Les promesses de la médecine de précision dépendent de nouvelles solutions technologiques pour le diagnostic. Dans l’aire post-génomique, les approches de biologie synthétique pour la médecine apportent de nouvelles façon de sonder, monitorer et interfacer la physiopathologie humaine. Émergeant en tant que champ scientifique mature dont la transition clinique s’accélère, la biologie synthétique peut être utilisée pour appliquer des principes d’ingénierie afin de concevoir et construire des systèmes biologiques comprenant des spécifications cliniques. Une application particulièrement intéressante est de développer des outils diagnostiques polyvalents, programmables et intelligents étroitement interconnectés avec la thérapie. Cette thèse présente de nouveaux concepts et approches d’ingénierie pour concevoir des dispositifs biosynthétiques capable d’interfacer les maladies humaines dans des échantillons cliniques en exploitant du traitement de signal au niveau biomoléculaire, à la lumière d’un besoin croissant en termes de capacités et de robustesse. Cette thèse s’intéresse en premier lieu à l’ingénierie de circuits synthétiques de gènes, reposant sur les portes logiques à integrases, pour intégrer des opérations modulaires et programmables de biodétéction de biomarqueur associées à des algorithmes de décisions au sein de population de bactéries. Elle s’intéresse ensuite à des méthodologies systématiques dites bottom-up, pour programmer des protocellules synthétiques microscopiques, capables d’exécuter des opérations de biodétéction médicale et de biocomputation. Nous décrivons le développement de méthodes simples de fabrications microfluidique associées à des solutions pour implémenter des opérations Booléenne complexes en utilisant de circuits biochimiques synthétiques. Cette contribution s’élargit aussi à la caractérisation de l’espace de conception de protocellules à l’aide d’approches de design assisté par ordinateur, ainsi que à l’analyse de preuves mathématiques et biologiques pour l’utilisation de protocellules comme des dispositifs universels de calcul. L’articulation des principes biologiques fondamentaux avec les implications médicales concernant les dispositifs biosynthétiques développés dans ce travail, a été jusqu’à la validation clinique, et initie de nouveaux modèles pour le développement de diagnostics de nouvelle génération. Ce travail prévoit que la biologie synthétique est en train de préparer le future de la médecine, en supportant et accélérant le développement de diagnostics avec de nouvelles capacités, apportant un progrès biotechnologique direct depuis le laboratoire de biologie clinique jusqu’au patient. / The promise for real precision medicine is contingent on novel technological solutions to diagnosis. In the post-genomic era, synthetic biology approaches to medicine provide new ways to probe, monitor and interface human pathophysiology. Emerging as a mature field increasingly transitioning to the clinics, synthetic biology can be used to apply engineering principles to design and build biological systems with clinical specifications. A particularly tantalizing application is to develop versatile, programmable and intelligent diagnostic devices closely interconnected with therapy. This thesis presents novel engineering concepts and approaches to design synthetic biological devices interfacing human diseases in clinical samples through biomolecular digital signal processing, in light of a need for dramatic improvements in capabilities and robustness. It addresses primarily the engineering of synthetic gene circuits through integrase based digital genetic amplifiers and logic gates, to integrate modular and programmable biosensing of biomarkers and diagnostic decision algorithms into bacteria. It then investigates systematic bottom-up methodologies to program microscale synthetic protocells performing medical biosensing and biocomputing operations. We demonstrate streamlined microfluidic fabrication methods and solutions to implement complex Boolean operation using integrated synthetic biochemical circuits. This contribution also extends to the characterization of protocell design space through novel computer assisted design frameworks, as well as the analysis of mathematical and biological evidence for universal protocellular biocomputing devices. The articulation of biological governing principles and medical implications for the synthetic devices developed in this work was further validated in the clinic, and initiates new models towards next-generation diagnostics. This work envisions that synthetic biology is preparing the future of medicine, supporting and speeding up the development of diagnostics with novel capabilities to bring direct improvement in biotechnologies from the clinical lab to the patient.

