application to the study of human diseases. On the application side, we concentrate on premature aging diseases, a group of rare genetic disorders that resemble some aspects of physiological aging at an early age. In this framework, we applied our algorithms to detect the modules associated to more than 70 disorders annotated with at least one premature aging related phenotype. The results revealed the landscape of perturbed molecular processes in premature aging diseases, which can be paralleled with the hallmarks of physiological aging to help identifying common and specific features.

Les canaux ioniques sont des protéines membranaires permettant le transport ionique au travers des membranes biologiques. Du fait de leur omniprésence dans l'organisme, ils représentent une classe de cibles thérapeutiques encore actuellement peu exploitée du fait de limitations expérimentales dans leur étude. La mesure électrique de l'activité des canaux ioniques au sein de bicouches biomimétiques reconstituées in vitro permettrait de répondre à ces limitations. Cependant, il n'existe actuellement pas de système satisfaisant au cahier des charges complet pour de telles analyses : stabilité et pureté de la bicouche, faible niveau de bruit, insertion rapide des canaux ioniques, intégration dans un dispositif fluidique, possibilité de mener une caractérisation optique simultanée. L'objectif de ces travaux de thèse était d'évaluer dans quelle mesure l'utilisation d'un substrat SOI (Silicon On Insulator) comprenant des nanopores pourrait permettre de répondre à tous ces critères. Des nanopores de diamètre compris entre 10 nm et 160 nm ont été réalisés à partir d'un substrat SOI. Une cellule fluidique transparente est utilisée pour l'adressage fluidique. Cette cellule permet d'autre part la double caractérisation électrique et optique. Les propriétés électriques en milieu liquide du dispositif ont été étudiées et permettent de dégager des perspectives d'amélioration. La double caractérisation électrique et optique est démontrée au moyen d'expériences de capture de nanoparticules fluorescentes sur les nanopores. Enfin, des premiers résultats prometteurs d'obtention d'une bicouche lipidique suspendue sont présentés. / Ion channels are membrane proteins responsible for ion transport across biological membranes. Due to their ubiquity, they are promising drug targets but are not yet fully exploited as such due to experimental restrictions in their study. Electrical measurement of ion channels activity within in vitro artificial lipid bilayers would enable to overcome these restrictions. However, there is not yet a system satisfying all the requirements for ion channels studies: stability and purity of the lipid bilayer, low noise level, fast insertion of ion channels, fluidic integration, ability to perform simultaneous optical characterization. The aim of this phD was to assess in which extent the use of an SOI (Silicon On Insulator) substrate bearing nanopores could satisfy all these requirements. 10 nm to 160 nm diameter nanopores were fabricated in an SOI substrate and characterized. A transparent fluidic cell was used for fluidic addressing. This transparent cell allows combined electrical and optical characterization. Electrical properties of the device in aqueous environment were studied, allowing to bring out improvement prospects. The combined electrical and optical characterization was demonstrated with fluorescent nanoparticle trapping experiments on the nanopores. Finally, promising results about the formation of a free-standing lipid bilayer are presented.

