Le cancer du sein est une maladie complexe résultant de la prolifération non contrôlée des cellules mammaires. Plus de 70% des tumeurs mammaires expriment les récepteurs des oestrogènes (ER) et peuvent bénéficier d’hormonothérapies ciblées. Parmi les thérapies hormonales, on y retrouve des anti-oestrogènes tel que le Fulvestrant. Les mécanismes d’action de ERα ne sont pas encore tous connus, d’où l’importance d’étudier son interactome. Un TurboID a été effectué dans la lignée cellulaire ERα+ ZR75.1. Ceci a permis d’identifier de potentiels interacteurs de ERα en réponse à différents traitements (E2 vs Fulvestrant) : GATAD2B, une sous-unité du complexe répresseur NuRD, et AIP, un interacteur connu du récepteur d’aryl hydrocarbone (AHR). Ces deux complexes sont connus comme pouvant être impliqué dans la signalisation par ERα. Nous avons donc émis comme hypothèse que GATAD2B et AIP étaient des cofacteurs de ERα et pouvaient avoir un impact sur l’activité transcriptionnelle de ERα. Nos objectifs étaient de mieux comprendre la relation entre ces protéines et ERα. Nous avons d’abord validé la colocalisation et la proximité de ces protéines avec ERα dans les cellules ER+ ZR-75-1. Nous avons ensuite observé l’interaction de ERα avec GATAD2B et AIP. De plus, des analyses par ChIP-qPCR ont permis d’observer le recrutement de ces protéines aux EREs du promoteur de GREB1 et que ce recrutement pouvait être modulé par les ligands de ERα. Finalement, nous avons pu observer par RNAseq que l’inhibition de GATAD2B entraînait une surexpression de groupes de gènes impliquées dans la réponse oestrogénique ERα-dépendante. Ainsi, nos travaux suggèrent que GATAD2B et AIP sont des interacteurs de ERα dans les cellules ER+ ZR-75-1. De plus, les résultats préliminaires semblent indiquer que GATAD2B pourrait jouer un rôle dans la répression de l’activité transcriptionnelle de ERα en présence de Fulvestrant. / Breast cancer is a complex and heterogenous disease resulting form the uncontrolled proliferation of breast cells. More than 70% of breast tumors express ERα and can benefit from targeted hormonotherapies. Among hormonal therapies, there are antiestrogens such as Fulvestrant. The mechanism of action of ERα signaling are still not all known and therefore, more studies need to be done to better understand Erα signaling pathways. With the aim to identify potential novel Erα interactors, a TurboID screening was done in ER+ cells, ZR-75-1. This screening led to the identification of GATAD2B, a sub-unit of the NuRD repressive complex, and AIP, a known interactor of AhR. Cross-signaling pathways between these two complexes and ERα are known. We hypothesized that GATAD2B and AIP were ERα cofactors could impact ERα transcriptional activity. Therefore, we aimed to better understand the relationship between these proteins and ERα. We first validated the colocalization and proximity of these proteins with ERα in ER+ ZR-75-1 cells. We then observed the interaction of ERα with GATAD2B and AIP. In addition, ChIP-seq experiments led to the observation of the recruitment of these proteins to the EREs of GREB1 promoter and that this recruitment could be modulated by ERα ligands. Finally, we were able to observe by RNAseq that the inhibition of GATAD2B leads to an overexpression of groups of genes involved in the ERα-dependent estrogen response. To conclude, our work suggests that GATAD2B and AIP are ERα interactors in ER+ ZR-75-1 cells. Additionally, preliminary results suggest that GATAD2B may play a role in suppressing ERα transcriptional activity in the presence of Fulvestrant.