Les déterminants psychologiques de la qualité de vie des patients atteints de métastases cérébrales traités par des techniques de neurochirurgie sont peu connus, et en particulier la contribution du fonctionnement cognitif et émotionnel. Des auteurs encouragent la prise en compte de la temporalité pour mieux saisir le concept de qualité de vie. Zimbardo et ses collaborateurs ont développé une théorie du temps psychologique qui permet de relier la qualité de vie et la dépression, nommée la « perspective temporelle ». La thèse vise à confirmer le rôle prédicteur du fonctionnement cognitif dans la qualité de vie de patients traités chirurgicalement pour tumeur(s) cérébrale(s) métastatique(s) et à mieux comprendre les relations entre la perspective temporelle, la dépression et la qualité de vie. Une première étude a comparé le profil sociocognitif en inter-sujets (patients versus témoins) et en intra-sujets (avant traitement neurochirurgical versus après), et a exploré des déterminants de la qualité de vie (i.e., fonctionnement cognitif, symptomatologie dépressive et perspective temporelle). Les résultats principaux sont que les patients présentent un dysfonctionnement cognitif global qui impacte négativement leur autonomie fonctionnelle et qu’une symptomatologie dépressive, même légère, est un important prédicteur de leur qualité de vie globale. Les patients sont plus orientés vers le « présent fataliste » que des témoins, et les dimensions « passé » de leur perspective temporelle sont liées à leur qualité de vie, notamment à travers leur influence sur l’état émotionnel. Une deuxième étude a examiné les relations entre la dimension « passé négatif » de la perspective temporelle en particulier, la dépression et la qualité de vie chez un groupe de patients. Les résultats suggèrent que la symptomatologie dépressive des patients est un médiateur des effets de la dimension « passé négatif » sur leur qualité de vie. Une troisième recherche a exploré, via une étude de cas, les dynamiques du profil de perspective temporelle, de la symptomatologie dépressive, de « l’incertitude vers le futur » et de la qualité de vie au cours du suivi médical. Le principal résultat de cette étude est que les dynamiques des deux dimensions « présent » évoluent conjointement à celle de l’incertitude vers le futur. La thèse encourage la mise en œuvre d’études interventionnelles destinées à évaluer l’efficacité d’interventions psychologiques centrées sur la perspective temporelle chez des patients atteints de métastases cérébrales. / Little is known about the psychological determinants of quality of life in brain metastases patients treated with neurosurgical techniques, in particular the contribution of cognitive and emotional functioning. Authors encourage the consideration of temporality in order to better understand the concept of quality of life. Zimbardo and his collaborators developed a psychological time theory that links quality of life and depression, called the "time perspective". The thesis aims to confirm the predictive role of cognitive functioning in the quality of life of patients treated surgically for metastatic cerebral tumors and to better understand the relationships between time perspective, depression and quality of life. A first study compared the sociocognitive profile in inter-subjects (patients versus controls) and in intra-subjects (before neurosurgical treatment versus after), and explored determinants of quality of life (ie, cognitive functioning, depressive symptomatology and time perspective). The main results are that patients have a global cognitive dysfunction that negatively impairs their functional autonomy and that a depressive symptomatology, even minimal, is an important predictor of their overall quality of life. Patients are more oriented towards the "present-fatalistic " than the controls, and the "past" dimensions of their time perspective are related to their quality of life, notably through their influence on the emotional state. A second study examined the relationship between the "past-negative" dimension of the time perspective in particular, depression and quality of life in a group of patients. The results suggest that the depressive symptomatology of patients mediate the effects of the "past negative" dimension on their quality of life. A third study explored, through a case study, the dynamics of the time perspective profile, depressive symptomatology, "uncertainty towards the future" and quality of life during medical follow-up. The main result of this study is that the dynamics of the two "present" dimensions evolve jointly with the future uncertainty. The thesis encourages the implementation of interventional studies to evaluate the effectiveness of psychological interventions centered on the time perspective in brain metastases patients.

