Avec 59 000 nouveaux cas en 2017, le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les femmes françaises, et pose un réel problème de santé publique en France, mais aussi au niveau mondial. Il est bien établi que la complexité de la carcinogenèse implique des modifications épigénétiques profondes qui contribuent au processus du développement tumoral. La dérégulation des marques d'histones acétylées H3 et H4 font partie de ces modifications. L'acétylation et la désacétylation des protéines sont des modifications posttraductionnelles majeures qui régulent l'expression des gènes liés au cancer et à l'activité d'une myriade d'oncoprotéines. Ainsi, une activité désacétylase aberrante peut alors favoriser ou supprimer la tumorigenèse dans différents types de cancers humains, y compris le cancer du sein. La désacétylase SIRT1 et l’acétyltransférase TIP60 sont 2 enzymes épigénétiques antagonistes qui sont impliquées dans l'apoptose, la régulation des gènes, la stabilité génomique, la réparation de l'ADN, et le développement du cancer. Dans le cadre de cette thèse, nous avons étudié la dérégulation des profils d’acétylation des histones H3 et H4 dans les différents sous-types moléculaires du cancer du sein, et investigué l’implication de SIRT1 et de TIP60 dans la progression tumorale de cancer du sein. Tout d’abord, nous avons signalé les rôles de SIRT1 et de TIP60 comme des biomarqueurs pronostiques potentiels en révélant leurs expressions différentielles en fonction de l’agressivité du cancer. Ensuite, nous avons montré leur régulation épigénétique différentielle des cibles histones en fonction du sous-type moléculaire, ainsi que leur modulation de la marque activatrice H3K4ac. En outre, l’inhibition de ces 2 enzymes par des Épidrogues s’est avérée comme une stratégie efficace dans le traitement du cancer. Ces travaux mettent en relief alors, SIRT1 et TIP60 comme des cibles thérapeutiques potentielles du cancer sporadique du sein. / With 59,000 new cases in 2017, breast cancer is the most frequently diagnosed cancer among French women, and poses a real public health problem in France, but also worldwide. It is well established that the complexity of carcinogenesis involves profound epigenetic deregulations that contribute to the tumorigenesis process. Deregulated H3 and H4 acetylated histone marks are amongst those alterations. Acetylation and deacetylation are major post-translational protein modifications that regulate gene expression and the activity of a myriad of oncoproteins. Aberrant deacetylase activity can promote or suppress tumorigenesis in different types of human cancers, including breast cancer. The deacetylase SIRT1 and the acetyltransferase TIP60 are 2 antagonistic epigenetic enzymes that are well implicated in apoptosis, gene regulation, genomic stability, DNA repair, and cancer development. In this manuscript, we identified the dysregulation of the histones H3 and H4 acetylation profiles in different molecular subtypes of sporadic breast cancer, and investigated the involvement of SIRT1 and TIP60 in breast tumorigenesis. First, we highlighted the roles of SIRT1 and TIP60 as potential prognostic biomarkers by revealing their differential expression patterns depending on breast cancer aggressiveness. Then, we demonstrated their differential epigenetic regulation of histone targets according to molecular subtype, and revealed their modulation of the H3K4ac epigenetic marker. Moreover, Epi-drugs mediated inhibition of these 2 enzymes has proven to be an effective strategy in the treatment of cancer. Thus, this work highlights the potential use of SIRT1 and TIP60 as epigenetic therapeutic targets for sporadic breast cancer.