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les ressources dans le secteur de la santé sont de plus en plus limitées. Il y a un besoin de développer un outil qui permettrait de choisir entre différentes alternatives et d'impliquer la population dans le processus décisionnel. La méthode de la propension à payer (PAP) se présente comme une alternative fort attrayante pour atteindre cet objectif. Les maladies cardiovasculaires et l'ostéoporose sont des problèmes de santé importants. La prévention de ces problèmes de santé avec l'hormothérapie est difficile à cause, notamment de la crainte des femmes de développer un cancer du sein. Les objectifs de cette étude de PAP étaient d'évaluer les valeurs de PAP et les préférences des personnes pour deux thérapies préventives médicamenteuses associées avec différents risques de cancer du sein ainsi que de tester certains aspects de la méthode de PAP incluant la validité de la méthode, le choix de l'échantillon, le format des questions et la modalité de paiement à utiliser. Finalement, on voulait évaluer le potentiel de la méthode de PAP pour identifier les préférences individuelles et communautaires. Les hypothèses étaient que l'âge, le sexe et le revenu des répondants influenceront la PAP. 641 femmes de 30 ans et plus et 200 hommes de 40 ans et plus furent interrogés par entrevue téléphonique. Les répondants ont été répartis selon un mode de distribution aléatoire entre deux modalités de paiement (paiement au point de service et augmentation de la prime d'assurance) et deux montants de départ par modalité de paiement. Les valeurs de P AP furent identifiées par la méthode des enchères. Les variables associées à la PAP et aux préférences ont été analysées à l'aide de régressions linéaires multiples et de régressions linéaires logistiques. L'analyse des moyennes révèle qu'en général, les PAP moyennes pour la thérapie associée avec un risque plus faible de cancer du sein sont significativement supérieures et que les PAP moyennes entre les deux montants de départ pour chaque modalité de paiement sont statistiquement différentes pour les deux thérapies. Les P AP moyennes des personnes qui benéficieraient directement des thérapies à l'étude sont inférieures à celles des autres répondants contrairement aux hypothèses émises dans la littérature. Les valeurs de PAP moyennes des hommes sont statistiquement supérieures à celles des femmes. En général, la PAP augmente avec le revenu et l'éducation et, diminue avec l'âge. La majorité des variables retenues dans les modèles finaux lors des analyses de régressions affectent la PAP dans la direction espérée, démontrant ainsi un effet significatif du revenu, de l'âge, de l'éducation et du sexe sur les valeurs de PAP. En conclusion, les résultats de cette étude suggèrent que la méthode de PAP est utile pour identifier les préférences individuelles et communautaires (altruisme) ainsi que les valeurs de PAP des personnes pour deux thérapies médicamenteuses associées avec différents risques de cancer du sein. La méthode a pu être validée en comparant la valeur de la PAP hypothétique avec la valeur réelle du marché et en démontrant l'augmentation de la PAP avec le revenu et l'ampleur des bénéfices. En plus de suggérer que la PAP et les préférences sont influencées par la capacité à payer, nos résultats démontrent que les valeurs de la PAP sont significativement influencées par le montant de départ.

Le cancer du sein est l'une des principales causes de décès chez les femmes dans le monde. Le traitement de référence actuel est l'excision chirurgicale de la tumeur. Malgré l'intervention chirurgicale, le risque de résurgence est élevé. Pour le prévenir, l'excision chirurgicale est suivie d'un traitement chimiothérapeutique pendant plusieurs mois. La chimiothérapie est un traitement systémique qui a de nombreux effets indésirables en raison de sa non-spécificité. Ces dernières années, de nombreux traitements expérimentaux ciblés ont été proposés comme alternative. L'un d'entre eux est la thérapie photothermique utilisant des nanoparticules plasmoniques (NPs). Malheureusement, les chercheurs ne disposent pas d'une plateforme efficace pour tester les traitements expérimentaux visant à réduire le risque de résurgence. Pour résoudre ce problème, nous développons un organe sur puce (OSP) du micro-environnement tumoral après l'excision chirurgicale. L'OSP est une combinaison de microfluidique et d'ingénierie tissulaire qui peut simuler plusieurs organes. Cette technologie permet un débit élevé, une meilleure contrôlabilité et est moins coûteuse que les modèles habituels comme les animaux. Pour mener à bien ce projet, la méthodologie à suivre est divisée en quatre étapes. Premièrement, nous fabriquons une puce microfluidique pour