Chaque jour, nous prenons des décisions impliquant de choisir les options qui nous semblent les plus avantageuses, en nous basant sur nos expériences passées. Toutefois, les mécanismes et les bases neurales de l’apprentissage par renforcement restent débattus. D’une part, certains travaux suggèrent l’existence de deux systèmes opposés impliquant des aires cérébrales corticales et sous-corticales distinctes lorsque l’on apprend par la carotte ou par le bâton. D’autres part, des études ont montré une ségrégation au sein même de ces régions cérébrales ou entre des neurones traitant l’apprentissage par récompenses et celui par évitement des punitions. Le but de cette thèse était d’étudier la dynamique cérébrale de l’apprentissage par renforcement chez l’homme. Pour ce faire, nous avons utilisé des enregistrements intracérébraux réalisés chez des patients épileptiques pharmaco-résistants pendant qu’ils réalisaient une tâche d’apprentissage probabiliste. Dans les deux premières études, nous avons d’investigué la dynamique de l’encodage des signaux de renforcement, et en particulier à celui des erreurs de prédiction des récompenses et des punitions. L’enregistrement de potentiels de champs locaux dans le cortex a mis en évidence le rôle central de l’activité à haute-fréquence gamma (50-150Hz). Les résultats suggèrent que le cortex préfrontal ventro-médian est impliqué dans l’encodage des erreurs de prédiction des récompenses alors que pour l’insula antérieure, le cortex préfrontal dorsolatéral sont impliqués dans l’encodage des erreurs de prédiction des punitions. De plus, l’activité neurale de l’insula antérieure permet de prédire la performance des patients lors de l’apprentissage. Ces résultats sont cohérents avec l’existence d’une dissociation au niveau cortical pour le traitement des renforcements appétitifs et aversifs lors de la prise de décision. La seconde étude a permis d’étudier l’implication de deux noyaux limbiques du thalamus au cours du même protocole cognitif. L’enregistrement de potentiels de champs locaux a mis en évidence le rôle des activités basse fréquence thêta dans la détection des renforcements, en particulier dans leur dimension aversive. Dans une troisième étude, nous avons testé l’influence du risque sur l’apprentissage par renforcement. Nous rapportons une aversion spécifique au risque lors de l’apprentissage par évitement des punitions ainsi qu’une diminution du temps de réaction lors de choix risqués permettant l’obtention de récompenses. Cela laisse supposer un comportement global tendant vers une aversion au risque lors de l’apprentissage par évitement des punitions et au contraire une attirance pour le risque lors de l’apprentissage par récompenses, suggérant que les mécanismes d’encodage du risque et de la valence pourraient être indépendants. L’amélioration de la compréhension des mécanismes cérébraux sous-tendant la prise de décision est importante, à la fois pour mieux comprendre les déficits motivationnels caractérisant plusieurs pathologies neuropsychiatriques, mais aussi pour mieux comprendre les biais décisionnels que nous pouvons exhiber. / We make decisions every waking day of our life. Facing our options, we tend to pick the most likely to get our expected outcome. Taking into account our past experiences and their outcome is mandatory to identify the best option. This cognitive process is called reinforcement learning. To date, the underlying neural mechanisms are debated. Despite a consensus on the role of dopaminergic neurons in reward processing, several hypotheses on the neural bases of reinforcement learning coexist: either two distinct opposite systems covering cortical and subcortical areas, or a segregation of neurons within brain regions to process reward-based and punishment-avoidance learning.This PhD work aimed to identify the brain dynamics of human reinforcement learning. To unravel the neural mechanisms involved, we used intracerebral recordings in refractory epileptic patients during a probabilistic learning task. In the first study, we used a computational model to tackle the brain dynamics of reinforcement signal encoding, especially the encoding of reward and punishment prediction errors. Local field potentials exhibited the central role of high frequency gamma activity (50-150Hz) in these encodings. We report a role of the ventromedial prefrontal cortex in reward prediction error encoding while the anterior insula and the dorsolateral prefrontal cortex encoded punishment prediction errors. In addition, the magnitude of the neural response in the insula predicted behavioral learning and trial-to-trial behavioral adaptations. These results are consistent with the existence of two distinct opposite cortical systems processing reward and punishments during reinforcement learning. In a second study, we recorded the neural activity of the anterior and dorsomedial nuclei of the thalamus during the same cognitive task. Local field potentials recordings highlighted the role of low frequency theta activity in punishment processing, supporting an implication of these nuclei during punishment-avoidance learning. In a third behavioral study, we investigated the influence of risk on reinforcement learning. We observed a risk-aversion during punishment-avoidance, affecting the performance, as well as a risk-seeking behavior during reward-seeking, revealed by an increased reaction time towards appetitive risky choices. Taken together, these results suggest we are risk-seeking when we have something to gain and risk-averse when we have something to lose, in contrast to the prediction of the prospect theory.Improving our common knowledge of the brain dynamics of human reinforcement learning could improve the understanding of cognitive deficits of neurological patients, but also the decision bias all human beings can exhibit.