Un défi majeur en cancérologie est le traitement des tumeurs mammaires dites triple-négatives (ER-, PR-, HER2-). Elles sont le plus souvent résistantes aux traitements conventionnels et présentent un haut risque de récidive. De plus, l’absence de cibles thérapeutiques ne permet pas le développement de thérapie spécifique. 78% de ces tumeurs expriment faiblement la claudine 1 et sont de très mauvais pronostic. Cette protéine est impliquée dans l'adhérence des cellules entre elles et pourrait jouer un rôle suppresseur de tumeur dans les cancers mammaires. Dans ce contexte, nous étudions si sa réexpression pourrait être une piste de traitement. Au laboratoire, nous avons développé des dérivés de la famille des thiazolidinediones (TZD) qui stimulent l’expression de la claudine 1 et induisent l’apoptose des cellules cancéreuses mammaires. Les objectifs de ma thèse ont consisté 1) à déterminer l’implication de la claudine 1 dans l’effet pro-apoptotique de ces composés 2) à l’étude de leurs mécanismes d’action 3) évaluer si l’expression de la claudine 1 pourrait sensibiliser les cellules cancéreuses triple-négatives aux agents de chimiothérapie. Au cours de cette thèse, nous avons montré que la surexpression de la claudine 1 et le composé Δ2-TGZ induisent l’apoptose des cellules triple-négatives « claudin 1-low » MDA-MB-231 et Hs578T. De plus, la claudine 1 est impliquée dans l’effet pro-apoptotique de la Δ2-TGZ dans les cellules MDA-MB-231. Par ailleurs, nous avons démontré que les dérivés TGZ, la Δ2-TGZ et l’AB186, agissent de manière précoce en modifiant la morphologie des cellules suivie d’une réexpression de la claudine 1 membranaire et d’une inhibition de la migration cellulaire avant même d’induire la mort cellulaire par apoptose. De plus, la surexpression de la claudine 1 inhibe la migration cellulaire associée à la perte des fibres de stress et la formation des jonctions intercellulaires. Nous avons également montré que la réexpression de la claudine 1 sensibilise les cellules MDA-MB-231 à l’agent de chimiothérapie, le 5-FU. L’ensemble des résultats de thèse a permis de mieux comprendre le mécanisme d’action de la Δ2-TGZ et de l’AB186 sur les cellules cancéreuses mammaires mais aussi d’identifier la claudine 1 comme cible potentielle prometteuse dans les cellules triple-négatives « claudin 1-low » / A major challenge in oncology is the treatment of triple-negative breast cancer (ER-, PR-, HER2-) as no targeted therapy are available. These tumors present often a chemotherapy resistance and a higher relapse incidence. 78% of them do not express claudin 1 and display a poor prognosis. Claudin 1 is involved in cell-cell adhesion and may be a tumor suppressor gene in breast cancer. In this context, we study if claudin 1 re-expression could be a possible approach. In the laboratory, we developed derivatives thaziolidinediones (TZD) compounds, which increase claudin 1 expression and lead to apoptosis of breast cancer cells. The goals of my thesis is 1) to characterize the involvement of claudin 1 in their pro-apoptotic effect 2) to study their mechanism of action 3) to determine if claudin 1 could sensitize the TNBC cells to the chemotherapy agents. During my thesis, we showed that claudin 1 overexpression and the compound Δ2-TGZ induce apoptosis of TNBC « claudin 1-low » MDA-MB-231 and Hs578T cells. Claudin 1 is involved in the pro-apoptotic effect of Δ2-TGZ in MDA-MB-231 cells. Then, we demonstrated that Δ2-TGZ and AB186 lead to early action through a modification of cell morphology followed an expression of claudin 1 at the membrane and an inhibition of cell migration before the apoptosis process. In addition, claudin 1 overexpression decreases the cell migration through the loss of stress fibers and the formation of cell junctions. We showed that claudin 1 overexpression potentialize the pro-apoptotic effect of Δ2-TGZ in MDA-MB-231 cells. Finally, we observed that claudin 1 sensitize the MDA-MB-231 cells to 5-FU. In fine, our data allowed a better understanding of Δ2-TGZ and AB186 mechanism of action and identification of claudin 1 as a promising target in TNBC « claudin 1-low »