Le premier chapitre de ce manuscrit est dédié aux traitements primaires et biologiques conventionnels. Les abattements de nombreux polluants prioritaires et émergents ont été déterminés pour la décantation, la décantation physico-chimique lamellaire, les boues activées faible charge et la biofiltration. Les composés hydrophobes et les métaux, les composés organiques volatils et les molécules biodégradables sont plutôt bien éliminés par ces filières. La normalisation des abattements à celui de l'azote a permis de démontrer que la filière décantation physico-chimique lamellaire + biofiltration a une efficacité comparable à la filière décantation + boues activées, bien que plus compacte et opérant avec un temps de séjour hydraulique plus faible. En complément, l'analyse dans trois effluents de STEP du SIAAP de 55 résidus pharmaceutiques et hormones (PPHs), et de 6 autres polluants émergents, a permis de caractériser finement la contamination de ces rejets par ces composés, et de montrer la forte fréquence de détection à des concentrations supérieures à 100 ng/L de 14 composés. Dans le second chapitre, les campagnes menées ont permis de fournir des données sur cinq types de boues, dont les boues brutes, centrifugées, digérées, séchées et les cakes de boues, et sur quatre procédés de traitement des boues communément utilisés en France (centrifugation, digestion anaérobie, séchage thermique et cuisson + filtration presse). De nombreux composés ont été détectés dans ces boues et ce à des niveaux de concentrations variant du µg/kg MS (matière sèche) au g/kg MS. Certains polluants, comme les LAS, métaux ou PCBs, ne sont pas du tout éliminés au cours des traitements des boues, entrainant une augmentation de leur teneur, alors que d'autres, tels que les alkylphénols ou les PPHs, sont abattus partiellement par digestion et séchage thermique. La digestion anaérobie est le procédé qui permet la meilleure élimination de ces composés. La présence de plusieurs composés dans les centrats et condensats indique qu'un transfert a lieu et que la biodégradation et la volatilisation ne sont pas les seuls mécanismes d'élimination. Le dernier chapitre décrit les performances d'un pilote de traitement tertiaire, fonctionnant avec du charbon actif en poudre (CAP) ou en micro-grain (CAµG), à l'échelle industrielle, au cours de 32 campagnes de mesure. Les résultats ont montré que la plupart des PPHs, alkylphénols, édulcorants, pesticides et parabènes pouvaient être abattus efficacement (> 80%) par du charbon actif en lit fluidisé, à des doses limitées de charbon (10-20 g/m3). La dose de charbon influence fortement les performances, que ce soit avec du CAP ou du CAµG. Le CAµG permet d'obtenir des abattements en PPHs comparables au CAP à une même dose (10 ou 20 gCAµG/m3), même si certains composés sont légèrement mieux abattus (5-15%) avec le CAP, probablement par l'action du FeCl3. Cependant, le CAµG a plusieurs avantages opérationnels par rapport au CAP. En particulier, le CAµG est réactivable, facile à utiliser, il fonctionne à des temps de séjour élevés favorisant le développement d'une activité biologique et sans ajout de coagulant/flocculant pour maintenir le lit de charbon. Par ailleurs, ce type de procédé permet l'affinage du traitement des paramètres globaux de qualité des eaux, notamment le CAµG qui retient les MES et élimine totalement les nitrites. La corrélation entre performances du procédé et abattement de l'absorbance UV à 254 nm a été établie, indiquant que ce paramètre pourrait être utilisé comme indicateur de performance. La mise en place d'expériences complémentaires en laboratoire a permis de mieux appréhender le processus de sorption sur le CAP. Le lien étroit entre surface spécifique, densité apparente du CAP et abattement des PPHs a été démontré, ainsi que l'importance de la dose de CAP et du temps de contact. L'impact positif du FeCl3, et l'influence négative de la quantité et de la qualité de la matière organique ont été observés / The first chapter is dedicated to the conventional primary and biological treatments. Hence, removals of a wide range of priority and emerging micropollutants were assessed for primary settling, physico-chemical lamellar settling, low load activated sludge process and biofiltration. Hydrophobic compounds and metals, as well as volatile organic compounds and biodegradable pollutants are rather well eliminated by these treatments. Moreover, considering removals normalized with nitrogen removals, the physico-chemical lamellar settling + biofiltration wastewater treatment plant (WWTP) is as efficient as the primary settling + low load activated sludge WWTP, despite its lower hydraulic retention time and its higher compactness. As a complement, the analysis in 3 WWTP effluents from SIAAP of 55 pharmaceuticals and hormones (PPHs) and 6 other emerging pollutants allowed characterizing the contamination of these discharges, and highlighting the high occurrence of 14 compounds at concentrations above 100 ng/L. In the second chapter, the contamination by micropollutants of different types of Parisian sewage sludges was assessed, as well as their fate during sludge treatments. Various compounds, such as alkylphenols, linear alkylbenzene sulfonates (LAS), metals, organotins, phthalates, polybromodiphenylethers (PBDEs), perfluorinated acids (PFAs), polychlorobiphenyls (PCBs), polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) and PPHs, were quantified in raw, centrifuged, digested, thermally dried sludges and sludge cakes (cooking + press-filtering). Some of them (LAS, metals, PCBs) are not eliminated or less than dry matter by sludge treatments resulting in a content increase, while others (alkylphenols, organotins, PBDEs, PPHs, PFAs) are more removed than dry matter by anaerobic digestion and thermal drying. Overall, anaerobic digestion is the most efficient sludge process. Finally, the detection of several pollutants in the centrifuged and condensed waters from centrifugation and thermal drying indicates that a transfer is occurring and that biodegradation and volatilization are not the only mechanism to be involved in micropollutant removal from sludge. The last chapter aimed at investigating the performance of a large scale pilot operating with powdered (PAC) or micro-grain activated carbon (µGAC), during 32 campaigns. Results showed that most of PPHs, alkylphenols, artificial sweeteners, parabens and pesticides are efficiently removed (> 80%) by activated carbon in fluidized bed at moderate doses (10-20 g/m3). Furthermore, the activated carbon dose has a great influence on performances, whether with PAC or µGAC. Then, µGAC has several operational advantages (reactivability, ease of operation, high solid retention time, no need for coagulant/flocculant addition to handle the fluidized bed) over the PAC together with similar performances at a similar fresh µGAC dose (20 gµGAC/m3 ≈ 20 gPAC/m3). In addition this type of process allows an improvement of the conventional wastewater quality parameters, especially µGAC which retains total suspended solids and eliminates totally nitrites. Finally, a correlation between micropollutant and UV-254 removals has been confirmed, suggesting that this parameter could be used as a performances indicator. The complementary laboratory scale experiments performed within this chapter allowed understanding better the PAC adsorption mechanism in wastewater. The correlation between the specific surface, the bulk density of the PAC and PPHs removal has been displayed, as well as the importance of the fresh PAC dose and the contact time. Moreover, the positive effect of FeCl3 and negative influence of the quantity and quality of organic matter on micropollutant adsorption have been observed

La région sahariennne est une des zones les plus défavorables à la croissance et développement des espèces animales. Cependant, peu d’espèces possèdent à la fois des mécanismes morphologiques et écophysiologiques, assurant leur survie dans les sols arides et sur les dunes de sable.En effet, on peut estimer que le métabolisme secondaire biosynthétise des quantités considérables de composés bioactifs, destinés à assurer le développement et la continuité de ces espèces, notamment leur survie dans ces conditions sahariennes précaires.Les propriétés pharmacologiques des extraits de plantes sahariennes peuvent apporter des bénéfices dans la guérison de certaines maladies microbiennes ou prolifératives ou également contribuer au développement de certaines activités antioxydantes.L'étude des propriétés toxiques vise donc à enrichir la connaissance du potentiel bioactif des plantes sahariennes.Ces aspects de la puissance du métabolisme furent étudiés chez certaines espèces végétales strictement sahariennes. Il s’agit de : Anthyllis henoniana Coss., Centropodiaforskalii (Vahl) Cope, Cornulaca monacantha Delile, Ephedra alata var. alenda (Stapf.)Trabut, Euphorbia guyoniana Boiss & Reut., Henophyton deserti Coss. & Durieu,Hélianthemum confertum Dunal, Moltkiopsis ciliata (Forssk.) I.M.Johnst. et Spartidiumsaharae (Coss. & Durieu) Pomel. Les principaux résultats obtenus montrent que ces espèces possèdent des propriétés intéressantes, susceptibles d’être utiles pour le traitement de certaines maladies humaines.En revanche, parfois à certaines concentrations, des extraits de ces espèces peuvent présenter des effets toxiques sur les organismes.En dépit des conditions extrêmes, le Sahara représente la zone de développement d'une certaine diversité biologique, et principalement des espèces de plantes précieuses dont une meilleure connaissance scientifique de leur propriétés phytochimiques se révèle indispensable. / The Saharan desert is one of the most unfavorable areas, to the plant life. However, a small number of plants possesses both morphological and ecophysiological mechanisms ensuring their survival in the arid soil and on the sand dunes.It can be estimated that the secondary metabolism biosynthesizes considerable amounts of bioactive compounds, meant to ensure the development and the continuity of these species.The pharmacological properties of saharan plant extracts may bring benefits in the healing of certain microbial or proliferative diseases or contributes to the supply of antioxidants activities.The study of toxic properties is meant to enrich the knowledge of Saharan plants’bioactive potential.The biological activities of Anthyllis henoniana Coss., Centropodia forskalii (Vahl)Cope, Cornulaca monacantha Delile, Ephedra alata var. alenda (Stapf.) Trabut,Euphorbia guyoniana Boiss & Reut., Henophyton deserti Coss. & Durieu, Helianthemum confertum Dunal, Moltkiopsis ciliata (Forssk.) I.M.Johnst. and Spartidium saharae (Coss.& Durieu) Pomel have been studied. It can be seen that these species possess interesting properties, capitalized in the treatment of some human diseases. But, on the other hand in certain concentrations, extracts from these species may exhibit toxic effects onorganisms.Despite the extreme conditions, the Saharan desert represents the area of development for some valuable plant species, whose scientific knowledge is necessary.