Le gène Notch3 code pour un récepteur transmembranaire hétérodimérique exprimé principalement dans les cellules musculaires lisses des petites artères. Les travaux de ces dernières années ont montré que le récepteur Notch3 joue un rôle clé dans la physiologie et la pathologie des petites artères. Chez la souris, Notch3 est requis pour l’intégrité structurale et fonctionnelle des artères de résistance en contrôlant l’identité artérielle, la maturation postnatale des cellules musculaires lisses et le tonus myogénique des artères de résistance. Chez l’Homme, les maladies des petites artères cérébrales (MPAC) regroupent un ensemble hétérogène de maladies parmi lesquelles un petit pourcentage, probablement encore sous-estimée, est héréditaire. A ce jour, très peu de gènes responsables de formes familiales de MPAC ont été identifiés. CADASIL est la forme familiale la plus fréquente de MPAC causée par des mutations du gène NOTCH3. Il s’agit de mutations extrêmement stéréotypées siégeant dans les répétitions EGF qui constituent le domaine extracellulaire de Notch3. Les résultats du laboratoire suggèrent fortement que l’effet pathogène de ces mutations résulte de l’acquisition par le récepteur muté d’une nouvelle fonction. Les deux objectifs de ce travail ont été : 1°) Tester l’hypothèse qu’il existe des maladies des petites artères cérébrales causées directement par une modification de l’activité du récepteur Notch3 2°) Identifier les effecteurs du récepteur Notch3 dans le contexte du développement et de la maturation des artères cérébrales Nous avons identifié chez une patiente présentant une MPAC distincte de CADASIL une nouvelle mutation siégeant dans le domaine d’hétérodimérisation du récepteur Notch3. In vitro, la mutation L1515P induit une activation ligand indépendante du récepteur Notch3. L’analyse biochimique suggère que cette activation est causée par une déstabilisation du domaine d’hétérodimérisation de Notch3.Nous avons réalisé une analyse du transcriptome des artères caudales de souris Notch3-/- et Notch3+/+. Cette analyse a permis d’identifier un groupe de 17 gènes régulés par Notch3 dans l’artère caudale ou les artères cérébrales. L’invalidation du facteur de transcription CSL/RBPJK dans les cellules musculaires lisses, pendant la période postnatale immédiate, phénocopie les altérations structurales et moléculaires observées chez les souris Notch3-/-. L’administration chez la souris d’un inhibiteur pharmacologique de la voie Notch a permis d’identifier 6 gènes (Grip2, Nrip2, Kv1.5, Pgam2, Susd5, Xirp1), en plus de Notch3, dont l’expression dans les artères cérébrales est rapidement diminuée par ce traitement. Nous avons ensuite concentré nos efforts sur le gène Grip2 dont l’expression était la plus fortement diminuée dans les différents modèles d’inactivation de la voie Notch. Grip2 était jusqu’alors connu pour son interaction avec les récepteurs au glutamate dans les neurones. Nous avons montré que Grip2 était également exprimé dans les cellules musculaires lisses vasculaires et identifié une isoforme vasculaire régulée spécifiquement par Notch3/CSL/RBPJK. L’analyse des souris Grip2neo/neo, exprimant une protéine Grip2 tronquée dans sa partie N-terminale, a révélé une atteinte sélective du tonus myogénique des artères cérébrales.En conclusion, nous avons démontré l’existence d’une mutation activatrice de NOTCH3 associée à une MPAC chez l’Homme. Nos résultats indiquent que dans le contexte de la maturation des artères cérébrales, la fonction de Notch3 est médiée par le facteur de transcription CSL/RBPJK dans les cellules musculaires lisses durant la période postnatale immédiate. Nous avons identifié plusieurs nouveaux effecteurs potentiels de Notch3 et validé l’un d’entre eux, Grip2, pour son implication dans les réponses myogéniques des artères cérébrales. Nous proposons que des mutations dans les gènes codant pour ces effecteurs puissent rendre compte de certaines formes monogéniques de MPAC. / Notch3 encodes a transmembrane receptor primarily expressed in arterial smooth muscle cells. Human and mouse genetics studies demonstrated that Notch3 is a key player in physiology and diseases of small vessels. Studies in mice revealed that Notch3 is required to generate functional arteries in regulating arterial differentiation, maturation of vascular smooth muscle cells and myogenic tone. Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL) is the most frequent hereditary small vessels disease in human adults caused by NOTCH3 mutations. Pathogenic mutations lead to an odd number of cysteine residues within the NOTCH3 extracellular domain. Data from the laboratory suggest a model that invokes novel pathogenic roles from the mutant NOTCH3 protein. The main goals of this work are: 1°) To determine if there is small vessels disease caused by modification of Notch3 activity 2°) To identify Notch3 effectors involved in development and maturation of cerebral arteries We identified a novel heterozygous missense mutation (L1515P) in the heterodimerization domain of NOTCH3 in a patient with cerebral small vessel distinct from CADASIL. In vitro analysis showed that the L1515P mutant exhibits increased canonical NOTCH3 signaling in a ligand-independent manner. Biochemical analysis suggests that the mutation renders NOTCH3 hyperactive through destabilization of the heterodimer. Transcriptome analysis using tail arteries of Notch3-/- and Notch3+/+ mice identified a core set of 17 novel Notch3-regulated genes confirmed in tail or brain arteries. Postnatal deletion of RBP-Jκ in smooth muscle cells recapitulated the structural, functional, and molecular defects of brain arteries induced by Notch3 deficiency. Transient in vivo blockade of the Notch pathway with γ-secretase inhibitors uncovered, in addition to Notch3, 6 immediate responders, including the voltage-gated potassium channel Kv1.5, which opposes to myogenic constriction of brain arteries, and the glutamate receptor-interacting protein-2, with no previously established role in the cerebrovasculature. We identified a vascular smooth muscle cell isoform of Grip2. We showed that Notch3-RBP-Jκ specifically regulates this isoform. Finally, we found that cerebral arteries of glutamate receptor-interacting protein-2 mutant mice, which express an N-terminally truncated glutamate receptor-interacting protein-2, exhibited selective attenuation of pressure-induced contraction. In conclusion, we have demonstrated the existence of a NOTCH3 activating mutation associated with small vessels disease in human. Our results show that, in the context of cerebral arteries maturation, Notch3 functions are mediated by CSL/RBPJK transcription factor. We have identified several new Notch3 effectors and validated Grip2 as a novel regulator of myogenic tone in cerebral arteries. One can expect that mutations in these Notch3-regulated genes could be responsible of some monogenic form of small vessel diseases of the brain.