Dans le cancer du sein, la recherche de nouveaux biomarqueurs, permettant de prédire la réponse thérapeutique et de déterminer le pronostic d’une patiente, est importante pour adapter au mieux les traitements mais aussi pour améliorer la compréhension des phénomènes physiopathologiques. Nous nous sommes particulièrement intéressés aux cancers du sein traités par chimiothérapie néoadjuvante. Nous avons étudié, dans des biopsies tumorales réalisées avant traitement et dans des résidus tumoraux, à la fois les paramètres télomériques et la réparation des lésions d’ADN puisque ces 2 mécanismes, lorsqu’ils sont dysfonctionnels, sont à l’origine d’une forte instabilité génomique. Nous avons corrélés ces paramètres à la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante et à la survie des patientes. Dans un 1er temps, nous avons montré que des télomères courts, une surexpression de la télomérase (TERT) et une sous-expression d’une protéine impliquée dans différents mécanismes de réparation de l’ADN, ERCC1, sont des marqueurs de mauvais pronostic. La dysfonction simultanée des télomères et des mécanismes de réparation de l’ADN peut contribuer de façon synergique à la progression tumorale et à la résistance thérapeutique. Nous avons ensuite étudié une population de tumeurs du sein triple négatives. Nous avons montré que des télomères courts sont associés aux tumeurs les plus agressives et les plus résistantes. De plus, une résistance thérapeutique est retrouvée associée à une instabilité génomique plus importante. Nous avons enfin analysé les altérations génomiques caractéristiques permettant d’identifier le statut BRCA1-like. Le profil BRCA1-like est corrélé à une résistance thérapeutique et à une forte instabilité génomique.Enfin, nous avons réalisé une étude plus fondamentale visant à identifier les mécanismes à l’origine de la réactivation de la télomérase dans le cancer du sein. Nous avons démontré que la surexpression de TERT, dans le cancer du sein, n’est pas liée à la présence de mutations somatiques activatrices mais plutôt à celle de gain du locus TERT. Ces gains sont associés à une résistance thérapeutique et un risque de rechute plus important. Enfin, la présence de gain de TERT combinée à la surexpression de MYC, permet de définir un sous groupe de très mauvais pronostique et pourrait être utilisé pour évaluer le risque de récidives. Les paramètres télomériques et l’instabilité génomique semblent donc être des biomarqueurs prédictifs de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer du sein triple négatif. Ces paramètres ont également une forte valeur pronostique dans le cancer du sein en général et pourraient être utilisés cliniquement comme biomarqueurs utiles au choix des traitements. / In breast cancer, discovering new biomarkers, that can predict therapeutic response and prognosis, is important to find the best therapeutic options and improve our understanding of physiopathology. Our particular interest is in breast cancer treated by neoadjuvant chemotherapy (NCT). In pre-NCT biopsies and post-NCT tumors, we studied both telomeric parameters and DNA damage repair (DDR), because when these are dysfunctional, both result in high genomic instability. We correlated these parameters to neoadjuvant chemotherapy response and patient outcomes. First, we demonstrated that short telomeres, high telomerase (TERT) expression and low expression of ERCC1 (a protein involved in a number of DNA repair mechanisms) are markers of poor prognosis. Telomere and DDR dysfunction can contribute synergistically to tumor progression and chemoresistance. We then studied a triple negative breast cancer population. We demonstrated that short telomeres were associated with tumor aggressiveness and chemoresistance. Chemoresistance was also associated with high genomic instability. We analyzed genomic alterations specific to BRCA1-like status and demonstrated that BRCA1-like profile correlated with chemoresistance and high genomic instability. Finally, we performed a comprehensive study of telomerase reactivation in breast cancer. We demonstrated that high TERT expression in breast cancer is not associated with somatic enhancer mutations but more probably to TERT locus gains. These gains were correlated to chemoresistance and increased risk of relapse. TERT gain, combined with high MYC expression, was able to isolate a subgroup with a very poor prognosis, and this could be used to evaluate risk of relapse. Telomeric parameters and genomic instability seem to be predictive biomarkers for neoadjuvant chemotherapy response in triple negative breast cancer. These parameters also have strong prognostic value in breast cancer and could be used clinically as biomarkers for tailoring treatment.