produire des microtumeurs vascularisées. Deuxièmement, la chirurgie sera simulée en effectuant une ablation thermique sur le sphéroïde tumoral à l'intérieur de la puce. Troisièmement, la microscopie dynamique différentielle sera utilisée pour cartographier la concentration et la diffusion des NP dans les différents compartiments de la puce. Le développement ultérieur de cette nouveauté offrira la possibilité de développer des tests personnalisés et sera également adapté à d'autres types de cancer tels que le cancer du cerveau ou du foie. / Breast cancer is one of the most leading causes of death among women worldwide. The current gold standard treatment is a surgical excision of the tumour. Despite the surgery, the risk of a resurgence is high. To prevent this, surgical excision is followed by chemotherapeutic treatment for several months. Chemotherapy is a systemic treatment that has multiple adverse effects due to its non-specificity. In recent years, many targeted experimental treatments have been put forth as an alternative. One of them is photothermic therapy using plasmonic nanoparticles (NPs). Unfortunately, researchers don’t have an efficient platform to test experimental treatment aimed at mitigating the risk of a resurgence. To address this problem, we are developing an organ-on-achip (OOC) of the tumour microenvironment post-surgical excision. OOC is a combination of microfluidic and tissue engineering that can simulate several organs. This technology allows a high throughput, better controllability and is less expensive than usual models like animals. To carry out this project, the methodology to be followed is divided into four stages. First, we are fabricating a microfluidic chip to produce vascularized microtumors. Second, the surgery will be simulated by performing a thermal ablation on the tumour spheroid inside the chip. Third, the differential dynamic microscopy will be used to map the concentration and diffusion of the NPs in the different compartments of the chip. Later development of this novelty will offer the possibility of developing a personalized test and be suitable for other types of cancer such as brain or liver cancer.

Le cancer du sein est le type de cancer le plus commun chez les femmes, toutefois, certaines tumeurs demeurent difficilement traitables; le développement de métastases et la résistance aux traitements offerts diminuent davantage l’espérance de vie des patients. Il est donc impératif de trouver de nouvelles méthodes pour combattre le cancer. Les virus oncolytiques sont une solution très prometteuse. Ce traitement révolutionne l’oncologie notamment par sa spécificité aux cellules cancéreuses (peu toxique) et l’implication du système immunitaire du patient (protection contre les récidives). Notre virus modèle est un mutant du virus de la stomatite vésiculaire qui cible et détruit les cellules cancéreuses tout en épargnant les cellules saines. Le défi actuel est d’identifier les facteurs influençant l’efficacité du traitement, car ce ne sont pas tous les cancers qui répondent de manière optimale aux virus oncolytiques. De nombreux facteurs présents dans le micro-environnement tumoral ont le potentiel d’influencer la réplication virale et pourraient donc être manipulés au bénéfice de la thérapie, comme les hormones produites par le corps. De nombreux résultats obtenus par notre laboratoire démontrent que l'estrogène promeut la réplication virale et la mort cellulaire des cellules tumorales en sensibilisant la cellule cancéreuse à l’infection virale, et que l’expression du récepteur d’estrogène indique un pronostique positif pour la virothérapie du cancer du sein. Par ailleurs, des résultats cliniques ont démontré le potentiel d’un traitement combinant la testostérone et un inhibiteur d’aromatase (enzyme qui transforme la testostérone en estrogène) dans lequel la tumeur a diminué après seulement deux semaines de traitement et des résultats de notre laboratoire démontrent que la testostérone améliore notre virothérapie. Notre hypothèse est que certaines hormones ont la capacité de moduler l’infection virale et pourront être exploitées pour favoriser la thérapie du cancer par les