L’augmentation des rendements est un enjeu majeur chez les céréales. Dans cet objectif, il est nécessaire de maintenir la qualité du grain de blé, qui est principalement déterminée par sa teneur et sa composition en protéines de réserve. En effet, une forte relation négative existe entre le rendement et la teneur en protéines. Par ailleurs, la qualité du grain est fortement influencée par la disponibilité en azote et en soufre dans le sol. La limitation des apports d’intrants azotés à la culture et la carence en soufre récemment observée dans les sols représentent ainsi des difficultés supplémentaires pour maitriser cette qualité. Une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires impliqués dans le contrôle du développement du grain et la mise en place de ses réserves protéiques en réponse à la nutrition azotée et soufrée est donc primordiale. L’objectif de cette thèse a ainsi été d’apporter de nouveaux éléments à la compréhension de ces processus de régulation, aujourd’hui peu connus. Pour cela, les approches -omiques sont apparues comme une stratégie de choix pour identifier les acteurs moléculaires mis en jeu. Le protéome nucléaire a été une cible importante dans les travaux menés. L’étude de ces protéines nucléaires a révélé certains régulateurs transcriptionnels qui pourraient être impliqués dans le contrôle de la mise en place des réserves du grain. Dans une approche combinant des données de protéomique, transcriptomique et métabolomique, une vision intégrative de la réponse du grain à la nutrition azotée et soufrée a été obtenue. L’importance d’un apport de soufre dans le contrôle de la balance azote/soufre du grain, déterminante pour la composition du grain en protéines de réserve, a été clairement vérifiée. Parmi les changements observés au niveau du métabolisme cellulaire, certains des gènes affectés par la modification de cette balance pourraient orchestrer l’ajustement de la composition du grain face à des situations de carences nutritionnelles. Ces nouvelles connaissances devraient permettre de mieux maitriser la qualité du grain de blé dans un contexte d’agriculture durable. / Improving the yield potential of cereals represents a major challenge. In this context, wheat grain quality has to be maintained. Indeed, grain quality is mainly determined by the content and the composition of storage proteins, but there is a strongly negative correlation between yield and grain protein concentration. In addition, grain quality is strongly influenced by the availability of nitrogen and sulfur in soils. Nowadays, the limitation of nitrogen inputs, and also the sulfur deficiency recently observed in soils represent major difficulties to control the quality. Therefore, understanding of molecular mechanisms controlling grain development and accumulation of storage proteins in response to nitrogen and sulfur supply is a major issue. The objective of this thesis was to create knowledge on the comprehension of these regulatory mechanisms. For this purpose, the best strategy to identify molecular actors involved in these processes consisted of -omics approaches. In our studies, the nuclear proteome was an important target. Among these proteins, we revealed some transcriptional regulators likely to be involved in the control of the accumulation of grain storage compounds. Using an approach combining proteomic, transcriptomic and metabolomic data, the characterization of the integrative grain response to the nitrogen and sulfur supply was obtained. Besides, our studies clearly confirmed the major influence of sulfur in the control of the nitrogen/sulfur balance that determines the grain storage protein composition. Among the changes observed in the cell metabolism, some genes were disturbed by the modification of this balance. Thus these genes could coordinate the adjustment of grain composition in response to nutritional deficiencies. These new results contribute in facing the challenge of maintaining wheat grain quality with sustainable agriculture.

La combrétastatine A-4 est un produit naturel isolé d'un arbuste africain Combretum caffrum et qui possède de très intéressantes propriétés biologiques: inhibition de la polymérisation de la tubuline et propriétés antiprolifératives auprès de nombreuses cellules tumorales. Malheureusement, ce produit possède de propriétés pharmacocinétiques non optimales qui limitent son application clinique. Par conséquent de nombreux dérivés synthétiques ont été testés et parmi ceux-ci, l'isocombrétastatine A-4 (isoCA-4). Dans notre travail de thèse, nous avons donc synthétisé des analogues de l'isoCA-4 dont un des cycles aromatiques a été remplacé par des hétérocycles thiophènes et benzothiophènes diversement substitués. Certains de ces produits ont montré des activités du même ordre que la colchicine, substance de référence sur la polymérisation de la tubuline, et sur la prolifération de cellules mélanocytaires IC8. Les composés présentant une structure benzo[b]thiophène montrent une meilleure activité que ceux ayant une simple structure thiophène. De plus, les composés portant une chaine latérale en position 2 montrent une activité supérieure à ceux substitués en position 3.D'autre part, les stuctures indénoindoles sont connues comme étant de puissants inhibiteurs de la caséine kinase 2 (CK2), celle-ci joue un rôle important dans de nombreux processus cellulaires. A partir de