L’objectif de cette étude est de comparer le fonctionnement des adultes âgés de moins de 65 ans et des adultes âgés de 65 ans et plus pendant un séjour en réadaptation à la suite d’un traumatisme craniocérébral (TCC) léger à sévère, ainsi que du fardeau perçu par leur principal aidant. Un échantillon de 546 adultes ayant subi un TCC a été séparé en deux groupes d’âge et a été évalué durant leur séjour en institut de réadaptation. Les différences entre les deux groupes ont été examinées pour des variables liés à l’accident, le fonctionnement prémorbide, le fonctionnement psychologique et cognitif, le statut fonctionnel ainsi que le niveau du fardeau perçu par le principal aidant. Ces variables ont été colligées à l’aide d’une grille d’évaluation développée à des fins cliniques, par les intervenants cliniques au dossier de l’usager. Les résultats démontrent des différences entre les groupes d’âge : les aînés présentaient des blessures et un mécanisme de blessure moins sévères, une durée de coma plus courte et moins de blessures orthopédiques comorbides. Néanmoins, la durée de séjour en réadaptation était similaire dans les deux groupes. Les aînés démontraient plus d’altérations cognitives et plus de difficultés fonctionnelles avec plusieurs activités de la vie quotidienne, incluant la préparation de repas simples, l’hygiène personnelle, la gestion des soins de santé et de la médication, la marche extérieure, l’entretien ménager hebdomadaire, faire des achats et utiliser les ressources de la communauté. Les symptômes de dépression et d’anxiété, et le niveau de fardeau rapporté par l’aidant étaient similaires dans les deux groupes. Ces résultats soulignent les besoins spécifiques des aînés après un séjour en réadaptation pour un TCC et permettent de mieux comprendre l’assistance humaine nécessaire pour supporter le retour à la vie en communauté et la participation optimale des aînés ayant subi un TCC. / The aim of this study is to provide a comparative portrait of the functioning of adults under 65 years of age and adults aged 65 and over during a rehabilitation stay following mild-to-severe traumatic brain injury (TBI), as well as burden perceived by their primary caregiver. A sample of 546 adults who sustained a TBI was separated into two age groups and assessed during their stay in a rehabilitation institute. The differences between the two groups were examined for injuryrelated variables, premorbid functioning, psychological and cognitive functioning, functional status, and the level of burden perceived by the primary caregiver. These variables were collected by trained clinicians, using an evaluation grid developed for clinical purposes. The results show differences in the functioning between age groups. Compared to younger adults, older adults had milder injuries, less severe mechanisms of injury, shorter coma duration and less comorbid injuries. Nevertheless, inpatient rehabilitation duration was similar. Elderly patients showed greater cognitive impairment and significantly more functional impairment on several activities of daily living including preparation of simple meals, personal hygiene, management of healthcare and medications, outdoor walking, weekly housekeeping, shopping, and using community resources. They did not differ significantly from younger adults in terms of depression or anxiety symptoms or reported caregiver burden. These results underline the specific needs for older adults after rehabilitation for TBI and start to uncover the breadth of human assistance which may be needed to support community reintegration and optimal participation for adults who have suffered TBI in older age.

Introduction et objectifs Le traumatisme craniocérébral (TCC) est un problème de santé majeur dans le monde. Chez les patients ayant subi un TCC grave, une amélioration de la mortalité a été observée dans les centres de traumatologie offrant une intensité de traitement élevée et un monitorage intensif. Cependant, la mortalité ainsi que l’incidence du retrait du maintien des fonctions vitales varient entre les différents centres de traumatologie. Notre étude visait à évaluer l’association en l’effet de l'intensité des soins sur l’incidence du retrait du maintien des fonctions vitales et de mortalité chez les patients ayant subi un TCC grave. Méthodes Notre étude est une analyse post-hoc d’une étude cohorte rétrospective multicentrique de patients ayant subi un TCC grave (n = 720). Nous avons défini l’intensité des soins en utilisant le type d’interventions effectuées à l’'unité de soins intensifs. Les interventions ont été classées en fonction de leur spécificité par rapport au TCC et en fonction de leur nature : 1) médicale, 2) chirurgicale, et 3) diagnostique. L’effet de l'intensité des soins, sur la mortalité et le retrait du maintien des fonctions vitales, a été évalué en utilisant des modèles à risques proportionnels de Cox ajustés. Résultats L’intensité des soins a été associée à une diminution de la mortalité (HR 0,69, IC à 95% 0,63 à 0,74, p <0,0001) et du retrait du maintien des fonctions vitales (HR 0,73, IC à 95% 0,67 à 0,79, p <0,0001). Les associations ont été significatives pour l'intensité des interventions spécifiques et non-spécifiques au TCC et pour les interventions médicales et diagnostiques, mais non significatives pour les interventions chirurgicales. Conclusion Nous avons observé une association significative entre l'intensité globale des soins sur la mortalité et sur l'incidence du retrait du maintien des fonctions vitales suivant un TCC grave. Cette association était significative avec les interventions spécifiques et non-spécifiques au TCC, ainsi qu’avec les interventions médicales et diagnostiques. / Introduction and objectives Traumatic