L'exécution d'un simple mouvement est associée à des modulations complexes de l'activité oscillatoire du cerveau. Toutefois, notre compréhension du rôle spécifique des composantes de phase, d'amplitude ou de couplage phase-amplitude (PAC) durant la préparation et l'exécution motrice est encore partielle. La première partie de cette thèse traite de cette question en analysant des données d'EEG intracrânien obtenues chez des sujets épileptiques effectuant une tâche center out différée. Les outils d'apprentissage machine ont permis d'identifier des marqueurs neuronaux propres aux états moteur ou aux directions de mouvement. En plus du rôle déjà bien connu de la puissance spectrale, cette approche dictée par les données (data-driven) a identifié une implication importante de la composante de phase basse fréquence ainsi que du PAC dans les processus neuronaux de la préparation et de l'exécution motrice. En plus de cet apport empirique, une importante partie de ce travail de thèse a consisté à implémenter des outils d'analyse et de visualisation de données électrophysiologiques. Plusieurs utilitaires ont été conçus spécifiquement : une toolbox dédiée à l'extraction et à la classification de marqueurs neuronaux (Brainpipe), des outils de calcul de PAC modulaire basé sur des tenseurs (Tensorpac) ainsi qu'un ensemble d'interfaces graphiques dédiées à la visualisation de données cérébrales (Visbrain). Ces recherches auront permis de mieux comprendre le rôle des oscillations neuronales lors de comportements dirigés et met également à disposition un ensemble d'outils efficaces et libres permettant à la communauté scientifique de répliquer et d'étendre ces recherches / The execution of a motor task is associated with complex patterns of oscillatory modulations in the brain. However, the specific role of oscillatory phase, amplitude and phase-amplitude coupling (PAC) across the planning and execution stages of goal-directed motor behavior is still not yet fully understood. The aim of the first part of this PhD thesis was to address this question by analyzing intracranial EEG data recorded in epilepsy patients during the performance of a delayed center-out task. Using machine learning, we identified functionally relevant oscillatory features via their accuracy in predicting motor states and movement directions. In addition to the established role of oscillatory power, our data-driven approach revealed the prominent role of low-frequency phase as well as significant involvement of PAC in the neuronal underpinnings of motor planning and execution. In parallel to this empirical research, an important portion of this PhD work was dedicated to the development of efficient tools to analyze and visualize electrophysiological brain data. These packages include a feature extraction and classification toolbox (Brainpipe), modular and tensor-based PAC computation tools (Tensorpac) and a versatile brain data visualization GUI (Visbrain). Taken together, this body of research advances our understanding of the role of brain oscillations in goal-directed behavior, and provides efficient open-source packages for the scientific community to replicate and extend this research

Les interfaces sang-cerveau comme la barrière hémato-encéphalique (BHE), les plexus choroïdes (PC) ou les organes circumventriculaires (OCV), constituent des barrières physiologiques nécessaires au fonctionnement du système nerveux central. Ces barrières sont à la fois « physiques », constituées de jonctions serrées, et « enzymatiques ». Longtemps considérées comme immatures chez le fœtus, ces barrières sont en réalité présentes précocement au cours du développement. Leurs caractéristiques et leurs propriétés restent peu connues chez l'homme. Nos travaux montrent que les PC expriment, précocement au cours du développement, des protéines de jonction serrée, les claudines (CLDN) 1, 2 et 3 chez le rat et chez l'homme. Cette expression est dynamique au cours du développement avec une apparition progressive de la CLDN2 pouvant avoir un lien avec la sécrétion du liquide céphalo-rachidien. Les CLDN 1 et 3 sont identifiées chez le fœtus humain au niveau de l'organe sous-commissural (OSC), un des OCV. La CLDN5 est exprimée précocement au niveau de la BHE chez le rat et chez l'homme et son expression est altérée dans un modèle d'excitotoxicité néonatale. Nos travaux montrent également que l'analyse du profil des CLDN est utile en pathologie tumorale notamment dans la compréhension et le diagnostic de tumeurs développées à partir des PC ou de l'OSC. Enfin, diverses enzymes antioxydantes et de détoxification dont l'époxyde hydrolase microsomale sont exprimées à 22 semaines d'aménorrhée principalement au niveau des PC du fœtus humain. Ces données suggèrent des capacités de détoxification des PC, d'installation précoce au cours du développement chez l'homme / Blood-brain interfaces including blood-brain barrier (BBB), choroid plexuses (CP) or circumventricular organs (CVO) are physiological barriers required for brain homeostasis. These barriers are “physical”, with tight junctions, and “enzymatic”. Though long considered immature in fetuses, these barriers are present from an early stage of development. Their characteristics and their properties are largely unknown in humans. Our work demonstrates that CP express tight junction-associated proteins claudins (CLDN) 1, 2, and 3 at early stages of development in rat and human. This expression is dynamic during development as shown by the progressive increase of CLDN2 immunopositivity that may follow increase in cerebrospinal fluid secretion. CLDN 1 and 3 are identified in human fetal subcommissural organ (SCO), one of the CVO. CLDN5 is early expressed in rat and human BBB and its expression is disrupted by excitotoxic injury. Our work also shows that CLDN immunohistochemical profile is useful in tumoral pathology, notably to better understand and diagnose tumors arising from CP or the SCO. Finally, various antioxidant and detoxifying enzymes such as the microsomal epoxide hydrolase are expressed at 22 weeks of gestation in the human fetus, mainly in CP. These results suggest a high detoxifying capacity for the CP during development in humans