virus oncolytiques. Nos résultats pourront guider de futures combinaisons de virus oncolytiques avec des traitements ou supplémentations hormonaux afin de maximiser les bénéfices cliniques. / Breast cancer is the most common type of cancer among women in Canada and yet, the treatments that are currently available are aggressive and won’t treat the disease completely, a lot of tumours remain incurable. Therefore, it’s crucial to find new innovative alternatives to fight aggressive forms of breast cancer that remain hardly treatable by current standards of care, and oncolytic viruses are very promising assets. This treatment revolutionizes cancer therapy by directly killing tumour cells (with a high safety profile) and harnesses the patient’s immune system, avoiding future relapses. Unfortunately, not all cancers are sensitive to oncolytic virotherapy, and one important current challenge is to identify factors influencing treatment efficacy. As such, many factors, like hormones, present in the tumour microenvironment have the potential to impact viral replication and could potentially be manipulated to the benefit of the therapy. Data obtained in our laboratory demonstrate that estrogen promotes viral replication and tumour cell killing and that the expression of the estrogen receptor predicts successful outcome upon viral therapy in breast cancer. Furthermore, clinical studies have shown the potential of a combination of testosterone and aromatase inhibitor (inhibits the transformation of testosterone in estrogen), in which significant tumour regression was observed after 2 weeks of treatment and we have data showing that testosterone improves oncolytic virotherapy. Different hormones have been shown to have an impact on either breast cancer or viral replication and could possibly affect our virotherapy’s efficacy. Here, our hypothesis is that different hormones have viral-modulating effects and that these effects could be exploited to improve the efficacy of oncolytic virotherapy against breast cancer.

Réalisé en cotutelle avec Dr. Béatrice Godard, Professeure titulaire à l'Université de Montréal. / Les écrits scientifiques ont démontré un écart important entre les populations, quant à la survie du cancer du sein. Il s’avèrerait que les femmes immigrantes meurent davantage du cancer du sein que les non-immigrantes. Plusieurs études attribuent ce phénomène à une faible adhérence à la mammographie chez ces femmes. Ainsi, une détection trop tardive de la maladie réduit évidemment les chances de survie. Au Québec, le Programme Québécois de Dépistage du Cancer du Sein envoie une lettre d’invitation aux femmes dès qu’elles atteignent 50 ans. Cette lettre est une prescription pour une mammographie de dépistage. Cette étude a démontré que cette lettre est une barrière à la mammographie pour les communautés immigrantes de Montréal, plus précisément la communauté haïtienne défavorisée, et ce en raison de leur faible niveau de littératie. Suite aux résultats obtenus, nous suggérons des modifications à cette lettre d’invitation, afin qu’elle puisse être accessible à toutes les femmes, dont les femmes de milieux défavorisés. / Research has demonstrated significant disparities amongst populations in regard to chances of survival to breast cancer. It has proven to be the case that immigrant women are more likely to die of breast cancer than non-immigrants. Several studies attribute this to poor adherence to mammography testing within this group of women. Thus, late detection of this disease unavoidably reduces their chances of survival. In Quebec, the Quebec Breast Cancer Screening Program sends a letter of invitation to women when they attain 50 years of age. This letter is a prescription for a screening mammogram. The present study has demonstrated that this letter is a barrier for immigrant communities in Montreal, ore specifically the underprivileged Haitian community. This is due to their low level of literacy. Consecutive to the results obtained in this study, we suggest modifications to the letter of invitation, in order to ensure that its content is accessible to all women, including women in underprivileged circumstances.