brain injury (TBI) is a major health problem. In severe TBI, better outcomes and reduced mortality were shown in trauma centers providing high intensity of treatment and monitoring. Mortality as well as incidence of withdrawal of life-sustaining therapies were found to vary among different trauma centers. Our study aimed to evaluate the effect of intensity of care for severe TBI on the incidence of withdrawal of life-sustaining therapy and mortality. Methods Our study is post-hoc analysis of a Canadian multicenter retrospective cohort study of patients with severe TBI (n = 720). We defined the intensity of care using interventions performed in ICU. They were categorized into 1) TBI related interventions, 2) interventions non-specific to TBI, and according to type of interventions: 1) medical, 2) surgical, and 3) diagnostic interventions. The effect of intensity of care, on mortality and the withdrawal of life-sustaining therapies, was evaluated with adjusted Cox proportional-hazards regression analyses of time-to-event data. Results The intensity of care was associated with decreased mortality (HR 0.69, 95% CI 0.63–0.74, p<0.0001) and decreased withdrawal of life support (HR 0.73, 95% CI 0.67–0.79, p<0.0001). The associations with outcomes were also significant for both the intensity of interventions specific to TBI and general ICU interventions. The associations with outcomes also maintained their significance with medical and diagnostic components of care but were not significant with surgical component of care. Conclusion We observed a significant association between the overall intensity of care, defined by the different interventions commonly used, on mortality and on the incidence of withdrawal of life-sustaining therapies in severe TBI. This association was present whether interventions were specific or not specific to TBI, as well as whether they were medical or diagnostic interventions.

Le traumatisme craniocérébral léger (TCCL) peut entraîner des altérations cognitives, sensorimotrices et neurophysiologiques, qui perdurent quelques jours et à des mois suivant l’impact. Actuellement, les évaluations traditionnelles évaluent ces difficultés de façon isolée, en s’intéressant à la motricité et la cognition séparément. Cela est peu représentatif du fonctionnement de l’individu au quotidien, où les demandes cognitives et sensorimotrices sont souvent simultanées. Des études en laboratoire ont suggéré que les doubles-tâches locomotrices-cognitives sont prometteuses afin de détecter les différences entre des participants contrôles et les individus avec TCCL. Cependant, les études demeurent hétérogènes en termes de tâches utilisées, peu d'entre elles s’intéressent aux variables personnelles influençant la performance aux doubles-tâches et plusieurs proposent des protocoles qui ne sont pas transférables en clinique. Cette thèse vise donc à investiguer la sensibilité des doubles-tâches à la fois en laboratoire (étude 1) et dans un contexte clinique (étude 2). La première étude, menée en laboratoire de marche, avait comme objectifs de (1) comparer la performance motrice et cognitive chez des participants TCCL et contrôles en utilisant différentes combinaisons de doubles-tâches et (2) corréler l’historique d’impacts subis avec la performance en double-tâche. De façon exploratoire, les liens entre la performance neuropsychologique avec la performance en double-tâche ont été étudiés. Dixhuit participants avec TCCL (13 femmes; âge 21.89 ±3.76, 59.56 jours post-TCCL ±24.12) et quinze participants contrôles en santé (9 femmes; âge 22.20 ±4.33) ont été recrutés. Le système d’analyse de capture du mouvement (Vicon) a été utilisé pour mesurer les paramètres de marche. Une batterie neuropsychologique a évalué la fluidité verbale, les fonctions exécutives, la mémoire et l’attention des participants. L’évaluation physiologique comprenait la force de préhension, la coordination, ainsi que l’équilibre statique et dynamique. Les symptômes subjectifs ont également été évalués. Dans un corridor de marche de 6 mètres, les participants effectuaient 3 conditions locomotrices; (1) marche à niveau, (2) marche à niveau et enjamber un obstacle profond (15 cm x 15 cm); (3) marche à niveau et enjamber un obstacle mince (15 cm x 3 cm), et 3 conditions cognitives; 1) compte à rebours par deux, (2) fluidité verbale et (3) tâche de Stroop. Ces tâches étaient effectuées en simples et doubles-tâches. En moyenne deux mois post-TCCL, aucune différence significative n’a été trouvée entre les groupes sur les résultats neuropsychologiques. L’évaluation physiologique a révélé que les participants TCCL avaient une vitesse de marche plus lente et plus instable que le groupe contrôle. L’expérimentation en doubletâche a démontré que le groupe TCCL avait une vitesse de marche plus lente, autant en tâche simple qu’en double-tâche, ainsi que des temps de réponse plus lents. Aucune combinaison de tâches ne s’est révélée plus sensible pour distinguer les groupes. La deuxième étude avait comme objectif de comparer des participants avec TCCL à un groupe contrôle en utilisant des technologies de base dans un contexte clinique. Vingt participants avec TCCL (10 femmes; âge 22.10 ±2.97, évalués en moyenne 70.9 jours post- TCCL ±22.31) et vingt participants contrôles (10 femmes; âge 22.55 ±2.72) ont été recrutés. Les symptômes subjectifs, l’historique d’impacts subis à la tête, une courte batterie neuropsychologique et des échelles de fatigue et de concentration pendant l’expérimentation ont été utilisées. L’expérimentation se déroulait dans un corridor de 10 m où les participants effectuaient deux allers-retours. Trois tâches locomotrices ont été employées : (1) marche à niveau, (2) marche à niveau et enjamber