<p>Psoriasisartrit (PsA) är en inflammatorisk ledsjukdom som förekommer hos patienter med hudsjukdomen psoriasis. Sjukdomen kan se väldigt olika ut hos olika patienter, allt från några få till väldigt många leder kan vara drabbade. Det är ofta de distala lederna i fingrar och tår som drabbas men även större leder kan ge symtom. Daktylit (korvliknande svullnader av fingrar och tår) och entesit (smärtsamma inflammationer vid seninfästen) är sjukdomsspecifika kännetecken. Vid PsA angriper immunförsvaret kroppens egna vävnader och den inflammatoriska reaktion som uppstår hålls igång och blir kronisk. Man har hittat höga nivåer av TNF-α i ledvätskan och i vävnaden hos patienter med PsA. TNF-α är ett cytokin som på flera olika sätt stimulerar inflammationen. Också höga nivåer av T-lymfocyter kan ses i angripen vävnad vid PsA. PsA kan behandlas med biologiska läkemedel. TNF-α-hämmarna adalimumab, etanercept och infliximab verkar genom att hämma funktionen hos TNF-α medan alefacept och efalizumab angriper T-cellerna genom att på olika sätt blockera den andra signalen i T-cellsaktiveringen. Syftet med den här litteraturstudien var att utreda den kliniska effekten och effekten på strukturella skador som dessa biologiska läkemedel har vid psoriasisartrit. Litteratursökningen gjordes i PubMed. Resultatet visade att alefacept, adalimumab, infliximab och etanercept har klinisk effekt vid PsA. De tre TNF-α-hämmarna inhiberade dessutom de strukturella skador som orsakas av sjukdomen. Det fanns ingen studie med alefacept som utredde effekten på strukturella skador, vilket skulle vara intressant att se i framtiden. Behandling med efalizumab visade sig däremot inte ha någon klinisk effekt vid PsA.</p>

Psoriasisartrit (PsA) är en inflammatorisk ledsjukdom som förekommer hos patienter med hudsjukdomen psoriasis. Sjukdomen kan se väldigt olika ut hos olika patienter, allt från några få till väldigt många leder kan vara drabbade. Det är ofta de distala lederna i fingrar och tår som drabbas men även större leder kan ge symtom. Daktylit (korvliknande svullnader av fingrar och tår) och entesit (smärtsamma inflammationer vid seninfästen) är sjukdomsspecifika kännetecken. Vid PsA angriper immunförsvaret kroppens egna vävnader och den inflammatoriska reaktion som uppstår hålls igång och blir kronisk. Man har hittat höga nivåer av TNF-α i ledvätskan och i vävnaden hos patienter med PsA. TNF-α är ett cytokin som på flera olika sätt stimulerar inflammationen. Också höga nivåer av T-lymfocyter kan ses i angripen vävnad vid PsA. PsA kan behandlas med biologiska läkemedel. TNF-α-hämmarna adalimumab, etanercept och infliximab verkar genom att hämma funktionen hos TNF-α medan alefacept och efalizumab angriper T-cellerna genom att på olika sätt blockera den andra signalen i T-cellsaktiveringen. Syftet med den här litteraturstudien var att utreda den kliniska effekten och effekten på strukturella skador som dessa biologiska läkemedel har vid psoriasisartrit. Litteratursökningen gjordes i PubMed. Resultatet visade att alefacept, adalimumab, infliximab och etanercept har klinisk effekt vid PsA. De tre TNF-α-hämmarna inhiberade dessutom de strukturella skador som orsakas av sjukdomen. Det fanns ingen studie med alefacept som utredde effekten på strukturella skador, vilket skulle vara intressant att se i framtiden. Behandling med efalizumab visade sig däremot inte ha någon klinisk effekt vid PsA.