cette structure indénoindole et, en utilisant une stratégie proche de celle utilisée pour la série précédente (par introduction d'un atome d'iode en position ortho et cyclisation pallado-catalysée), nous avons synthétisé des analogues indénohétérocycliquesen remplaçant le noyau indolepar des noyauxthiophèneetbenzo[b]thiophène. L'activité inhibitrice de ces dérivés vis-à-vis de la CK2 a été évaluée et l'un de ces composés a montré une forte activité / Isocombretastatin A-4 (isoCA-4), a modified combretastatin A-4 (CA-4), was recently discovered known as a strong activity compound to inhibit tubulin polymerization. The vinyl derivatives opened a new series which is hardly exploited. Based on the structure of isoCA-4, we synthesized isoheterocycles series by replacing the B-ring of isoCA-4 by thiophene and benzo[b]thiophene derivatives. These two series were evaluated in their ability to inhibit tubulin assembly. The benzo[b]thiophene derivativesshowed better activity than thiophene derivatives, the binding position 2 of benzo[b]thiophene showed higher activity than position 3. Indenoindoles was known as a potent series to inhibit casein kinase 2 which plays important role in many processes in cell. Based on the structure of indenoindole, we synthesized indenoheterocycles by replacing indole by thiophene and benzo[b]thiophene derivatives. These two series were evaluated in their ability to inhibit CK2. One of the compoundsshowed high activity

Les invasions biologiques sont un composant du changement global et ont des impacts dramatiques sur les écosystèmes, les agrosystèmes et la santé humaine. Néanmoins, ces processus biologiques particuliers offrent la possibilité d'étudier l'évolution phénotypique et génétique en un sur des temps écologiques. En effet, les invasions biologiques impliquent de fortes contraintes environnementales et démographiques sur les populations, et de forts effets sous-jacents de la sélection et de la dérive. Pourtant, les espèces envahissantes sont parmi les colonisateurs les plus prolifiques de la nature, et surprennent par leur capacité à répondre à ces contraintes. Le potentiel évolutif et adaptatif des populations envahissantes a été à de nombreuses reprises proposé comme facteur facilitant le succès de ces invasions. Qu'il s'agisse de processus génétiques d'adaptations (i.e. des changements de fréquences d'allèles) ou plastiques (i.e. un ajustement par plasticité phénotypique en réponse à un stimulus environnemental), la capacité de réponse à la sélection des espèces envahissantes les placent au centre des études de la biologie évolutive moderne. Ici, nous utilisons la récente invasion mondiale de la drosophile à ailes tachetées Drosophila suzukii pour étudier en détail les mécanismes de la réponse à la sélection potentiellement impliqués dans le succès de cette invasion. L'analyse des patrons de variations moléculaires neutre, nous ont permit de retracer l'histoire complexe de cette invasion mondiale, et d'évaluer par la suite la divergence phénotypique et l'évolution de la variation génétique quantitative en comparant les populations ancestrales de D. suzukii à leurs populations dérivées. Nous avons pu ainsi estimer les effets de la sélection et de la dérive génétique au cours de cette invasion, et discuter leur importance au regard de l'évolution de la forme de l'aile dans cette espèce. Enfin des protocoles expérimentaux d'analyse de la plasticité phénotypique ainsi que des méthodes de modélisation de niche climatique nous permettent de discuter l'influence de la fluctuation des conditions environnementales sur le succès de cette invasion. / Biological invasions are a component of global change and have dramatic effects on ecosystems, agrosystems and human health. Nonetheless, these peculiar biological processes offer a great opportunity for the study of rapid phenotypic and genetic evolution, at an ecological timescale. Biological invasions often involve environmental and demographic constraints on populations, as well as strong effects of selection and drift. However, these species are among the most successful colonialists in nature, and their ability to respond to these constraints is remarkable. The evolutionary and adaptive potential of invasive populations have been proposed as facilitating factors of the success of invasions. Processes of genetic (i.e. changes in allele frequencies) and plastic (i.e. adjustment to environmental fluctuation through phenotypic plasticity) involved in the success of biological invasions are at the center of modern evolutionary biology. Here, we use the recent spread of the spotted-wing Drosophila suzukii to study the underlying mechanisms of response to selection potentially involved in the success of this global invasion. Analyzing patterns of neutral genetic variation allowed us to decipher the complex history of this worldwide invasion, and subsequently evaluate phenotypic divergence and evolution of quantitative genetic variation among ancestral and derived populations. We thus estimated the effects of selection and drift throughout this invasion and discuss their importance regarding the evolution of wing shape in this species. Finally, experimental protocols on the analysis of phenotypic plasticity as well as Species Distribution Modeling methods allowed us to discuss the influence of environmental fluctuations on the success of this invasion.