trois obstacles, (3) et marche en tandem. Deux tâches cognitives ont été employées : (1) un compte à rebours par 7, (2) et une tâche de fluidité verbale. Ces tâches étaient effectuées en simple et doubletâche. Un chronomètre et une grille d’observation servaient à colliger les mesures. Les résultats indiquent que le groupe TCCL démontrait des plus grands coûts de la double-tâche pour la vitesse de marche comparativement aux participants contrôles. De plus, les participants du groupe TCCL rapportaient être moins concentrés pendant les doublestâches. Cette thèse souligne la pertinence des protocoles en doubles-tâches, qui représenteraient une façon simple et sensible de révéler des altérations résiduelles potentielles après un TCCL. Plus de travail est nécessaire pour identifier les caractéristiques personnelles ayant une influence sur la performance en double-tâche. Une réflexion sur la façon d’élaborer des protocoles en considérant les restrictions et besoins de la clinique est nécessaire en vue de poursuivre la recherche sur les doubles-tâches. / Mild traumatic brain injury (mTBI), also known as concussion, can cause cognitive, sensorimotor and neurophysiological alterations which can be observed days and even months post-injury. Presently, mTBI clinical assessments are often focused on either cognitive deficits or physical function separately. Evaluating these spheres of function in isolation, however, is not always ecological enough to capture how an individual will function in day-to-day life where cognitive and sensorimotor demands are often simultaneous. Recent laboratory-based studies have suggested that dual-tasks combining motor and cognitive tasks are a promising way to detect differences between healthy participants and individuals having sustained mTBI. However, studies are very heterogeneous in terms of tasks used and variables measured, few of them focus on variables that could influence dual-task performance and many are not readily transferable to a clinical setting. This doctoral thesis aimed at identifying a sensitive, ecologically valid dual-task protocol combining locomotor and cognitive demands to evaluate the residual effects of mTBI both in a laboratory environment (Study 1) and a clinical setting (Study 2). Using gait laboratory measures, the first study’s objectives were (1) to compare performance on cognitive and gait parameters using different dual-tasks in healthy controls and young adults with mTBI, and (2) to examine the effect of number of mTBIs sustained on dual-task performance. Exploratory correlations to investigate relationships between neuropsychological testing and dual-task performance were also calculated. Eighteen participants with mTBI (13 women; age 21.89 ±3.76, on average 59.56 days post-injury ±24.12) and fifteen control participants (9 women; age 22.20 ±4.33) were recruited. A battery of neuropsychological tests was used to assess verbal fluency, executive function, memory and attention. A physiological examination comprised assessment of grip strength, upper-limb coordination, as well as static and dynamic balance. Subjective symptoms were also assessed. A 9-camera motion analysis system (Vicon) was used to characterize gait. Participants were asked to walk along a 6-meter walkway during three conditions of locomotion: (1) level-walking, (2) walking and stepping over a deep obstacle (15 cm high x 15 cm deep), and (3) walking and stepping over a narrow obstacle (15 cm high x 3 cm deep) and three cognitive conditions: (1) Counting backwards by 2s, (2) Verbal fluency, and (3) Stroop task. These tasks were performed in combination and as single tasks. No significant differences were found between groups on neuropsychological tests, but the physiological examination revealed that the mTBI group had slower gait speed and were more unstable than the control group. The dual-task experimentation showed that mTBI had slower gait speed, in both single and dual-tasks, and slower response time during dualtasks. No combination of dual-task was revealed to be more sensitive to distinguish groups. In a clinical-like setting, the second study’s objective was to compare mTBI individuals with healthy controls, using accessible technology to assess performance. Twenty participants with mTBI (10 women; age 22.10 ±2.97, 70.9 days post-injury ±22.31) and 20 control participants (10 women; age 22.55 ±2.72) were recruited. Subjective symptoms, history of impacts, a short neuropsychological battery and subjective fatigue and concentration symptoms during experimentation were used to characterized groups. Participants walked back and forth two times along a 10 m long corridor, during two locomotor conditions: (1) level-walking or (2) walking and stepping over three obstacles and two cognitive conditions; (1) Counting backwards by 7s, and (2) Verbal fluency. These tasks were performed in combination and as single-tasks. Only a stopwatch and an observation grid were used to assess performance. Participants reported being significantly less concentrated during dual-task experimentation. Significantly greater dual-task cost for gait speed in the mTBI group were observed, which demonstrated increased difficulty in dual-task, even more than two months following the injury. This thesis highlights that dual-task protocols combining locomotor and cognitive tasks could represent a simple, practical and sensitive way for clinicians to detect residual alterations even months following mTBI. More work is needed to identify personal characteristics, such as mTBI history, that could influence performance. A reflection on how protocols could be developed according to clinical restrictions and needs is much required in order to pursue research of dual-tasks.