Reumatoid artrit (RA) är en kronisk inflammationssjukdom som symmetriskt drabbar kroppens leder och går i skov. En inflammationsprocess uppstår i synovialmembranet (ledhinnan) som börjar förtjockas och utsöndra ett exsudat till synovialvätskan, Exsudatet innehåller mycket erosiva inflammatoriska molekyler, inklusive cytokinerna TNF, IL-1 (interleukin) pch IL-6. De onormala cytokinkoncentrationerna förstör med tiden leden. Detta leder till leddeformationer, smärta och stelhet. Sjukdomen involverar även andra organ än enbart rörelseapparaten. RA drabbar strax under 1% av befolkningen, varav kvinnor är överrepresenterade. Diagnosen av RA kan vara mycket svår att ställa eftersom sjukdomen saknar ett enskilt laboratorietest eller ett standardiserat mätinstrument som korrelerar till sjukdomsaktivitet. Till följd därav används mätinstrument av sammanslagan parametrar för att utvärdera sjukdomen. Methotrexat (MTX) räknas som förstahandspreparat vid RA och kombineras standarsdmässigt med biologiska läkemedel, vid svårare sjukdomsförlopp. Det anses att biologisk kombinationsterapi är nödvändig för maximal behandlingseffekt, emellertid visar kliniska behandlingsregister att 1/3 av RA-patienter förskrivs biologisk monoterapi. Kombinationsterapi kan även orsaka mer biverkningar och försämrad följsamhet. Syftet med studien är att undersöka effekten och säkerheten av receptorantagonisten Tocilizumab (TCZ) med avseende på onoterapi vid RA. Arbetet är en litteraturstudie som genomförts genom sökningar i PubMed. Totalt lästes 7 artiklar i fulltext, varav 5 inkluderades i studieanalysen. Utifrån de primära effektmåtten i artiklarna, visade TCZ-monoterapi en signifikant behandlingsskillnad hos RA patienter med medelhög till hög sjukdomsaktivitet. Resultatet visar ingen bättre behandlingseffekt av att kombinera MTX med TCZ jämfört med monoterapi. TCZ-monoterapi hämmar även strukturella ledskador. TCZ-monoterapi anses som en säker och generellt tolererbar behandling.

The aim of this study was to compare the effect between the drugs rituximab and infliximab in rheumatoid arthritis (RA). RA is an autoimmune disease that affects the peripheral joints and is associated with exacerbations. Various immune reactions in the body cause inflammation of the joints which further results in cartilage and bone damage. The diagnosis is made by the classification system "The 2010 American College of Rheumatology (ACR) / European league against rheumatism (EULAR) classification criteria for rheumatoid arthritis", which is an update of the older system called "The 1987 American College of Rheumatology classification criteria for RA". Approximately 0.5-1% of the population is developing the disease, but it varies slightly between different parts of the world. The disease is 2-3 times more common in women and the median age of onset is 60 years. Methotrexate is the first line drug for treatment of RA, but in more severe disease, monoclonal antibodies such as infliximab and rituximab are used. Infliximab and rituximab are only used for combination therapy with methotrexate. Infliximab is a tumor necrosis factor (TNF) α inhibitor, while rituximab inhibits B cells. The method for this work was study of literature. The Pubmed database was used and the following terms were used as keywords: "Rheumathoid Arthritis", "Rheumatoid Arthritis rituximab" and "Rheumatoid Arthritis infliximab." A total of 6 studies were elected, 3 for each drug. When evaluating the results it should be kept in mind that the study approaches vary. The study endpoints were ACR 20, ACR 50, ACR 70 and disease activity score (DAS) 28. Based on these measurements there were no significant difference between the drugs. ACR 20 for infliximab was reached by 50 %, 62.4 % and 59.4 % of the patients, respectively in three different studies. ACR 20 for rituximab was reached by 50.6 %, 51 % and 73 % of the patients in three different studies. The DAS 28 reduction for infliximab was 2.6 and 2.3, while the same numbers for rituximab were 1.6, 1.9 and 2.6. In conclusion, both rituximab and infliximab are good treatment options for severe RA. Because of the small difference between the drugs in the results, other aspects become more important. For example, costs and safety profile should be further investigated.