Le cancer du sein est le cancer est le plus fréquent chez la femme. Les patientes traitées par chirurgie, radiothérapie et/ou chimiothérapie peuvent souffrir de rechute et de métastases à plus ou moins long terme. Il est à présent admis qu’une sous-population de cellules particulières dénommées cellules souches cancéreuses (CSC) jouent un rôle important dans ces événements. Il est donc crucial d’isoler et de caractériser ces cellules pour comprendre leurs propriétés particulières d’autorenouvellement et de résistance aux traitements, ce qui permettra de les cibler pour obtenir des traitements plus efficaces. C’est dans ce contexte que s’inscrit ma thèse. Au laboratoire, j’ai mis en place un modèle de souris bi-transgéniques (bi-Tg) en croisant les souris C3(1)-Tag qui est un modèle de tumorigenèse mammaire (et prostatique) bien établi, avec les souris Tg s-SHIP-GFP qui ont déjà permis l’isolement de CS normales mammaires (et prostatiques). Dans ces souris, le promoteur de s-SHIP contrôle l’expression de la protéine fluorescente GFP ce qui permet de marquer et d’isoler les cellules. Dans les tumeurs mammaires développées par ces souris biTg, j’ai isolé une population rare de cellules s-SHIP/GFP+ possédant des propriétés de CSC, surtout une capacité à former des sphères en culture non adhérente et à générer des tumeurs par transplantation en série très supérieure à celle des autres cellules de la tumeur. Une analyse transcriptomique globale qui compare les gènes dérégulés dans les cellules GFP+ et GFP- a mise en évidence le rôle d’un composant de la voie Notch dans le maintien de la pluripotence.Nous avons également dérivé plusieurs lignées cellulaires dénommées MAM (pour mammary) à partir des tumeurs mammaires. L’une d’entre, MAM326 est une lignée de cellules épithéliales cancéreuses avec environ 10 % de cellules GFP+ et j’ai démontré que les cellules GFP+ sont plus résistantes à différentes drogues anti-cancéreuses ainsi qu’à l’irradiation. Une analyse transcriptomique a été réalisée pour déterminer la signature moléculaire de cette résistance. Cette analyse a mis en évidence une vingtaine de gènes significativement surexprimés dans les cellules GFP+, et dont la nature et/ou la fonction est pertinente dans le contexte d’une résistance aux traitements antitumoraux. L'un de ces gènes est la synucléine-gamma dont le rôle dans la radiorésistance du cancer du sein a été suggéré mais non démontré expérimentalement. Par la surexpression ectopique et l’inhibition par siRNA, nous avons démontré que la synucléine gamma peut induire la radiorésistance dans plusieurs lignées cellulaires de cancer du sein. En conclusion, ces résultats démontrent que l’expression de s-SHIP est un marqueur de CSC mammaires chez la souris et son intérêt dans l’étude du cancer du sein. / Breast cancer is the most common cancer in women worldwide. The isolation and characterization of breast cancer stem cells (CSC) are crucial for understanding cancer biology and revealing potential therapeutic targets. One of the major issues in the study of CSC is the lack of reliable markers. A transgenic mouse model (Tg 11.5kb–GFP) was generated using the 11.5kb s-SHIP (stem-SH2-containing 5’-Inositol Phosphatase) promoter that specifically expressed enhanced green fluorescent protein (GFP) in embryonic and various tissue stem cells. In the mammary gland, previous experiments showed that GFP labels puberty cap cells and pregnancy basal alveolar bud cells, and it has been demonstrated that these mammary GFP+ cells are activated tissue stem cells. In order to determine if s-SHIP promoter expression could also mark mammary cancer stem cells, we generated a bi-transgenic mouse model by crossing Tg 11.5kb-GFP mice with Tg C3(1)/Tag mice. Tg C3(1)/Tag mice express SV40 T antigen under the regulatory control of the rat prostatic steroid binding protein C3(1) gene. In female mice, the transgene is expressed primarily in the mammary gland. Mice develop mammary hyperplasia by 3 months of age with subsequent development of mammary adenocarcinoma by 6 months of age.Here we show the presence of a rare population of GFP+ cells, which are also CD24+/CD49f+/CD29+ in mammary tumors of female bi-transgenic mice. As compared to GFP- cells, GFP+ cells exhibit both a higher tumor sphere-forming potential, and a higher tumorigenicity when transplanted into SCID and FVB recipient mice. Moreover, upon subsequent transplantation, the GFP+ cells generated heterogeneous tumors that displayed properties similar to the primary tumor. Transcriptomic analysis of these GFP+ vs GFP- cells revealed several differentially expressed genes including one protein implicated in the Notch pathway. In addition, from the murine mammary tumor, I have derived a cell line containing a s-SHIP/GFP+ subpopulation that shows resistance to chemotherapy and radiation. I have further studied this subpopulation and found that synuclein gamma could confer radiation resistance to breast cancer cells. Altogether, these results demonstrate that s-SHIP promoter expression is a marker of mammary CSC that enables their identification and isolation via a single consistent parameter.