Reading abilities can be seriously compromised by a traumatic brain injury (TBI) in childhood. However, only a few researchers have specifically studied these types of abilities following a TBI, leaving nature of reading deficits unclear. This research project examines the influence of speed of information processing, decoding abilities and phonological awareness on reading comprehension deficits among children who sustained a moderate or severe TBI. The performance of a TBI group (n = 27) was compared to the one of 27 control children. This study demonstrated that TBI children present a significantly lower performance on a simple reading comprehension task, compared to children who have never experienced a TBI. Furthermore, the results showed that TBI children are significantly slower in decoding and less efficient in a task involving phonological awareness as compared to non-injured children.

Cette étude vise à vérifier le niveau d’auto-perception de 18 traumatisés cranio-cérébraux (TCC), bénéficiaires externes d’un centre de réadaptation. La problématique est étudiée en comparant l’auto-évaluation de la compétence du patient avec la perception d’évaluateurs externes (proches et intervenants). Une attention particulière est portée sur la comparaison entre ces deux types d’évaluateurs. Les données sont recueillies à l’aide d’une version traduite et modifiée du Patient Competency Rating Scale. Les résultats démontrent que les trois groupes ne diffèrent pas quant à leur perception concernant les compétences des patients. Ainsi, ces derniers ne démontrent pas de déficit d’auto-perception, allant à rencontre de ce qui est rapporté dans la littérature. Seulement quatre types de compétences semblent surestimées par les patients, ne pouvant faire foi d’un déficit global. Il est suggéré de revoir la notion de déficit global au profit de l’évaluation de plusieurs domaines spécifiques pouvant témoigner d’un déficit d’auto-perception chez les TCC.

L’hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) est une pathologie redoutable résultant fréquemment de la rupture d’un anévrisme intracrânien. Elle est associée à une mortalité élevée et d’importants déficits neurologiques. Le saignement entraîne l’augmentation de la pression intracrânienne, la diminution du flux cérébral sanguin, l’apparition de l’inflammation cérébrale et la mort neuronale. Ces évènements de la phase d’insulte cérébrale précoce (72 premières heures) conditionnent le devenir du patient. Le vasospasme était initialement considéré comme la cause principale des ischémies cérébrales retardées (DCI), mais sa diminution pharmacologique n’a montré aucun bénéfice pour les patients. Cependant, l’infiltration rapide des leucocytes dans le SNC suivant le saignement semble impliquée dans le développement des DCI. Notre hypothèse est que l’activation précoce du système immunitaire à la suite de l’HSA est responsable de la mort neuronale retardée et de la survenue des déficits constatés chez les patients souffrant d’HSA. Nos buts étaient de caractériser la contribution des leucocytes dans l’inflammation cérébrale et la mort neuronale dans un modèle murin d’HSA, de moduler cette inflammation par l’utilisation de la protéine MFG-E8, une protéine anti-inflammatoire favorisant la clairance apoptotique, et de confirmer la présence d’une signature immunologique comparable chez les patients HSA. Notre modèle murin nous a permis d’induire chirurgicalement l’HSA et d’injecter par voie intrapéritonéale la protéine MFG-E8. La composition cellulaire du sang (humain et murin) et du cerveau des souris a été analysée par cytométrie en flux. Le plasma (humain et murin) et le liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients ont été analysés par dosage cytokinique. Certains cerveaux de souris étaient inclus en paraffine pour l’imagerie par microscopie confocale. La lignée cellulaire de microglie nous a permis d’étudier la modulation de la capacité de phagocytose et de production de ROS par l’exposition au sérum ou au LCR de patients HSA. Dans une première étude, nous avons démontré le rôle de l’inflammation cérébrale précoce dans le développement de la mort neuronale et des symptômes chez les souris HSA. Nous avons également caractérisé la présence de marqueurs inflammatoires systémiques chez les patients HSA. Dans une deuxième étude, nous avons montré que le traitement par la protéine MFG-E8 chez les souris HSA entraînait la diminution de l’inflammation périphérique ainsi que de la présence des marqueurs M1, de l’activation des