Les écrits scientifiques ont démontré un écart important entre les populations, quant à la survie du cancer du sein. Il s’avèrerait que les femmes immigrantes meurent davantage du cancer du sein que les non-immigrantes. Plusieurs études attribuent ce phénomène à une faible adhérence à la mammographie chez ces femmes. Ainsi, une détection trop tardive de la maladie réduit évidemment les chances de survie. Au Québec, le Programme Québécois de Dépistage du Cancer du Sein envoie une lettre d’invitation aux femmes dès qu’elles atteignent 50 ans. Cette lettre est une prescription pour une mammographie de dépistage. Cette étude a démontré que cette lettre est une barrière à la mammographie pour les communautés immigrantes de Montréal, plus précisément la communauté haïtienne défavorisée, et ce en raison de leur faible niveau de littératie. Suite aux résultats obtenus, nous suggérons des modifications à cette lettre d’invitation, afin qu’elle puisse être accessible à toutes les femmes, dont les femmes de milieux défavorisés. / Research has demonstrated significant disparities amongst populations in regard to chances of survival to breast cancer. It has proven to be the case that immigrant women are more likely to die of breast cancer than non-immigrants. Several studies attribute this to poor adherence to mammography testing within this group of women. Thus, late detection of this disease unavoidably reduces their chances of survival. In Quebec, the Quebec Breast Cancer Screening Program sends a letter of invitation to women when they attain 50 years of age. This letter is a prescription for a screening mammogram. The present study has demonstrated that this letter is a barrier for immigrant communities in Montreal, ore specifically the underprivileged Haitian community. This is due to their low level of literacy. Consecutive to the results obtained in this study, we suggest modifications to the letter of invitation, in order to ensure that its content is accessible to all women, including women in underprivileged circumstances. / Réalisé en cotutelle avec Dr. Béatrice Godard, Professeure titulaire à l'Université de Montréal.

Résumé : Malgré l’apport de nouvelles armes thérapeutiques, le cancer du sein reste la première cause de décès par cancer chez la femme de moins de 65 ans. Le cancer du sein dit «triple-négatif», un sous-type représentant environ 10 % des cancers du sein, est caractérisé par l’absence de récepteurs hormonaux aux oestrogènes et à la progestérone et aussi par l’absence d’expression du récepteur de croissance HER-2. Ce type de cancer considéré comme étant le plus agressif des cancers du sein, possède un profil clinique défavorable avec un haut risque de rechute métastatique. Les seuls outils thérapeutiques disponibles actuellement contre ce type de cancer sont la chimiothérapie et la radiothérapie, qui s’avèrent être très toxiques pour le patient et ne ciblent pas de manière spécifique la tumeur. Il a été ainsi démontré qu’il existe au sein du kinome (i.e. l’ensemble des protéines kinases du génome humain), 26 protéines kinases surexprimées dans le cancer du sein dit «triple-négatif» et dont le rôle s’avère être critique dans la croissance de ces cellules cancéreuses. Nous avons utilisé différentes méthodes computationnelles développées au sein de notre laboratoire afin de caractériser le site de liaison de l’ensemble de ces 26 protéines kinases. Plus précisément, nous avons calculé les similitudes entre les protéines kinases à plusieurs niveaux: 1. séquence globale, 2. séquence des sites de liaison, 3. structure des sites de liaison et 4. profils de liaison. Nous avons utilisé des outils de visualisation de données afin de mettre en évidence ces similarités. Le profil de liaison de 38 molécules inhibitrices a été déterminé pour un ensemble de 290 protéines kinases humaines, incluant 15 des protéines kinases appartenant à notre sous-ensemble de protéines d'intérêt. Ces profils de liaison sont utilisés pour définir les similarités fonctionnelles entre les protéines kinases d'intérêt, en utilisant le coefficient tau de corrélation des rangs de Kendall ([tau]). Nous avons effectué des simulations d’arrimage à l’aide du logiciel FlexAID, pour chacune des protéines et l’ensemble des 38 molécules inhibitrices afin d’élargir l’analyse précédente aux autres protéines qui n’ont pas été testé par Karaman et al. Grâce aux différentes études structurales et computationnelles effectuées ci-dessus, nous