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme dans le monde. Au Maroc, comme dans de nombreux pays en voie de développement, l'incidence du cancer du sein a considérablement augmenté ces dernières années. Le rôle des facteurs de risque reconnus et suspectés dans la survenue du cancer du sein est peu étudié au Maroc. L'objectif principal de cette thèse était de déterminer les principaux facteurs de risque du cancer du sein chez les femmes marocaines dans la région de Fès- Maroc. Méthodes : Ce travail porte sur les données de deux études cas-témoins réalisées dans la région de Fès- Maroc : l'étude "Fez Breast Cancer Study" (2014-2015) incluant 237 cas et 237 témoins appariés sur l'âge, et l'étude "BreCaFez Study " (2016-2017) incluant 300 cas et 300 témoins appariés sur l'âge et le milieu de résidence. Des informations détaillées sur les facteurs de risque du cancer du sein ont été recueillies au cours d'entretiens en face-à-face. Les odds ratios et leurs intervalles de confiance à 95% ont été estimés à partir de régressions logistiques, en ajustant sur les variables de confusion. Résultats : Nos résultats montrent que (1) l'âge précoce de la ménarche et la nulliparité étaient significativement associés à une augmentation de risque de cancer du sein, tandis que l'âge précoce à la première grossesse à terme est associé à une diminution de ce risque ; (2) un score de mode de vie sain élevé était associé significativement à une réduction du risque de cancer du sein chez les femmes de notre population ; (3) un excès d'adiposité abdominale et une forte évolution de trajectoire de la silhouette étaient associés à une augmentation de risque du cancer de sein chez les femmes en pré- et en postménopause. En revanche, une large silhouette à l'enfance (6–11 ans) était associée à une diminution significative de risque de cancer du sein chez les femmes en préménopause et à la limite de la signification statistique chez les femmes en postménopause ; (4) les femmes ayant travaillées dans certaines professions du secteur de l'agriculture, en particulier celles employées comme ouvrière agricole, avaient un risque élevé de cancer du sein, une augmentation significative de ce risque en fonction de la durée de l'emploi a été également observée. Conclusion : Ce travail suggère l'existence d'associations entre certains facteurs de risque et la survenue de cancer du sein chez les femmes de notre région. Les résultats de nos études peuvent orienter les mesures et les activités de prévention de cancer du sein dans notre pays. Par ailleurs, des études à plus grande échelle sont nécessaires pour confirmer et compléter nos résultats / Introduction Breast cancer is the most common cancer among women worldwide. In Morocco, as in many countries that are either developing or in epidemiological transition, breast cancer incidence rates have clearly risen. Numerous risk factors for female breast cancer have been identified in the literature, but their role in breast cancer among Moroccan women remains poorly documented. The purpose of this doctoral work was to investigate the association between several risk factors and breast cancer among Moroccan women in the Fez region, Morocco. Methods Our analyses were based on data from two case controls studies conducted in the Fez region, Morocco: "Fez Breast Cancer Study" (2014-2015) including 237 cases and 237 age-matched controls, and the "BreCaFez Study" (2016-2017) including 300 cases and 300 controls matched by age and area of residence. Detailed information on various risk factors of breast cancer were collected through face-to face interviews. Odds ratios and 95% confidence intervals, adjusted for potential confounders were estimated by using logistic regression models. Results Our findings suggest that (1) Early menarche and nulliparity were significantly associated with an increased risk of breast cancer among women of our population, whereas an early age at first full-term pregnancy was associated with a significantly decreased risk of breast cancer. (2) High healthy lifestyle index scores were associated with decreased risk of breast cancer in Moroccan women included in our study. (3) Central