astrocytes et de la mort neuronale dans le cerveau aboutissant à la diminution de la sévérité des symptômes. L’étude de l’activation immunitaire chez les patients HSA, nous a permis d’observer une signature immunologique similaire à notre modèle murin. Nous avons montré que les patients HSA présentaient une augmentation des cellules immunitaires innées et une immunodépression lymphocytaire en comparaison avec des donneurs sains. Nous avons également décrit l’importance du grade et du genre des patients par la caractérisation d’un profil inflammatoire plus sévère chez les patients hauts gradés et chez les hommes. Finalement, nos résultats confirment l’existence d’une signature immunologique similaire entre les patients HSA et notre modèle murin aboutissant, dans les deux cas, à l’augmentation de l’activation de l’inflammation systémique et cérébrale. Cette signature immunologique est dépendante du sexe et du grade des patients. La diminution de la gravité des symptômes par le traitement avec la protéine MFG-E8 dans notre modèle souris confirme l’implication incontestable de l’inflammation dans l’apparition des déficits moteurs secondaires à la mort neuronale, et le potentiel thérapeutique de cette protéine MFG-E8 dans le développement de nouvelles thérapies. / Subarachnoid hemorrhage (SAH) is a redoubtable pathology resulting frequently from the rupture of an intracranial aneurysm. It is associated to an important mortality and severe neurologic deficits. The bleeding leads to an increase in the intracranial pressure, to a decrease in cerebral blood flow, to the development of cerebral inflammation and to neuronal death. These events of early brain injury (first 72 hours) determine the patient’s prognosis. The vasospasm was first thought to be the main cause of delayed cerebral ischemia (DCI), but its pharmacological decrease was not being associated to any benefits for the patients. However, rapid leucocytic infiltration in the CNS secondary to the bleeding seems implicated in the development of DCI. Our hypothesis is that the early immune system activation in SAH is responsible for delayed neuronal death and for the onset of symptoms in SAH patients. Our goals were to characterize the contribution of leucocytes in cerebral inflammation and neuronal death in our SAH mice model, to modulate the inflammation by using MFG-E8 protein, an anti-inflammatory protein promoting the apoptotic clearance, and to confirm this similar immunologic signature in SAH patients. Our mouse model allows us to surgically induce SAH and to inject the MFG-E8 protein by intraperitoneal injection. The cellular composition of blood (human and mouse) and of mouse brains were analyzed by flow cytometry. The plasma (human and mouse) and the cerebrospinal fluid (CSF) were analyzed by cytokine assay. Some mice brains were paraffin-embedded for confocal microscopy imaging. Microglia cell lines allowed us to evaluate the modulation of phagocytosis and reactive oxygen species (ROS) production secondary to the exposition to SAH patients’ serum and CSF. In the first study, we have demonstrated the impact of early cerebral inflammation on neuronal death and the occurrence of symptoms in SAH mice. We also have characterized the presence of systemic inflammatory markers in SAH patients. In the second study, we have shown that MFG-E8 protein treatment in our SAH mice model is linked to a decrease in peripheric inflammation as well as to a decrease of M1 markers, astrocytic activation and neuronal death in the brain leading to a decrease of symptoms severity. iv The study of immune activation in SAH patients allowed us to observe an immune signature like in our mouse model. We have revealed that SAH patients have an increase in innate immune cells and in lymphocytic immunosuppression in comparison to healthy donors. We have also described the importance of gender and SAH grade by the characterization of a more severe inflammatory profile in high-grade and in male patients. To conclude, our results confirm the existence of a similar immune signature between SAH patients and our mouse model leading in both cases to an increase in systemic and cerebral inflammation. This immunologic signature depends on the patients’ gender and on the grade of SAH. The decrease of symptom severity with MFG-E8 protein treatment in our mice model confirms the unquestionable implication of inflammation in the occurrence of motor deficits secondary to neuronal death and the therapeutic potential of MFG-E8 for the development of new therapies.