À l’intérieur d’un réseau trophique, les différents niveaux trophiques réagissent différemment aux changements de la température, car certains organismes sont plus sensibles que d’autres. Dû à l’interdépendance entre les différents niveaux, même le plus petit changement de la température peut déclencher des différences en cascade de la performance de toutes les composantes du réseau. Ceci peut mener à l’effondrement partiel ou total du système. Dans le cadre de mon projet, je me suis intéressée aux effets de la température et des changements climatiques sur la performance relative d’un réseau tritrophique (plante-herbivore-parasitoïde). Les objectifs généraux étaient de déterminer : a) Quel niveau trophique est le plus sensible à l’augmentation de la température? et b) Quels sont les effets des changements climatiques sur l’ensemble du réseau trophique? Afin de pouvoir évaluer l’effet de la température sur l’ensemble du réseau trophique, j’ai développé trois paramètres de la performance relative en utilisant la biomasse comme monnaie commune : la productivité nette générationnelle (NGP), le taux de performance relative d’un réseau bitrophique (φh/p), et le taux de performance relative d’un réseau tritrophique (φ3t). En général, mes résultats suggèrent que la fenêtre thermique de la performance relative de chaque niveau trophique est plus large à la basse du réseau (c.-à-dire pour la plante) et qu’elle est réduite d’environ 4 °C pour chaque niveau trophique subséquent. Aussi, les valeurs de φh/p suggèrent que les pucerons sont plus performants que la plante à basse température, mais ils sont incapables de se reproduire au-delà de 28 °C, ce qui donne un avantage aux plantes. Néanmoins, cet avantage ne peut être maintenu longtemps dû aux effets négatifs des températures élevées sur la biologie de la plante. Les valeurs de φ3t suggèrent que la performance du réseau tritrophique est gouvernée par des cascades trophiques du type « top-down », mais la variation inter et intraspécifique de la plante-hôte joue un rôle majeur dans la productivité relative du système. Les résultats des expériences de régime thermique simulé pour l’horizon 2050 suggèrent que : malgré une fenêtre thermique plus réduite, le parasitoïde a la performance relative la plus grande du système, dans les trois scénarios testés. Ceci suggère, possiblement, une plasticité thermique plus grande que prévue à ce niveau trophique. Néanmoins, en absence du parasitoïde, l’herbivore domine le système. La réponse de la performance relative du réseau tritrophique est la même dans trois scénarios testés, malgré une différence d’environ 4 °C entre eux. Par contre, l’exposition à long terme aux températures élevées a un effet négatif sur l’accumulation de la biomasse sur les trois composantes du réseau au niveau individuel et collectif. Ceci est la première étude à évaluer de façon empirique et exhaustive les effets de la température sur autant d’interactions plante-herbivore-parasitoïde, afin de déterminer la performance relative d’un système tritrophique de façon holistique. / Each trophic level of a food-web reacts differently to changes in temperature, because some species are more sensitive than others. Because of the interdependence between the different trophic levels, even the smallest change in temperature could trigger cascading effects throughout the food-web. This may cause a partial or total collapse of the system. As part of my project, I was interested in the effects of temperature and climate change over the relative performance of a tri-trophic food web system (plant-herbivore-parasitoid). The general objectives were to determine: a) which trophic level is more sensitive to an increase in temperature? and b) What are the effects of climate change on a food-web as a whole? In order to determine the effects of temperature on the whole food-web, I developed three parameters to measure the relative performance, by using biomass as common currency between the three trophic levels. The developed parameters are: net generational productivity (NGP), the bi-trophic food-web ratio (φh/p), and the tri-trophic food web ratio (φ3t). In general, my results suggest that the thermal window of the relative performance of each trophic level has a wider span at the base of the food-web (e.g. the plant) and it is reduced by about 4 °C for each subsequent trophic level. Also, the (φh/p) values obtained, suggest that the aphids have the highest performance at low temperatures, but they are incapable of reproducing beyond 28°C, which gives the plant a competitive advantage. Nonetheless, this advantage cannot be maintained for long, due to the negative effects of temperature on the biology of the plant. The φ3t values suggest that the performance of the food-web is influenced by trophic cascades in a « top-down » fashion; but both the inter- and intra-specific variation of the host plant plays a major role in the productivity of the system. The results of the experiments about climate change suggest that: in all three tested climate change scenarios, the parasitoid has the largest relative performance of the system in spite of having the smallest thermal window. This suggests a greater thermal plasticity than previously thought. Nonetheless, in the absence of parasitoids, the herbivore dominates the system. Although there was a 4 °C difference between the three climate change scenarios that were tested, the the performance of the tri-trophic food-web was not significantly affected. In comparison, under two 2050 climate change scenarios, the long-term exposure to high temperatures has a negative effect on the accumulation of biomass for the three components of the food web, both individually and collectively. This is the first study to evaluate empirically and exhaustively the effects of temperature over a great range of plant-herbivore-parasitoid interactions, in order to determine the relative performance of the system in a holistic way.