adiposity and body shape trajectory were positively associated with breast cancer risk in both pre- and post-menopausal women; whereas, a significant inverse association was observed between silhouette at young ages (6- 11 years) and BC risk for premenopausal women and a borderline significant inverse association for postmenopausal women. (4) Women employed in specific agricultural occupations, particularly those who worked as crop farm laborers, had an elevated risk of breast cancer compared to those who never worked in these occupations and the risk increased with duration of employment. Conclusion Our results showed the association between some risk factors and breast cancer among women in our region. It identified some susceptible groups at high risk of breast cancer. Preventive interventions and screening should focus on these groups as a priority. However, our findings should be confirmed in larger, multicenter studies

L'élastographie-IRM du sein (MRE) est une technique d'imagerie fonctionnelle non invasive utilisant les propriétés visco-élastiques des tissus et qui permet comme en élastographie-échographie d'évaluer la rigidité d'une lésion. Il est également possible, à la différence de l'élastographie-échographie, d'évaluer le degré de viscosité d'une lésion, et ainsi grâce à la combinaison élasticité/viscosité, comparée à l'analyse des paramètres IRM classiques comme la morphologie ou la cinétique de rehaussement, d'améliorer la caractérisation lésionnelle. Très peu d'études en élastographie-IRM du sein ont été menées à ce jour, essentiellement du fait d'une problématique instrumentale et de mise à disposition d'une antenne dédiée sein équipé d'un dispositif de génération des ondes de cisaillement dans le sein. Dans un premier temps, nous avons pu établir et optimiser une séquence élasto-IRM du sein sur une série de 10 volontaires saines. Cette séquence basée sur un principe de séquence Spin Echo EPI-MRE 3D, a permis l'acquisition de 50 coupes en 10 minutes sur un sein, compatible avec la pratique clinique en IRM du sein. Une approche multifréquence à 37,5 Hz, 75 Hz et 112,5 Hz a été ensuite testée sur les trois dernières volontaires puis transférées à notre population de patientes. Cette séquence multifréquence permettait la continuité de diffusion des ondes dans le sein. 50 patientes présentant des lésions indéterminées ou suspectes du sein (37 cancers, 13 bénins) ont ensuite été incluses dans ce protocole et examinées par IRM du sein classique avec séquence supplémentaire élasto-IRM. Certaines patientes étaient aussi examinées en élasto-échographie. Les données IRM morphologiques, dynamiques et de visco-élasticité IRM ont été corrélées à l'histologie. Nous avons pu montrer que les paramètres visco-élastiques IRM étaient fortement corrélés avec le score de malignité d'une lésion (Bi-RADS ACR) et avec le caractère différentiel bénin/malin. C'est notamment le paramètre Gd qui représente l'élasticité, qui était plus faible en cas de lésion suspecte BI-RADS 5. Le paramètre Gl était plus élevé dans les lésions malignes par rapport aux lésions bénignes, avec un niveau de viscosité statistiquement supérieur dans les lésions malignes. Le meilleur paramètre semble être le rapport y (Gl/Gd) qui était aussi significativement élevé dans les lésions malignes par comparaison avec les lésions bénignes du sein, et qui a été analysé comme un facteur indépendant. En pratique, l'ajout de la séquence MRE à un examen IRM du sein classique a permis dans notre étude d'améliorer significativement la sensibilité de l'IRM (de 78 à 91 %) sans perte de spécificité, celle-ci étant initialement très bonne dans cette étude. Nous n'avons pas en revanche établi de lien entre la fibrose, la quantification vasculaire ou la nécrose pour expliquer ces phénomènes de visco-élasticité des tumeurs. En conclusion, l'élasto-IRM peut s'avérer utile pour améliorer le diagnostic de lésions du sein en IRM. Une poursuite des travaux avec optimisation de la séquence pour qu'elle puisse permettre l'analyse des deux seins sera nécessaire pour sa diffusion en pratique clinique. Ce travail pourrait idéalement se poursuivre sur une plus grande série de patientes.