Au cours du vieillissement, les artères cérébrales subissent des modifications structurelles et fonctionnelles, notamment au niveau des cellules musculaires lisses (CML). La CML a pour rôle de maintenir la réactivité vasculaire via une signalisation calcique qui fait intervenir différents acteurs pouvant ainsi réguler deux phénomènes : la contraction et la relaxation. Ces acteurs rassemblent, au sein d’une même cellule, des canaux (CCVD, RYR, IP3R), des pompes calciques (SERCA, PMCA, NCX, STIM/ORAI) et leurs régulateurs (PLB, FKBP12.6, TRPP2, SARAF, TRIC). La restriction calorique (RC), apparaît comme étant un facteur retardant le vieillissement et ses pathologies. Notre travail s’est donc fortement impliqué dans l’étude de la signalisation calcique de la CML, en se focalisant sur les altérations génomiques et fonctionnelles au cours du vieillissement des artères cérébrales chez la souris C57Bl6/j. Nous avons ainsi pu mettre en évidence une altération de la signalisation calcique qui passe en partie par une modulation des niveaux d’expressions génique et protéique des canaux et pompes calciques impliqués dans ce phénomène, et par une modification fonctionnelle en termes de signaux calciques et de contraction. Après 5 mois de régime RC, il a été mis en évidence un ralentissement des altérations de la signalisation calcique liées au vieillissement et une diminution de l’oxydation des CML. / During aging, cerebral arteries undergo structural and functional changes, particularly in smooth muscle cells (SMC). SMC is responsible for maintaining vascular reactivity via calcium signaling involving different actors and can regulate two phenomena: contraction and relaxation. These actors regroup channels (CCVD, RYR, IP3R) calcium pumps (SERCA, PMCA, NCX, STIM / ORAI) and their regulators (PLB, FKBP12.6, TRPP2, SARAF, TRIC). Caloric restriction (CR) appears as a factor in delaying aging and its pathologies. Our work is strongly involved in the study of calcium signaling in SMC, focusing on genomic and functional alterations during aging of cerebral arteries in mice C57BL6/J. We were able to demonstrate an altered calcium signaling, which is partly through modulation of gene and protein expression levels of calcium channels and pumps involved in this phenomenon, and a functional change in terms of calcium signals and contraction. After 5 months under RC, it was highlighted a slow calcium signaling alterations associated with aging and a decrease of SMC oxidation by SAMP8.

Il a récemment été largement reconnu que la dynamique interne des réseaux de neurones pourraient jouer un rôle essentiel dans leur fonction. À cet régard, le "bruit synaptique" -- qui représente l'influence du réseau cortical sur les neurones individuels, et qui est une conséquence directe de la circuiterie récurrente massive du néocortex -- a récemment été identifié comme un facteur important qui affecte les propriétés intégratives des neurones. Cette activité affecte aussi l'évolution des réponses neuronales en fonction des changements d'états du cerveau, parfois en quelques secondes. Ces états d'activité générés en interne, qui résultent -- et eux-même influencent -- la plasticité des connexions synaptiques récurrentes, se combinent alors avec les entrées externes pour produire un riche répertoire de réponses aux stimuli sensoriels. Dans cette thèse, nous nous sommes concentrés sur le aspect spatial de ces dynamiques intrinsèques, en particulier la structure spatiale des oscillations corticales, à la fois dans le cas spontané et des réponses évoquées. Nous avons fait un examen approfondi de la littérature concernant la propagation d'ondes dans le thalamus et le cortex, et nous avons proposé un modèle de réseau neuronal pour examiner l'interaction entre les ondes de propagation et l'activité interne du réseau. Nous avons aussi mis en place de nouveaux outils pour la caractérisation de ce type d'activité spatio-temporelle à partir d'enregistrements multicanaux bruités. Le point culminant de ce travail est une démonstration, en utilisant les données d'imagerie par colorants voltage-sensitifs (VSD, "voltage-sensitive dye imaging") obtenues chez le singe éveillé, que la réponse de la population à un stimulus visuel se propage comme une onde sur une grande étendue du cortex visuel primaire. Ce résultat contredit une série d'études précédentes qui semblaient suggérer l'absence d'onde de propagation dans ce cas. Ensuite, nous avons commencé à étudier la structure spatio-temporelle du potentiel de champ local (``local field potential'') obtenu à partir d'enregistrements multi-électrodes chez l'homme et le singe, dans divers états cérébraux, pour répondre aux questions suscitées par l'étude initale en imagerie VSD chez le singe. En parallèle, nous avons étudié les caractéristiques de la structure de connectivité de plusieurs systèmes nerveux, en utilisant la théorie des graphes, pour identifier les aspects aléatoires ou structurés ("small-world") de cette connectivité. Le résultat principal est que, contrairement au consensus, la structure de connectivité est beaucoup plus proche d'une connectivité aléatoire. Les résultats de ces études de doctorat couvrent ainsi un grand spectre d'échelles en neurosciences, de modèles d'activité macroscopiques à des profils de connectivité microscopiques. J'espère sincèrement pouvoir exposer dans ces pages ces résultats de façon unifiée, dans le but de constituer une base pour la poursuite de ces travaux en neurosciences - une recherche de structure au sein de l'architecture interne du système nerveux central. / It has only recently been acknowledged to what large extent the internal dynamics of neural networks could play a role in their function. In this respect, synaptic "noise" -- that is, the influence of the cortical network