Depuis plusieurs années, des projets d'intégration de données omiques se sont développés, notamment avec objectif de participer à la description fine de caractères complexes d'intérêt socio-économique. Dans ce contexte, l'objectif de cette thèse est de combiner différentes données omiques hétérogènes afin de mieux décrire et comprendre le dernier tiers de gestation chez le porc, période influençant la mortinatalité porcine. Durant cette thèse, nous avons identifié les bases moléculaires et cellulaires sous-jacentes de la fin de gestation, en particulier au niveau du muscle squelettique. Ce tissu est en effet déterminant à la naissance car impliqué dans l'efficacité de plusieurs fonctions physiologiques comme la thermorégulation et la capacité à se déplacer. Au niveau du plan expérimental, les tissus analysés proviennent de foetus prélevés à 90 et 110 jours de gestation (naissance à 114 jours), issus de deux lignées extrêmes pour la mortalité à la naissance, Large White et Meishan, et des deux croisements réciproques. Au travers l'application de plusieurs études statistiques et computationnelles (analyses multidimensionnelles, inférence de réseaux, clustering et intégration de données), nous avons montré l'existence de mécanismes biologiques régulant la maturité musculaire chez les porcelets, mais également chez d'autres espèces d'intérêt agronomique (bovin et mouton). Quelques gènes et protéines ont été identifiées comme étant fortement liées à la mise en place du métabolisme énergétique musculaire durant le dernier tiers de gestation. Les porcelets ayant une immaturité du métabolisme musculaire seraient sujets à un plus fort risque de mortalité à la naissance. Un second volet de cette thèse concerne l'imputation de données manquantes (tout un groupe de variables pour un individu) dans les méthodes d'analyses multidimensionnelles, comme l'analyse factorielle multiple (AFM) (ou multiple factor analysis (MFA)). Dans notre contexte, l'AFM fut particulièrement intéressante pour l'intégration de données d'un ensemble d'individus sur différents tissus (deux ou plus). Afin de conserver ces individus manquants pour tout un groupe de variables, nous avons développé une méthode, appelée MI-MFA (multiple imputation - MFA), permettant l'estimation des composantes de l'AFM pour ces individus manquants. / Over the last decades, some omics data integration studies have been developed to participate in the detailed description of complex traits with socio-economic interests. In this context, the aim of the thesis is to combine different heterogeneous omics data to better describe and understand the last third of gestation in pigs, period influencing the piglet mortality at birth. In the thesis, we better defined the molecular and cellular basis underlying the end of gestation, with a focus on the skeletal muscle. This tissue is specially involved in the efficiency of several physiological functions, such as thermoregulation and motor functions. According to the experimental design, tissues were collected at two days of gestation (90 or 110 days of gestation) from four fetal genotypes. These genotypes consisted in two extreme breeds for mortality at birth (Meishan and Large White) and two reciprocal crosses. Through statistical and computational analyses (descriptive analyses, network inference, clustering and biological data integration), we highlighted some biological mechanisms regulating the maturation process in pigs, but also in other livestock species (cattle and sheep). Some genes and proteins were identified as being highly involved in the muscle energy metabolism. Piglets with a muscular metabolism immaturity would be associated with a higher risk of mortality at birth. A second aspect of the thesis was the imputation of missing individual row values in the multidimensional statistical method framework, such as the multiple factor analysis (MFA). In our context, MFA was particularly interesting in integrating data coming from the same individuals on different tissues (two or more). To avoid missing individual row values, we developed a method, called MI-MFA (multiple imputation - MFA), allowing the estimation of the MFA components for these missing individuals.

Résumé : Chez le sportif, le franchissement de plusieurs fuseaux horaires avec décalage horaire s'accompagne d'une fatigue avec somnolence diurne, d'une diminution des performances cognitives, sportives et de la vigilance. Une sieste de courte durée pourrait être une solution adaptée pour prévenir les effets du jet lag. A notre connaissance, aucune étude n'a évalué les effets d'une sieste et/ou les effets combinés du décalage horaire et d'une sieste sur les performances des athlètes.C'est pourquoi, l'objectif de cette thèse est d'étudier chez des athlètes, les effets d'une avance de phase de 5 heures (simulant un voyage transméridien vers l'Est) et d'une sieste post-prandiale de 20 minutes sur les réponses à un exercice physique de courte durée et à des tâches psychomotrices ainsi que sur le sommeil subséquent. Seize sujets jeunes, sains, de sexe masculin et sportifs (âge : 22.2 ± 1.7 ans ; taille : 178.3 ± 5.6 cm, poids : 73,6 ± 7,9 kg ; VC>2 max : 55.5 ± 9,1 ml.min.kg"' ; siesteurs non habituels) ont participé à cette étude. Aucun ne présentait de pathologie du sommeil. Chaque sujet a passé en laboratoire une nuit d'habituation et 8 nuits expérimentales dont 4 en condition normale (23H-7H, 2 nuits pré-tests et 2 post-tests) et 4 en avance de phase de 5 h ( 18H-2H, 2 nuits pré et 2 post-tests) avec enregistrement EEG continu. Après un repas standardisé au laboratoire, les sujets ont été soumis, entre 13 et 14H (condition normale), et entre 08 et 09H (condition de décalage), soit à une sieste (20 min de