avons été à même de hiérarchiser les protéines kinases en fonction des similarités moléculaires vis-à-vis de leurs profils de liaison, en vue du développement futur d’outils thérapeutiques poly-pharmacologiques. // Abstract : Despite the development of novel therapeutic agents, breast cancer represents a major cause of death among women. Among breast cancer patients, triple negative (TN) breast cancer (TNBC) represents approximately 15% of cases. TNBC is characterized by the absence of the estrogen receptor, the progesterone receptor as well as the HER2 protein kinase. Recently, it has been shown that a subset of 26 protein kinases (TNVT set) is overexpressed in TNBC. Their inhibition in siRNA knockdown experiments leads to varying levels of growth inhibition in TN and sometimes non-TN cancer cell lines. These studies validate TNVT set kinases as potential therapeutic targets. The aim of this project is to characterize the binding site of TNVT set kinases using different computational methods developed in our research group and to determine which protein kinases of this subset could be more likely to bind similar ligands as part of a poly-pharmacological approach. We calculated global sequence similarities, binding-site sequence similarities and 3D atomic binding-site similarities for the TNVT set of kinases. This analysis shows that binding-site sequence similarities somehow reflect global sequence similarities. Binding-site 3D atomic similarities reflect binding-site sequence similarities but are more widespread. This may have potential functional consequences in terms of small-molecule molecular recognition. Such similarities can potentially lead to cross-reactivity effects but they can also be exploited in the development of multi-functional poly-pharmacological drugs. Recently, the dissociation constants (K[indice inférieur d]) of 38 small-molecule inhibitors for 290 protein kinases (including 17 kinases in the TNVT set) were calculated. These experimental bindingprofiles were used to define a measure of functional profile similarity using Kendall rank correlations ([tau]). We will present results using our docking program FlexAID for the 38 small-molecules tested by Karaman et al. against the 26 kinases in the TNVT set. Similar to experimental binding-profiles, the docking scores can be used to define docking bindingprofiles similarities using [tau] rank correlations. Docking binding-profile similarities are then used to cluster the 26 kinases in the TNVT set. Clusters represent subsets of kinases within the TNVT set with functionally similar binding-sites. Finally, we compare functional docking profile similarities to the sequence and 3D atomic similarities discussed above. This analysis will allow us to detect subsets of kinases in the TNVT set for which it may be possible to develop multi-functional inhibitors.

Cette thèse aborde l'aide du pronostic basée sur l'image et les ontologies médicales, en utilisant la représentation des connaissances et le raisonnement pour les très grandes images microscopiques. Une application médicale particulière dans laquelle une assistance de type pronostic est nécessaire est la graduation du cancer du sein. Même si cela est considéré comme un outil d'évaluation essentiel dans la pratique de pathologie moderne, les principaux problèmes posés par la procédure manuelle de pronostic sont : la nécessité des connaissances, attention et temps. D'autre part, le manque de représentation sémantique formelle standardisée pour aider l'indexation et la classification de la terminologie, ainsi que l'utilisation d'un mécanisme d'inférence pour assister la graduation représentent des problématiques clé du domaine. Dans ce sens, cette étude propose une représentation formelle qualitative pour la graduation du cancer du sein ainsi qu'une ontologie d'application Breast Cancer Grading Ontology (BCGO) pour décrire les connaissances d'une manière cohérente. Une autre question que nous adressons en proposant l'ontologie est le fossé sémantique entre les concepts sémantiques de haut niveau et les caractéristiques de l'image de bas niveau. En plus, nous proposons un soutien de théorie spatiale pour la représentation des relations spatiales entre les concepts spécifiques à la graduation du cancer du sein. L'ontologie BCGO est intégré dans une plateforme microscopique cognitif virtuelle MICO pour l'exploration visuelle, l'indexation et l'extraction sémantique de l'image microscopique.