on single neurons exerted through the massive recurrent circuity that is the hallmark of neocortex -- has recently been shown to have a profound effect on neuronal integrative properties, changing the responses of single neurons across brain states, sometimes within the matter of a few seconds. These internally generated activity states, shaped by and continually shaping the plastic synaptic recurrent connections, then combine with the external inputs to produce a rich repertoire of responses to sensory stimuli in primary cortical regions. In this thesis, we have focused on the {\it spatial} aspect of these internal dynamics, specifically the spatial structure of cortical oscillations, spontaneous and stimulus-evoked. Along the way, we have made an extensive review of the literature concerning propagating waves in thalamus and cortex, and studied network models to investigate how waves depend on network state. We have also introduced new tools for the characterization of spatiotemporal activity patterns in noisy multichannel data. The culmination of this work is a demonstration, using voltage-sensitive dye imaging data taken from the awake monkey, that the population response to a small visual stimulus propagates like a wave across a large extent of primary visual cortex during the awake state, a result contradicting a range of previous studies which seemed to suggest that propagating waves disappear in this case. Moving forward, we have begun to investigate the spatiotemporal structure of local field potential and spiking activity in multielectrode recordings taken from the human and monkey in various states of arousal, to address questions prompted by our initial voltage-sensitive dye imaging study in the monkey. In parallel, we have initiated an analysis of the extent to which neural connectivity can be characterized by the "small-world" effect, the main result of which is that neural graphs may in fact reside outside the small-world regime. The results from these PhD studies thus span the spectrum of scales in neuroscience, from macroscopic activity patterns to microscopic connectivity profiles. It is my sincere hope to expound in these pages a unified theme for these results, and a foundation for further work in neuroscience -- a search for structure within the internal architecture of the system under study.

Nos organes sensoriels sont sous un bombardement permanent d'informations provenant du monde extérieur dont seule une infime fraction est intéressante ou pertinente pour l'individu à chaque instant, comme par exemple le visage d'une personne recherchée au milieu d'une foule. Filtrer et extraire cette information sont des fonctions vitales du cerveau, mais les mécanismes neuronaux qui décident de la réussite ou l'échec de cette épreuve restent partiellement compris. La visée de ce projet est d'étudier la relation entre activité neurale de fond et performance comportementale dans des paradigmes nécessitant différents types d'attention, au moyen de techniques comportementales et de la neuroimagerie fonctionnelle. Le modèle théorique que j'évalue dans cette thèse postule une organisation hiérarchique de ces fonctions avec l'éveil comme fonction basique d'activation physiologique, la vigilance comme fonction intermédiaire et l'attention sélective comme niveau le plus élevé et spécifique. Nous proposons en outre que l'attention sélective et la vigilance emploient deux mécanismes orthogonaux ; ces deux versants du spectre attentionnel seront le focus des deux études expérimentales présentées dans ce manuscrit. Dans les deux cas, il s'agit de chercher un lien entre l'activité neuronale spontanée et la variabilité comportementale à travers des essais répétés.J'ai utilisé le paradigme de Stroop pour opérationnaliser l'attention sélective soumise à la distraction ; la couleur du mot écrit étant la cible et le mot lui-même un distracteur en conflit direct avec cette cible. Les résultats indiquent qu'une activité pré-stimulus plus élevée dans les aires frontales et ventrales pertinentes pertinentes pour la tâche corrèle essai par essai avec des temps de réponse plus rapides ; l’effet inverse est observé dans l’aire liée au traitement de la distraction (i.e. sensible à la forme des mots). De plus, la variabilité comportementale observée à travers les sujets corrèle avec la variabilité de l’effet préstimulus dans ces régions. Pour étudier la vigilance j’ai conçu un paradigme expérimental au cours duquel les sujets ont pour instruction de rapporter tout événement saillant dans la modalité auditive ou visuelle, sans aucun signal préparatoire permettant de prédire l’apparition du prochain stimulus ou sa nature. Confirmant nos résultats précédents, des temps de réactions plus rapides sont associés à une activité pré-stimulus plus élevée dans le réseau cingulo-thalamo-insulaire. De surcroît, une activité plus élevée dans le réseau du mode par défaut (DMN) est également associée à des réponses plus rapides alors que l’activité spontanée du réseau attentionnel dorsal (DAN) n’a aucun effet sur les temps de réaction aux essais visuels et un effet négatif sur ceux des essais auditifs. Des temps de réaction plus rapide sont également associés à une activité pré-stimulus plus élevée dans les aires sensorielles primaires, mais uniquement lorsque la modalité du stimulus subséquent est congruente avec l’aire de traitement sensoriel. Les conclusions générales qui découlent de cette thèse sont donc doubles : d’une part elle confirme la pertinence fonctionnelle des fluctuations neuronales spontanées pour le comportement, d’autre part elle apporte une première identification des structures neuronales impliquées dans la vigilance sans la confondre avec l’attention sélective. / How does the brain manage to efficiently select from the abundance