La radiothérapie est souvent utilisée pour contrôler la progression d'un cancer. Cependant, la mauvaise spécificité de ciblage de la plupart des techniques de radiothérapie peut entraîner une réponse clinique ambiguë. Une stratégie alternative - et complémentaire - est d'utiliser des matériaux possédant un numéro atomique élevé et qui peuvent ainsi agir en synergie avec les rayonnements ionisants pour améliorer le ratio thérapeutique de la radiothérapie. Dans ce contexte, une nanoparticule (NP) théranostique à base de gadolinium (Gd) est particulièrement adaptée pour fournir simultanément une plus grande précision en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) et une meilleure efficacité en radiothérapie clinique. Au cours de cette thèse, nous avons étudié d'un point de vue préclinique la pharmacocinétique et le métabolisme de ces NP chez des rongeurs et des primates non humains afin d'élucider leurs voies d'élimination et de calculer la dose sans effet nocif observé (NOAEL). De plus, nous avons démontré la capacité d'imagerie et de thérapie de ces particules sur un modèle de souris porteuses de mélanome cérébral, ceci afin d'appuyer le potentiel des NP pour la radiothérapie guidée par IRM en clinique. Ces travaux de thèse - ainsi que des résultats précédents - ont contribué au début d'un essai clinique actuellement en cours / Combinations of chemotherapy and radiotherapy are often used to control cancer progression. However, the poor targeting specificity of most chemotherapies and radiotherapies can cause toxicity and ambiguous clinical response. In particular, dose escalation in radiotherapy inevitably increases radiation exposure for some surroundings normal tissues and organs, putting them at risk for debilitating damage. An alternative – and complementary – strategy is the use of materials with high atomic numbers (Z) that strongly interact with low energy photons to produce photoelectrons and Auger electrons In this context, a new efficient type of gadolinium (Gd)-based theranostic agent (AGuIX®) has recently been developed by the team of Prof. Tillement for MRI-guided radiotherapy. AGuIX® is a 3-nm size nanoparticles of 9 kDa, consist of a polysiloxane network surrounded by Gd chelates. In this thesis, we investigated the elimination kinetics of AGuIX nanoparticle’s (NPs) from sub-cellular to whole organ scale using original and complementary techniques. This combination of techniques allows the exact mechanism of AGuIX NPs elimination to be elucidated. We reported the preclinical pharmacokinetics and toxicology studies of intravenous AGuIX NPs administration in healthy and atherosclerosis non-human primates (NHP), the goal of which is to demonstrate the safety of AGuIX NPs, in particular, for pre-clinical evaluation. Subsequently, we performed experimental and theoretical studies to investigate the radiosensitization of AGuIX NPs, in particular with B16F10 mouse melanoma as a model for brain metastases. After, we implemented experimental and theoretical studies to precisely understand the mechanism of this radiosensitization, we suggest additional mechanism, potentially caused by chemical and biological effects induced by the combination of Gd and radiation (i.e. high yield of radicals formation and combination, and bystander effect)

Contexte : Au cours des dernières décennies, les activités humaines ont entraîné l’apparition ou l’augmentation de certains polluants environnementaux. En parallèle une progression de l’incidence de certaines maladies chroniques comme des cancers, des maladies neurodégénératives ou encore des troubles de la reproduction a été observée. Dans ce contexte, de nouvelles disciplines telles que l’épidémiologie environnementale ou l’expologie se sont fortement développées afin d’analyser le lien entre les nuisances et les maladies dans les populations humaines. Le principal enjeu est d’estimer au mieux l’exposition des individus, et ceci de manière rétrospective. L’objectif de notre thèse était de contribuer au développement de méthodes pour la mesure des expositions aux pesticides et aux champs électromagnétiques, utilisables dans l’étude du lien avec des maladies chroniques. Méthode : Nous avons construit deux types d’outils d’estimation de l’exposition : i) deux matrices emploi-exposition concernant les expositions professionnelles aux pesticides, l’une spécifique en agriculture (PESTIMAT) et la seconde concernant la population générale (PESTIPOP). Pour cela, nous avons eu recours à de nombreuses sources de données comme l’expertise, des données de questionnaires (notamment celles d’une étude cas-témoins en population générale CERENAT) et des données bibliographiques. ii) des indicateurs géographiques d’exposition résidentielle aux champs électromagnétiques et aux pesticides, à l’aide d’un système d’information géographique et de cartes représentant les sources d’exposition et les domiciles des sujets. Nous avons ensuite appliqué ces indicateurs à l’étude des tumeurs cérébrales, dans le cadre de l’étude CERENAT. Résultats : Nous présentons dans le cadre de cette thèse les premières versions des matrices PESTIPOP et PESTIMAT auxquelles nous avons contribué, ainsi que les données d’exposition aux pesticides et champs électromagnétiques obtenues à l’aide de systèmes d’information géographique. De plus, nous présentons les résultats des analyses de risque concernant les tumeurs cérébrales en lien avec les expositions aux pesticides et champs électromagnétiques, menées à l’aide des outils développés. Nous avons ainsi mis en évidence une augmentation significative du