Une nouvelle approche thérapeutique est de moduler l'expression d'un gène en ciblant l'ARN messager par des oligonucléotides antisens et des siRNA. Nous avons étudié des formulations à base de lipides cationiques, formant des complexes particulaires avec les acides nucléiques (lipoplexes) et aux propriétés transfectantes. Nous avons l'unique possibilité dans notre laboratoire de formuler les oligonucléotides dans des lipoplexes soit chargés positivement, soit chargés négativement. Nous avons démontré qu'ils protégent et vectorisent efficacement les acides nucléiques dans les cellules in vitro ainsi in vivo. Ces vecteurs synthétiques possèdent de nombreux avantages : particules homogènes et de faible taille, reproductibilité, faible toxicité, stabilité au cours du temps et efficacité en présence de sérum. Nous avons appliqué ces vecteurs à la délivrance d'oligonucléotides antisens et de siRNA in vitro, respectivement dans un modèle de correction de l'épissage alternatif contenant l'intro aberrant de la B-thalassémie et dans un modèle de cancer du sein. Nos résultats démontrent une grande efficacité de délivrance des oligonucléotides via nos vecteurs lipidiques dans les 2 modèles, à faible concentration et en présence de sérum. Enfin, nous avons étudié le mécanisme d'entrée dans les cellules in vitro et évalué la proportion de transport actif (principalement endocytose), de transport passif (principalement fusion) et de fixation à la membrane des lipoplexes : celles-ci semblent dépendre du temps et du milieu de transfection, du type de formulation, de la charge ainsi que de la taille des complexes. Des études in vivo doivent être poursuivies pour évaluer l'efficacité et les propriétés respectives des différentes formulations développées, dans les modèles de correction de l'épissage alternatif et de cancer du sein.

Nous montrons l’utilisation de la puce exon d’Affymetrix pour l’analyse simultanée de l’expression des gènes et de la variation d’isoformes. Nous avons utilisé les échantillons d’ARN du cerveau et des tissus de référence qui ont été antérieurement utilisés dans l’étude du consortium MicroArray Quality Control (MAQC). Nous démontrons une forte concordance de la quantification de l’expression des gènes entre trois plateformes d’expression populaires à savoir la puce exon d’Affymetrix, la puce Illumina et la puce U133A d’Affymetrix. Plus intéressant nous montrons que la majorité des discordances entre les trois plateformes résulterait des positions différentes des sondes à travers les plateformes et que les variations d’isoforme exactes ne peuvent être identifiées que par la puce exon. Nous avons détecté avec succès, entre les tissus de référence et ceux du cerveau, une centaine de cas d’évènements d’épissage alternatif. La puce exon est requise dans l’analyse de l’épissage alternatif associé aux pathologies telles que les cancers et les troubles neurologiques. Comme application de cette technologie, nous avons analysé les variations d’épissage dans la métastase du cancer de sein développé dans le model de la souris. Nous avons utilisé une gamme bien définie de trois lignées de tumeur mammaire ayant différents potentiels métastatiques. Par des analyses statistiques, nous avons répertorié 2623 transcripts présentant des variations d’expression et d’isoformes entre les types de tumeur. Une analyse du réseau de gènes montre qu’environ la moitié d’entre eux est impliquée dans plusieurs activités cellulaires, ainsi que dans nombreux cancers et désordres génétiques. / We demonstrate how the Affymetrix Exon Array, can be used to simultaneously profile gene expression level, and detect variations at the isoform level. We use a well studied set of brain and reference RNA samples previously used by the MicroArray Quality Control (MAQC) consortium study. We demonstrate a high concordance of gene expression measurements among three popular expression platforms – Affymetrix Exon Array, Illumina, and Affymetrix 3’ targeted array (U133A). More interestingly, we show that in many cases of discordant results, the effect can be explained by differential probe placements across platforms, and that the exact isoform change can only be captured by the Exon Array. Finally, we are able to detect hundreds of cases of splicing, transcript initiation, and termination differences between the brain and reference tissue samples. We propose that the Exon Array is a highly effective tool for transcript isoform profiling, and that it should be used in a variety of systems where such changes are known to be associated with diseases, such as neurological disorders and cancer. As application, we used the Affymetrix Exon Array to identify metastatis-specific alternative splicing in mouse model of breast cancer at the whole genome level. We utilize a well characterized series of three mouse mammary tumor lines exhibiting varying levels of metastatic potential. We catalogued 2623 transcripts which exhibit splicing aberrations during the progression of cancer. A genetic pathway analysis shows the half of them implicated in several cell activities, cancers and genetic disorders.