sommeil), soit à une période de repos en décubitus sans sommeil. A l'issue, les sujets ont réalisé un test de performance attentionnelle, évaluant 6 champs de l'attention, un test de Handgrip et un test Wingate avec mesure de la lactatémie en fin d'exercice et lors de la récupération. Ces mêmes tests ont été reconduits 2 heures plus tard dans le même ordre. La température rectale a été enregistrée par holter tout au long de la période expérimentale.Les résultats montrent que le décalage horaire modifie l'architecture du sommeil de la nuit pré tests avec un déficit de sommeil d"lh20, se traduisant par une moindre efficacité de sommeil. En revanche, ce décalage améliore la qualité du sommeil de la nuit subséquente (post-tests) avec une augmentation de la quantité du N3 et du sommeil paradoxal. Une baisse significative de l'amplitude de la température interne témoigne d'un réajustement actif des sujets. L'architecture de la sieste (stades 2 et 3) est similaire qu'elle ait lieu après une nuit normale ou après décalage horaire avec toutefois une quantité de SP qui tend à augmenter après la nuit en avance de phase. Elle n'a pas d'effets sur la composition du sommeil qui suit (condition normale ou en décalage), en dehors d'une augmentation de la latence d'endormissement en condition de décalage... / Purpose T he aim of thé study vvas to examine thé effects of a post-prandial 20 min nap on a short-term physicalexercise and subséquent sleep in athlètes keeping their usual sleep schedules and in 5-h phase-advance condition.Methods Sixteen healthy young mâle athlètes (âge 22.2 ± 1.7 years. non-habitual nappers) participated in thé study.After a baseline 8-h time in bed in normal and 5-h advanced sleep schedules, a standardized moming and lunch in alaboratory enviromnent, subjects undervvent either a nap (20 min of sleep elapsed from 3 epochs of stage 1 or 1 epochof stage 2), or a rest without sleep by lying in a bed, between 13:00 and 14:00 hours in non-shifted condition or 08:00and 09:00 hours in shifted condition, after vvhich anaerobic exercises were perforrned tvvice 2 h apart. Core bodytempérature vvas recorded throughout thé study period.Resuhs The nap extended sleep onset latency from6.72 ± 3.83 to 11.84 ± 13.44 min, after shifted condition but did not modify sleep architecture of thé post-trial nightamong athlètes, vvhether shifted or not. Moreover, napping did not improve physical performance but it delayedacrophase and batyphase of core body température rhythm pararneters.Conclusion N apping showed no reliable benefit on short-term performances of athlètes exercising at local time or aftera simulated jet lag.

Cette thèse porte un regard évolutif sur les invasions biologiques qui sont une menace écologique, économique et sanitaire grandissante.Qu'ils en soient la cause ou la conséquence, les invasions sont en effet le théâtre de changements évolutifs rapides et importants.Ces changements peuvent être liés à une différence de pression de sélection entre l'aire d'origine et l'aire envahie, mais peuvent aussi être initiés par des évènements démo-génétiques comme un goulot d'étranglement démographique ou l'admixture (hybridation intra-spécifique) entre populations génétiquement différentes.Les changements évolutifs concernent aussi bien des traits d'histoire de vie liés à la reproduction que le fardeau génétique et la dépression de consanguinité.La forte dérive génétique qui peut se produire au cours d'un goulot d'étranglement peut conduire à la purge ou la fixation rapide d'allèles délétères responsables du fardeau génétique.Les trais de reproduction peuvent eux aussi influencer directement l'issue d'une invasion, au travers du taux d'accroissement démographique de la population.Ils peuvent aussi avoir un effet indirect sur le succès d'introduction en modifiant l'intensité des effets des évènements démo-génétiques.Au cours de cette thèse, j'ai étudié l'évolution du fardeau génétique et de traits de reproduction au cours d'une invasion biologique grâce à (i) une série d'expériences sur l'espèce envahissante modèle Harmonia axyridis (la coccinelle asiatique) et à (ii) un modèle théorique de dynamique de la fréquence d'un allèle délétère dans une population subissant un goulot d'étranglement.Mes résultats montrent que les populations envahissantes ont des traits de reproduction plus performants que celles de l'aire native.En particulier, les femelles envahissantes présentent une fécondité plus élevée et fécondent leurs œufs avec le sperme d'un plus grand nombre de mâles.Il n'existe pas, chez cette espèce, de mécanisme évident d'évitement de la consanguinité, bien que les populations de l'aire native souffrent de dépression de consanguinité contrairement à celles de l'aire envahie.La dépression de consanguinité peut évoluer très vite chez cette espèce en cas de fort goulot d'étranglement.Dans les conditions expérimentales, les allèles délétères étaient parfois purgés, mais ont souvent été fixés dans la population au cours d'un goulot.Enfin, le modèle théorique a montré que les probabilités de perte ou de fixation d'un allèle délétère récessif peuvent toutes deux augmenter rapidement par dérive au cours d'un goulot d'étranglement d'intensité modérée.Ces résultats soulignent l'importance du hasard sur le succès d'une invasion biologique.Puisque la probabilité d'émergence de combinaisons génomiques favorables à l'invasion augmente avec le nombre d'introduction, limiter le nombre d'évènements d'introduction peut s'avérer déterminant pour prévenir de futures invasions biologiques. / This thesis provides some evolutionary insights on biological invasions, which represent a growing threat on ecology, economy and public health.Biological invasions are a place of rapid and important evolutionary changes that can be the cause or the consequence of invasion success.These changes can be caused by differences in selective pressures between the native and the invaded area.They can also be due to demo-genetic events such as demographic bottlenecks and admixture (emph{i.e.