risque de tumeur cérébrale chez les sujets ayant vécu longtemps à proximité de céréales et chez ceux ayant vécu à moins de 50 mètres d’une ligne électrique haut voltage. Les résultats différaient selon la qualité des sources de données utilisées pour construire les indicateurs géographiques. Conclusion : Les outils que nous avons développés ont pu être utilisés et testés dans le cadre d’études épidémiologiques en cour:s l ’étude CERENAT et la cohorte ELFE. Ils ont montré leur capacité à discriminer les individus concernant leurs expositions, variable en fonction des paramètres retenus. Néanmoins, la mise en œuvre de ces méthodes s’est affrontée à plusieurs difficultés, notamment la disponibilité limitée des données anciennes pour la construction des indicateurs d’exposition. / Context: Over past decades, human activities have led to the emergence and the increaseof environmental pollutants. In parallel, a progression of the incidence of some chronic diseaseslike cancer, neurodegenerative diseases and reproductive issues was observed. In this context,new disciplines like environmental epidemiology or expology have developed greatly in order toanalyze the association between pollutants and diseases in human populations. The main challenge is to estimate at its best individual exposure to pollutants, particularly in a retrospective way. The objective of our thesis was to contribute to the development of newmethods for the assessment of exposures to pesticides and electromagnetic fields, usable in studies about the association with chronic diseases.Methods: We built two kinds of exposure assessment tools: i) two job-exposure matrices focusingon occupational exposure to pesticides, one specific to agriculture (PESTIMAT) and one usable inthe general population (PESTIPOP). For that purpose, we used various data sources likeexpert assessment and questionnaires (from a case-control study in the general populationCERENAT) and literature data. ii) geographic metrics estimating residential exposure topesticides and electromagnetic fields, with a geographic information system and mapsrepresenting exposure sources and places of residence. Then we applied these tools to braintumours in the case-control study CERENAT.Results: We present in this thesis, the initial version of the two job-exposure matrices PESTIPOPand PESTIMAT, focusing on occupational exposure to pesticides, to the building of which wecontributed, as well as exposure metrics to pesticides and electromagnetic fields obtained witha geographic information system. Furthermore, we present the results of risk analysis aboutbrain tumours and exposure to pesticides and electromagnetic fields, carried out using thedeveloped metrics. We found a significant increase of brain tumour risk when people lived a longtime near cereal crops and at less than 50 meters from high voltage electric lines. Results differedaccording to quality of data used to build the geographic metrics.Conclusion: The metrics we developed have been used and tested in current epidemiologicalstudies: the CERENAT study and the ELFE cohort study. They showed their ability to discriminateindividuals according to exposure, varying depending on the parameters used. However, theimplementation of these methods has encountered some difficulties, particularly the limitedavailability of historical data needed for the metrics’ construction.

Depuis 10 ans, se multiplient les tentatives d'augmentation des performances mnésiques humaines par la stimulation électrique intracérébrales (SEIC), mais avec des résultats contradictoires et peu probants. Nous sommes incapables d'activer les réseaux mnésiques de manière reproductible et ne maitrisons pas les effets des SEIC dont le choix des paramètres est empirique. Surtout, les corrélats neuronaux de la mémoire à long-terme que les SEIC sont censées activer restent imparfaitement connus. Dans ce contexte, les phénomènes expérientiels mnésiques ressentis par les patients épileptiques, du déjà-vu aux réminiscences, spontanés ou induits par la SEIC, représentent une véritable porte d'entrée vers les réseaux de la mémoire à long-terme et un modèle pour comprendre comment activer ces réseaux par la SEIC. Ils sont d'ailleurs l'une des sources d'inspiration des essais de la neuromodulation mnésique. Pourtant, ils restent sous-exploités. Nous proposons de les étudier au travers d'une approche multidimensionnelle : (1) Une dimension phénoménologique, analysant la sémiologie de certains phénomènes jusque-là mal explorés, confondus entre eux ou avec le déjà-vu : les réminiscences, le déjà-rêvé et la préscience. Nous nous sommes basés pour cela sur nos propres données et l'analyse de l'ensemble des réminiscences induites par les SEIC rapportées dans la littérature. Nous avons également étudié le cas d'une patiente épileptique avec atrophie sévère bi-hippocampique et préservation du cortex périrhinal ayant développé des déjà-vus et des phénomènes avec préscience récurrents. (2) Une dimension électrophysiologique avec exploration des effets des SEIC sur les réseaux mnésiques à différentes échelles. Nous nous sommes basés sur l'analyse rétrospective des paramètres de SEIC et de leurs effets. Nous avons aussi analysé le couplage fonctionnel entre différentes structures du lobe temporal par un traitement de l'EEG intracrânien au moment des réminiscences induites par SEIC. Nous démontrons que : - Les SEIC peuvent induire une grande variété de souvenirs appartenant aux différents systèmes de la mémoire déclarative (ex. des souvenirs sémantiques ou autobiographiques épisodiques). Mais il s'agit majoritairement de souvenirs peu contextualisés et fragmentaires. [...] / Over the past 10 years, attempts to increase human memory performances by electrical brain stimulation (EBS) led to unconvincing or contradictory results. We are still unable to activate memory networks by EBS in a reproducible way, the