of sensory input that information which is currently relevant, as, for example, a known face in a crowd? Filtering and extracting this information are essential functions of the brain, but the neural mechanisms underlying the success or failure of this cognitive operation are only partially understood. Together, the aim of this project is to study, using behavioral and imaging techniques, the relationship between spontaneous neural activity and behavioral performance in task settings involving several types of attention. The related working model I wish to assess in my thesis is that attentional functions are organized in a hierarchical manner, with arousal as a basic function, alertness as an intermediate function and selective attention as the highest and most specific level. I further propose that selective attention and tonic alertness employ two orthogonal mechanisms, those two sides of the attentional spectrum will be the focus of the two experiments presented in this manuscript. In both studies, our aim was to establish a link between spontaneous fluctuations of brain activity and behavioral variability across repeated trials I used the Stroop paradigm to operationalize selective attention under distraction, the target being the color of the ink in which the word is written, the word itself is then a distractor conflicting with the target. Results indicate that higher prestimulus activity in frontal and ventral regions relevant for the task correlates trial-by-trial with faster reaction times, the opposite effect is found in the area involved in the processing of distracting features (i.e. sensitive to the word form). Moreover, inter-subjects behavioral variability also correlated with the prestimulus effect variability in those regions. To study alertness, I designed an experimental paradigm where subjects are instructed to report whatever salient event occurs in the auditory or visual modality during the recording, without any preparatory cue allowing them to predict the timing or type of an upcoming stimulus. Confirming our previous results, faster reaction times were associated with a higher prestimulus activity in the cingulo-thalamo-insular network. Furthermore, higher prestimulus activity in the default mode network (DMN) was also tied to faster responses whereas dorsal attention network (DAN) activity was overall irrelevant and, on auditory trials, even detrimental to performance. Similarly, higher prestimulus activity in the primary sensory cortices was associated with faster responses, but those effects were confined to the respective modality or, for visual trials, most pronounced in the relevant retinotopic representation. The general conclusions resulting from this thesis are two-fold: first, it confirms the functional relevance of spontaneous neuronal fluctuations for behavior; on the other hand, it brings a first identification of the brain structures involved in alertness, without confusing it with selective attention.

Dans le monde, une femme sur neuf sera atteinte d’un cancer du sein et environ un tiers développeront alors des métastases, principalement au niveau des poumons, des os et du cerveau. Dans ce dernier cas, le pronostic de survie des patientes est extrêmement faible, et ce, malgré le développement constant de nouvelles molécules anticancéreuses. En effet, la majorité de ces composés sont inefficaces du fait de leur incapacité à franchir la barrière hémato-encéphalique (BHE) pour aller cibler les métastases cérébrales. Ainsi, bloquer le passage des cellules tumorales vers l’endothélium cérébral peut être envisagé comme l’une des stratégies thérapeutiques de réduction de la formation des métastases cérébrales. Néanmoins, cette approche implique l’identification des mécanismes moléculaires mis en jeu lors des interactions entre les cellules tumorales et les cellules endothéliales de la BHE. C’est dans ce contexte que s’inscrivent ces travaux de doctorat en démontrant que la pertinence des résultats obtenus à partir d’études in vitro est largement dépendante de la qualité du modèle de BHE utilisé. L’utilisation de différents modèles in vitro montre en effet que seul le modèle généré à partir de cellules souches humaines fournit des résultats conformes aux données cliniques quant aux capacités d’interactions des cellules tumorales mammaires avec la BHE en fonction de leur agressivité relative. Ce modèle permet ainsi l’étude spécifique des mécanismes responsables des interactions entre les cellules tumorales et les cellules de la BHE lors de la formation des métastases cérébrales chez l’homme. / Worldwide, one in nine women will suffer from breast cancer and about a third of them will develop distant metastases, mainly in the lung, the bones and the brain. Brain metastases are associated with poor prognosis and reduced overall survival because most of the available anticancer agents proved to be ineffective because of their failure to cross the Blood-Brain Barrier (BBB) to target brain metastases. Hence, prevent cancer cells to cross the BBB can be considered as one of therapeutic strategies to reduce brain metastases development. However, this includes the prior identification of still unknown molecular mechanisms involved during interactions between cancer cells and BBB endothelial cells. It is in this context that this thesis work has been drawn up. It shows that the relevance of results obtained from in vitro studies heavily depends on the quality of the chosen BBB model. The use of several in vitro models demonstrates that only the one generated from human stem cells provides results in accordance with clinical data. This model also enables study of specific mechanisms responsible for interactions between cancer cells and BBB endothelial cells during brain metastases formation.