Notre avons étudié le rôle de la profession et des expositions professionnelles aux solvants pétroliers et chlorés dans deux études épidémiologiques sur les facteurs de risque professionnels des cancers du sein chez l'homme et chez la femme. A l'inverse du cancer du sein féminin (50000 nouveaux cas par an en France), le cancer du sein chez l'homme est un cancer rare (<500 cas par an). Il constitue cependant un modèle intéressant pour l'étude des expositions professionnelles qui sont généralement plus élevées chez l'homme que chez la femme. Chez les hommes, nos résultats suggèrent un risque de cancer augmenté chez les mécaniciens de véhicules à moteur et un rôle cancérogène des solvants tels que le benzène et le trichloréthylène. Chez les femmes, malgré des risques élevés mais non significatifs dans plusieurs professions, aucune association avec les expositions aux solvants n'était mise en évidence pour les faibles niveaux d'exposition observés.

Le yoga est de plus en plus utilisé en psycho-oncologie pour améliorer la condition psychologique et la qualité de vie (QV) des femmes atteintes d'un cancer du sein (CS). L'objectif de cette thèse est d'évaluer la faisabilité et l'efficacité d'un nouveau programme de yoga (PYB-CS), basé sur la méthode de yoga du docteur Madan Bali, sur les symptômes dépressifs, l'anxiété et la détresse psychologique ainsi que sur la qualité de vie des femmes atteintes d'un CS. Cent une femmes recevant une chimiothérapie pour le cancer du sein, (stades 1 à 3) sont aléatoirement réparties dans le groupe expérimental (PYB-CS, n = 58) ou dans le groupe contrôle (liste d'attente : n = 43). Le programme de yoga dure huit semaines à raison d'une heure et demie par semaine. Un DVD est fourni pour la pratique à la maison. Le groupe contrôle reçoit les soins usuels. Les instruments de mesure utilisés ont des propriétés psychométriques reconnues. Au nombre des variables mesurées, on retrouve les symptômes dépressifs, l'anxiété, la détresse psychologique, les événements stressants, le soutien social, la qualité de vie reliée à la santé (QVRS) et la qualité de vie basée sur les objectifs de vie (QVBO). Des variables d'ordre démographique et médical (dont le nombre de traitements en chimiothérapie, le type de chimiothérapie, le stade de cancer sont aussi mesurées. Des ANCOVAS à mesures répétées comparent les deux groupes et lorsque l'interaction groupe par temps est significative, des ANCOVAS sont effectuées au post-test. Les résultats démontrent que les symptômes dépressifs diminuent dans le groupe PYB-CS par rapport au groupe contrôle chez qui, durant la période d'attente, les symptômes dépressifs augmentent. Par ailleurs, le groupe contrôle voit l'intensité des symptômes dépressifs diminuer après l'attente, lorsqu'il a suivi le PYB-CS. Enfin, les participantes du groupe PYB-CS, qui ont continué de pratiquer le yoga après les huit semaines du PYB-CS, et ce jusqu'au suivi de trois mois, affichent une intensité moindre de symptômes dépressifs que les participantes qui ont cessé de pratiquer le yoga durant la même période. La QVBO globale, affective et cognitive s'améliorent après le PYB-CS comparativement au groupe contrôle après l'attente. Par ailleurs, les participantes du groupe contrôle voient leur QVBO globale s'améliorer suite au PYB-CS qui leur a été offert après l'attente. Conclusion : le PYB-CS semble prévenir l'augmentation des symptômes de dépression durant la phase de traitement de chimiothérapie pour le cancer du sein ainsi qu'améliorer la QVBO. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : cancer du sein, oncologie, chimiothérapie, yoga, dépression, anxiété et détresse psychologique, qualité de vie.