} intra-specific hybridisation) between genetically distinct populations.Evolutionary changes affect life-history traits (including reproductive traits) as well as the genetic load and inbreeding depression.Genetic drift can be strong during a bottleneck and can induce the rapid purging or fixation of deleterious alleles responsible for the genetic load.Reproductive traits can also influence the fate of an invasion by changing the demographic growth rate.Moreover, they can have an indirect impact on the success of introduction by altering the intensity of demo-genetic events.Throughout this thesis, I studied the evolution of the genetic load and of reproductive traits by the mean of (i) laboratory experiments using the invasive Harlequin ladybird Harmonia axyridis as a model species and (ii) through the study of a theoretical model of the dynamics of allele frequencies during a bottleneck.My results show that invasive populations have better reproductive traits than those from the native area.Particularily, invasive females display an increased fecundity and fertilize their eggs with the sperm of a higher number of males.In this species, there is no obvious mechanism of inbreeding avoidance, even though native populations suffer to inbreeding depression contrarily to invasive ones.Inbreeding depression can evolve quickly in this species if the population goes through a severe bottleneck.In my experiments, deleterious alleles were often fixed in the population during the bottleneck, but were sometimes purged.Finally, the theoretical model studied described show that the probability of complete loss or fixation of a deleterious recessive allele can both increase by drift during a bottleneck.These results highlight the importance of chance on the success of a biological invasion.Because the probability of emergence of genomic combinations that can favour an invasion increases with the number of introduction events, limiting the number of introduction events might be an efficient way to prevent or minimise upcoming biological invasions.

Cette thèse porte sur la modélisation, l'analyse et la réduction de modèles biologiques, notamment de réseaux de régulation génique chez la bactérie E. coli. Différentes approches mathématiques sont utilisées. Dans la 1ère partie de la thèse, on modélise, analyse et réduit avec des outils classiques un modèle de transcription-traduction de grande dimension de l'ARN polymérase (RNAP) chez E. coli. Dans la 2de partie, l'introduction d'une nouvelle méthode appelée Analyse de Processus Principaux (PPA) nous permet d'analyser des modèles de haute dimension, en les décomposant en processus biologiques dont l'activité est évaluée pendant l'évolution du système. L'exclusion des processus inactifs réduit la dynamique du modèle à ses principaux mécanismes. La méthode est appliquée à des modèles d'horloge circadienne, de toxicologie endocrine et de voie de signalisation ; on teste également sa robustesse aux variations des conditions initiales et des paramètres. Dans la 3ème partie, on présente un modèle ODE de la machinerie d'expression génique de cellules d'E. coli dont la croissance est contrôlée par un inducteur de la synthèse de RNAP. On décrit notre contribution au développement du modèle et analyse par PPA les mécanismes essentiels du réseau de régulation. Dans une dernière partie, on modélise spécifiquement la réponse de RNAP à l'ajout d'inducteur et estime les paramètres du modèle à partir de données de cellules individuelles. On discute l'importance de considérer la variabilité entre cellules pour modéliser ce processus : ainsi, la moyenne des calibrations sur chaque cellule apparaît mieux représenter les données moyennes observées que la calibration de la cellule moyenne. / This thesis deals with modeling, analysis and reduction of various biological models, with a focus on gene regulatory networks in the bacterium E. coli. Different mathematical approaches are used. In the first part of the thesis, we model, analyze and reduce, using classical tools, a high-dimensional transcription-translation model of RNA polymerase in E. coli. In the second part, we introduce a novel method called Principal Process Analysis (PPA) that allows the analysis of high-dimensional models, by decomposing them into biologically meaningful processes, whose activity or inactivity is evaluated during the time evolution of the system. Exclusion of processes that are always inactive, and inactive in one or several time windows, allows to reduce the complex dynamics of the model to its core mechanisms. The method is applied to models of circadian clock, endocrine toxicology and signaling pathway; its robustness with respect to variations of the initial conditions and parameter values is also tested. In the third part, we present an ODE model of the gene expression machinery of E. coli cells, whose growth is controlled by an external inducer acting on the synthesis of RNA polymerase. We describe our contribution to the design of the model and analyze with PPA the core mechanisms of the regulatory network. In the last part, we specifically model the response of RNA polymerase to the addition of external inducer and estimate model parameters from single-cell data. We discuss the importance of considering cell-to-cell variability for modeling this process: we show that the mean of single-cell fits represents the observed average data better than an average-cell fit.