Biologiska läkemedel är stora molekyler som har renats eller producerats från ett biologiskt ursprung. De används idag i stor utsträckning runt om i världen på grund av deras effektivitet att minska symtomen som kan uppstå vid olika mycket svåra sjukdomar. Detta arbete fokuserar på biologiska läkemedel som hämmar cytokinet tumörnekrotisk faktor (TNF). Läkemedlen används bland annat vid svåra autoimmuna sjukdomar. Vid autoimmuna sjukdomar aktiveras cellerna i immunsystemet vilket leder till utsöndring av olika cytokiner till exempel interleukin 1 och TNF. Dessa cytokiner påverkar kroppen på olika sätt genom att aktivera eller inhibera vissa produktionsprocesser i kroppen. Syftet med projektet var att verifiera en cellbaserad metod som används för koncentrationsmätning av det biologiska läkemedlet Infliximab (en TNF antagonist) i patientserum. Metoden som används i detta projekt kallas för reporter gene assay och den baseras på användning av en iLite cellinje. iLite är humana erytroleukemiceller K562 som är transfekterade med nukleär faktor kappa-B. Denna faktor aktiveras när TNF binder sig till TNF receptorer på cellytan. Aktiveringen av denna faktor leder till produktion av enzymet Eldflugeluciferas. Produktionen av enzymet är indirekt proportionell mot koncentrationen av TNF antagonist i serum. Dessutom innehåller cellerna en reporter gen för Renilla luciferas som uttrycks konstant. Renilla luciferas används som en internkontroll för att normalisera variationer som kan orsakas av provhantering samt transfektionseffektivitet. Luminescensen som utvecklas på grund av inverkan av Eldflugeluciferas på luciferas substrat samt inverkan av Renilla luciferas på stopp substrat mäts med hjälp av en luminometer. Dag-till-dag variationen för fem analyserade prov som analyserades vid fyra olika tillfällen var mellan 5 - 28 %, lot-till-lot variationen för fyra prov som analyserades fyra gånger vid fyra olika tillfällen var mellan 14 - 21 %. Alla normala serumprover från friska frivilliga blodgivare var negativa med en koncentration av Infliximab mindre än 0,65 µg/ ml. Resultaten visar att metoden är stabil och känslig jämfört med Biomonitors resultat. Dessutom visar resultaten att medelvärden av de olika körningarna från Euro Diagnostica (ett laboratorium som tillverkar immunologiska kit, Malmö) korrelerar väl med resultaten från Biomonitors laboratorium i Köpenhamn. Korrelationen för 19 analyserade prov var 0,99. / Biological drugs are large molecules that have been purified from or produced from a biological origin. They are used in great extent around the whole world because of their efficiency in reducing the symptoms of very severe diseases. The present work focus on biological drugs that inhibit tumor necrosis factor (TNF). Biological drugs are used for treatment of different autoimmune diseases. In autoimmune diseases activated cells of the immune system leads to secretion of various cytokines such as interleukin 1 and TNF. These cytokines affect the body in different ways by activating or inhibiting certain processes in the body. The purpose of this project was to verify a cell-based method which used for concentration measurement of the biological drug Infliximab (a TNF antagonist) in patient serum. The method which used in this project is called the reporter gene assay, and it is based on the use of an iLite cell line. iLite are human erythroleukemia K562 cells which are transfected with the nuclear factor kappa-B. This factor is activated when the tumor necrosis factor binds to its receptors on the cell surface. The activation of this factor leads to the production of the enzyme Firefly luciferase. Production of the enzyme is indirectly proportional to the concentration of TNF antagonist in the serum. Moreover, the cells contain a reporter gene for Renilla luciferase which is under constant expression. Renilla luciferase is used as an internal control to normalize the variations that may be caused by sample handling and transfection efficiency. The luminescence developed due to the influence of Firefly luciferase on luciferase substrate and Renilla luciferase on stop substrate is measured by using a luminometer. Day-to-day variations for five samples were analyzed at four different times were between 5 - 28 % while variations of lot-to-lot of 4 samples were analyzed at four different times were 14 - 21 %. The concentration of Infliximab in all the serum samples from healthy volunteer blood donors were less than 0.65 µg / ml. The results show that the method is robust and sensitive as compared to Biomonitors results. Furthermore, the results show that the mean value of the different runs from Euro Diagnostica (a laboratory that produces immunological kits, Malmö) for day-to-day and lot-to-lot variation agrees quite well with those from Biomonitors laboratory in Copenhagen. The correlation for the nineteen analyzed samples was 0.99.