effects of EBS at different scales (from neuronal activity to large-scale networks) and the optimal EBS parameters are unknown. Above all, the neural correlates of the long-term memory that EBS are supposed to activate remain imperfectly known. In this context, the memory-related experiential phenomena reported by epileptic patients, like déjà-vu or reminiscences, either spontaneous or induced by EBS, are a gateway to the long-term memory networks and a precious model to understand how to activate them with EBS to improve human memory. However, they remain underused and misinterpreted. Therefore, we studied them with a multidimensional approach: (1) A phenomenological dimension, analysing the semiology of some poorly explored phenomena: reminiscences, déjà-rêvé and prescience. For this, we based our analyses on our own data and all of the reminiscences induced by EBS in the literature. We also studied the case of an epileptic patient with severe bi-hippocampal atrophy and preservation of the perirhinal cortex, who had developed frequent déjà-vu and experiential phenomena with prescience. (2) An electrophysiological dimension with the analysis of EBS effects on memory networks at different scales. We retrospectively analysed EBS parameters and their effects. We also analysed the intracranial EEG to compute the functional coupling between different structures inside the temporal lobe during the brief moments corresponding to the reminiscences. We demonstrated that: - EBS can induce a wide variety of memories belonging to the different systems of declarative memory (e.g. episodic semantic or autobiographical memories). However, most of these are little contextualized and fragmentary. - The activation of memory networks is possible only by some of their hubs, not all of them. Preferential input gates are more easily activated and the qualitative nature of memories depends largely on them. The rhinal cortex seems to be the gatekeeper of these memory networks, where EBS most frequently induce memories. [...]

La stimulation transcrânienne par courant alternatif (tACS) est une technique de stimulation non invasive du cerveau qui est d’un intérêt croissant, entre autres pour ses effets sur les ondes cérébrales intrinsèques. Par opposition à la stimulation transcranienne par courant direct (tDCS), la tACS permet l’administration d’un courant sinusoïdal ajusté à la fréquence endogène individuelle d’un individu. Les oscillations cérébrales constituant la bande de fréquence alpha (8-12 Hz) sont parmi les plus étudiées en raison de leurs associations variées avec les fonctions et états cérébraux. Un nombre important d’études ont montré l’efficacité de la tACS de diverses façons pour augmenter la puissance de l’activité EEG dans la bande de fréquence alphal’onde alpha. Cependant, l’hétérogénéité des paramètres de stimulation, particulièrement l’intensité, rend l’implémentation de nouveaux protocoles ardue. En effet, il n’y a actuellement aucun consensus sur les paramètres optimaux de stimulation pour moduler l’activité EEG dans la bande de fréquence alphal’onde alpha. Ce projet a pour but de documenter l’impact différentiel de contrôler les caractéristiques de stimulation tACS, soit l’intensité, la fréquence et le site (antérieur ou postérieur) de stimulation. À cette fin, 20 participants en santé ont pris part à notre étude, chacun soumis à 4 conditions de stimulation tACS, échelonnées sur 2 jours (2 blocs par jour). Pour chaque condition expérimentale, la stimulation tACS a été administrée de façon continue via 2 électrodes pendant 20 minutes. Deux conditions actives de tACS ont été réalisées aux sites PO7-PO8 (Système International EEG 10-10), l’une à Fréquence Alpha Individuelle (IAF) et l’autre à Fréquence Theta Individuelle (ITF), qui ont été prédéterminées par une session EEG, au repos et les yeux ouverts, de 5 minutes a priori. Deux conditions de stimulation ont été effectuées avec les électrodes de stimulation positionnées aux sites F3F4 (Système International EEG 10-20), à IAF ou à intensité SHAM (montée de courant 15 secondes seulement). L’intensité de stimulation a été ajustée en respectant le degré de confort de chaque participant, selon une échelle standardisée de désagréabilité (≤ 40 sur 100), et ne pouvait excéder 6 mA. La seconde séance journalière était exécutée 180 minutes après la première séance de tACS. Afin d’évaluer les niveaux de fatigue, les participants ont eu à réaliser une tâche psychomotrice de vigilance (PVT) durant la tACS. Toutes les conditions ont été contrebalancées. Les résultats suggèrent que la tACS ajustée à IAF a été plus efficace que les conditions ITF et SHAM afin d’augmenter la puissance alpha. Pour les deux sites de stimulation IAF tACS, l’augmentation de puissance spectrale la plus importante a été obtenue en tACS antérieure; par contre cette augmentation est distale et spécifique aux générateurs alpha, en pariéto-occipital. Pour ce qui est du montage tACS postérieur, l’augmentation alpha est observée pour les deux régions cérébrales, frontale et postérieure, tout en démontrant un effet d’augmentation préférentiel sur la puissance alpha, versus les autres bandes de fréquence theta et beta. Cette étude propose une évidence préliminaire que la tACS ajustée à IAF à plus hautes intensités est bien tolérée et démontre que l’optimisation de la technique peut avoir un impact prometteur dans le domaine. / Transcranial alternating current stimulation (tACS) is a non-invasive brain stimulation technique increasingly used for its modulating effect on intrinsic brain oscillations. In comparison to transcranial direct current stimulation (tDCS), tACS allows the administration of a sinusoidal current adjusted to one’s endogenous measured frequency. Oscillations within the alpha band range (8-12 Hz) are among the most studied, given their various associations with brain functions and states. A