Les métastases osseuses sont des complications fréquentes de nombreuses tumeurs solides et sontresponsables, sur le plan clinique, de fractures osseuses, d'hypercalcémie et de douleurs. A l'heure actuelle,il n'existe aucun traitement curatif ; la compréhension des mécanismes impliqués dans la formation et ledéveloppement des métastases osseuses est donc nécessaire afin d'envisager de nouvelles approchesthérapeutiques.Une analyse transcriptomique comparative entre une lignée humaine de cancer du sein, les MDA-MB-231, et leur sous-population ostéotropique, les B02, a montré une surexpression de composants de la voie designalisation Slit/Robo.Les récepteurs Robo et leurs ligands Slits, initialement identifiés comme facteurs clés du guidage axonal lorsdu développement, sont également impliqués dans la migration des cellules cancéreuses.Afin d'étudier le rôle de ces récepteurs Robo1 et 4 dans la dissémination métastatique à l'os, nousavons inhibé l'expression de ces gènes dans les cellules B02. Des expériences in vitro et in vivo montrentalors un rôle antagoniste de Robo1/4. En effet, l'inhibition de Robo1 augmente la croissance des tumeursprimaires, tandis que celle de Robo4 la diminue. Ces récepteurs régulent également différemment laformation de lésions ostéolytiques ainsi que la croissance tumorale de ces métastases. In vitro, l'absence deRobo1 augmente l'invasion, tandis que celle de Robo4 la diminue. Nous avons également montré quel'inhibition de Robo4 ralentit la colonisation de la moelle osseuse par les cellules B02 à des temps précoces.Enfin, l'étude d'une cohorte de patientes atteintes d'un cancer du sein montre une corrélation entrel'expression de Robo4 et la rechute métastatique osseuse.Cette étude montre l'implication de la voie Slit/Robo dans la dissémination métastatique à l'os, etsemble par conséquent constituer une approche thérapeutique judicieuse pour traiter ces métastases.

La protéine Damaged DNA-Binding 2 (DDB2) est connue pour son rôle dans la réparation de l'ADN lésé par les UV. Cependant, le laboratoire a montré que cette protéine est surexprimée naturellement dans les cellules tumorales mammaires non métastatiques et active leur prolifération, en favorisant leur entrée en phase de transition G1/S du cycle cellulaire. Il a été montré que cette nouvelle activité biologique de DDB2 dépend de sa capacité à intervenir dans la transcription de gènes cibles, comme celui codant l'enzyme anti-oxydante, la superoxyde dismutase à manganèse (SOD Mn). Sur la base que DDB2 est peu ou pas exprimée dans les cellules tumorales mammaires métastatiques, ce travail a consisté à étudier le rôle de cette protéine dans les capacités invasives de ces cellules. Dans un 1er temps, nous avons montré que les cellules tumorales mammaires hautement métastatiques (MDA-MB231 et SKBR3), lorsqu'elles surexpriment DDB2 après introduction de son gène, ont des capacités migratrices et invasives in vitro, ainsi que des propriétés in vivo à développer des métastases pulmonaires, fortement réduites, en association avec une diminution importante de l'expression de la métalloprotéase matricielle 9 (MMP-9). De même, lors d'une analyse rétrospective sur 92 échantillons cliniques provenant de patientes, une corrélation inverse entre l'expression de DDB2 et le haut grade (SBR>ou =3) des tumeurs mammaires est observée. Dans un 2ème temps, nous avons identifié le mécanisme moléculaire par lequel DDB2 agit négativement sur les capacités invasives des cellules tumorales mammaires. Nous avons montré que DDB2 intervient positivement sur l'expression du gène codant I kappa B alpha (IkBa), en se fixant sur une séquence d'ADN localisée dans la région proximale du promoteur, qui entraîne en conséquence une forte diminution de l'activité du facteur de transcription NF-kB. Ce dernier est connu pour son rôle dans les capacités invasives et migratrices des cellules tumorales mammaires métastatiques, en régulant de nombreux gènes cibles comme celui codant la MMP-9. Nous avons montré, que l?inhibition de l'expression d'IkBa, par ARN interférence restaure en partie les propriétés invasives des cellules tumorales mammaires métastatiques surexprimant DDB2, en association avec une réexpression de MMP-9. Dans un 3ème temps, nous avons également montré dans les cellules tumorales mammaires métastatiques, que l?expression constitutivement élevée de la SOD Mn, en l'absence de DDB2, dépend de l'activité conjointe des facteurs de transcription NF-kB et Sp1, révélant ainsi un autre mécanisme moléculaire impliqué dans les propriétés invasives de ces cellules. L'ensemble de ce travail contribue ainsi à mieux comprendre comment les cellules tumorales mammaires progressent vers un statut invasif et renforce également l'idée que DDB2 présente un intérêt clinique potentiel, comme marqueur prédictif de la progression métastatique des tumeurs mammaires. Enfin, la relation entre la DDB2, NF-kB et la SOD Mn représente une voie intéressante pour le développement de nouvelles thérapies anticancéreuses.