The market for drugs and treatments using biological products is rapidly growing. This is mainly due to the great potential that biological products have in comparison to traditional drugs. Biological products are composed of bigger molecules such as proteins and antibodies, and therefore allow a much more specific treatment. With the complexity of the molecules comes complexity in the upscaling of manufacturing. Start-up companies tend to lack knowledge of this process; consequently, outsourcing is often a requirement for the companies to grow. Outsourcing can be both risky and costly and the companies could benefit from having the skills in-house instead. This report provides information about needs, obstacles and driving forces regarding the future market for biological medicine and also outsourcing’s effect on the market. Desktop research was used to provide necessary information about the market and biological medicines, and also to find companies, research groups and investors that we mapped according to parameters, such as location and what field of medicine they engage in. Through phone and email contact, we gained further understanding about the actors we targeted. Desktop research and interviews were used to identify needs, obstacles and driving forces regarding the development of biological medicine. The result gives insight into where in Sweden the different candidates operate and it tells what pursuits and holdbacks they are facing when developing biological medicines. The major driving force is providing patients efficient treatments but also the opportunity to capitalise in a novel and successful type of industry. The major obstacle is first and foremost the great amount of money needed. Also, companies fail to grasp the many complex and time consuming steps in developing biological medicines. The interviews also showed that outsourcing is practically inevitable, especially for small companies, due to the difficulties of concentrating the competence in-house. In conclusion, the report shows that the benefits of biological medicine creates great driving forces for its development and that Sweden makes up a good climate for this. It also enlightens the importance of test beds to ensure that the future development relies on competence.

Detta examensarbete är utfört på uppdrag av företaget SHL Group AB, som producerar injektorer för patienter med kroniska sjukdomar. Injektorerna är anpassade för att patienten själv ska hantera dem i hemmet. Läkemedel som tas fram idag blir allt mer komplexa vilket kan leda till större volymer och längre injektionstider. Syftet med detta examensarbete var att ta fram ett injektionskoncept anpassat för större volymer samt hanterbar för reumatiker vid långa injektionstider. Fokus på projektet har legat kring användarstudier och den kreativa processen. För att ta reda på vilka behov som produkten behöver tillgodose har intervjuer och enkätundersökningar genomförts med reumatiker. Idéprocessen utfördes med hjälp av flera olika kreativa verktyg så som persona, Kanomodellen, House of Quality och brainstorming. Med hjälp av dessa verktyg togs fyra olika koncept fram och arbetet resulterade i en injektorhållare som under injektionen spänns fast på kroppen. / This is a thesis project carried out on behalf of the company SHL Group AB, which produces injectors for patients with chronic diseases. The injectors are adapted to the patient's own handling of them at home. Drugs that are being developed today are becoming more complex, leading to larger volumes and longer injection times. The purpose of this degree project is to develop a concept that is adapted to larger volumes and manageable for rheumatics at long injection times. The focus of the project has been user studies and the creative process. In order to find out which needs the product has to meet, interviews and questionnaires with rheumatics have been conducted. The idea process was performed using several creative tools such as persona, The Kano Model, House of Quality and brainstorming. Using these tools, four different concepts were developed and the work resulted in an injector holder that is fastened onto the body during injection.