number of studies have proven to be effective in increasing alpha power using tACS through diverse methods. However, the heterogeneity of stimulation parameters, notably the intensity, makes it difficult to implement new tACS protocol. Indeed, there is currently no consensus on optimal stimulation parameters to modulate the alpha rhythm. The current project aimed to document the differential impact of controlling for key tACS stimulation characteristics, namely the stimulation intensity, the stimulation frequency and the stimulation site (anterior or posterior). To this end, we conducted a study, in which 20 healthy participants underwent four different tACS conditions conducted over two non-consecutive days (2 blocks per day). In each experimental condition, tACS stimulation was continuously delivered via two electrodes for a total duration of 20 minutes. Two active tACS conditions were administered at electrode sites PO7-PO8 (10-10 International System) at either the Individual’s Alpha Frequency (IAF) or at the Individual’s Theta Frequency (ITF), which were a priori determined via a 5-minute pre-stimulation EEG recording with eyes open at rest. Two stimulation conditions were performed with stimulating electrodes positioned over F3-F4 electrode sites, at IAF or sham intensity (ramp-up of 15 seconds). The stimulation intensity was set according to the participant’s own rating of unpleasantness on a standardized unpleasantness scale (≤ 40 out of 100) and could not exceed 6 mA. The second tACS condition was administered 180 minutes after the first tACS condition. To assess for fatigue levels, participants were asked to perform a psychomotor vigilance task (PVT) during tACS. All conditions were counterbalanced. Results suggest that alpha tACS stimulation adjusted to IAF was effective in increasing alpha power. Of the two stimulating sites, anterior alpha tACS stimulation induced greatest increases in alpha power, maximal when set to IAF, although specific to alpha generators’ site. Posterior alpha tACS stimulation showed overall increase both over frontal and posterior brain areas. These effects persisted at the 60-minute recording for the anterior tACS only. The current pilot study provides preliminary evidence that posterior tACS stimulation adjusted to IAF at higher intensities is well tolerated and shows potential as an effective brain stimulation technique to increase posterior alpha power.

Les variations d’efficacité du traitement visuel dans le temps ont été étudiées par échantillonnage temporel aléatoire. Vingt-quatre adultes ont identifié des stimuli composés de bruit blanc visuel et d’images d’objets familiers (expérience 1) ou de visages célèbres (expérience 2). Le ratio signal-bruit variait à travers le temps selon des fonctions d’échantillonnage générées par l’intégration d’ondes sinusoïdales de différentes fréquences (5 à 55 Hz) et de phases et amplitudes aléatoires. Des vecteurs de classification (VC) temporels ont été calculés en soustrayant la somme pondérée des ratios signal-bruit associés aux mauvaises réponses de celle associée aux bonnes réponses. Des images de classification (IC) temps-fréquence ont été obtenues en appliquant la même procédure aux résultats d’analyses temps-fréquence réalisées sur la fonction d’échantillonnage de chaque essai. Les VC temporels des deux expériences sont très variables entre les participants. Par contre, les IC temps-fréquence sont remarquablement similaires à travers les participants (cohérence inter-sujets de .93 et .57 pour l’expérience 1 et 2 respectivement). Des comparaisons par test t nous indiquent de nombreuses différences entre les IC temps-fréquence des objets et visages familiers, mais aussi des objets non familiers et des mots analysés dans des études précédentes. Ainsi, ces IC sont sensibles à la classe de stimuli présentés, mais aussi à la familiarité de ces derniers. Les résultats témoignent d’une variation rapide dans l’efficacité de l’encodage visuel durant les 200 premières millisecondes d’exposition au stimulus et suggèrent que les IC du domaine temps-fréquence reflètent un aspect hautement fondamental du traitement visuel, hypothétiquement rattaché aux oscillations cérébrales. / Variations in visual processing effectiveness through time were investigated using random temporal stimulus sampling. Twenty-four adults named photographs of either familiar objects (experiment 1) or famous faces (experiment 2). Stimuli were made by a linear combination of the target image and high density white visual noise. Signal-to-noise ratio varied throughout the 200 ms stimulus duration. A new temporal sampling function was generated on each trial by the integration of random amplitude and phase sinusoidal waves of frequency between 5 and 55 Hz (in 5 Hz steps). Temporal classification vectors (CV) were calculated by subtracting the weighted sum of the signal-to-noise ratio associated to errors from that associated to correct responses. Time-frequency classification images (CI) were obtained by applying the same procedure on the outcome of time-frequency analyses applied to the sampling functions of each trial. In both experiments, the temporal CVs were highly variable across participants, but the time-frequency CIs were remarkably similar across participants (inter-subject coherence of .93 and .57 for experiments 1 and 2 respectively). T-tests revealed multiple differences between the time-frequency CIs obtained with familiar objects and faces, but also with non-familiar objects and words analyzed in previous studies. Therefore, theses CIs are sensitive to stimulus type, but also to stimulus familiarity. The present results indicate rapid variations of visual encoding effectiveness in the initial 200 ms of stimulus exposure and suggests that the time-frequency CIs tap a highly fundamental aspect of visual processing, hypothetically linked to brain oscillations.