PINTO, Sérgio Araújo Holanda. Avaliação do efeito antiinflamatório e antinociceptivo do a e ß- amirina, em modelo de doênça periodontal e nocicepção orofacial em ratos. 2008. 121 f. Tese (Doutorado) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Fortaleza, 2008. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2011-10-06T16:11:18Z No. of bitstreams: 1 2008_tese_pinto.pdf: 5865638 bytes, checksum: 1d16ffba1f92644e7e21a88431eb69f7 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2011-10-07T16:40:43Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_tese_pinto.pdf: 5865638 bytes, checksum: 1d16ffba1f92644e7e21a88431eb69f7 (MD5) / Made available in DSpace on 2011-10-07T16:40:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_tese_pinto.pdf: 5865638 bytes, checksum: 1d16ffba1f92644e7e21a88431eb69f7 (MD5) Previous issue date: 2008 / This study evaluated the triterpene pentaclycle α- ß-amyrin anti-inflammatory potential on the stages of periodontitis, acute and chronic, in rats. The periodontitis was induced through ligature placement around the second left upper molar. Rats (n=8) were treated with α, β-amyrin (5 and 10 mg/kg, v.o). Sham-operated and positive-controls (lumiracoxibe 20 mg/kg, v.o. and dexametasone, 1 mg/kg, i.p.) were included. The TNF-alfa levels in the plasma were evaluated and gingival tissues analyzed for myeloperoxidase (MPO) and thiobarbituric acid-reactive substances (TBARS). Both α, β-amyrin and dexametasone decreased the levels of TNF-alfa, MPO and TBARS. In chronic stage, the animals were observed and treated for a period of 11 days, in which the rats received the same drugs and were evaluated regarding their body mass variation and bone loss index, besides, were submitted to histopathological study of bone and gingival tissues. In the evaluation of the body mass variation, α, β-Amyrin and lumiracoxibe caused an increase in the weight gain, while a decrease occurred in rats treated with dexametasone when compared with the normal group (p<0.05). In relation to bone loss index, it was observed that α, β-Amyrin 5 mg/kg did not prevent bone loss, whereas a concentration of 10 mg/kg displayed an increase in bone loss; this increase also was perceived in the positive controls, lumiracoxibe and dexametasone, in relation to the sham-operated rats group (p<0.01). In conclusion, α, β-amyrin modulates acute phase periodontal inflammation and presents anti-inflammatory activity in both acute and chronic phases, but do not have the capacity to prevent bone loss. In parallel to this study, we also investigated the α, β-amyrin effect in model of orofacial pain induced in rats by formalin and capsaicin. The animals were pre-treated with α, β-amyrin (10, 30, and 100 mg/kg, i.p.), or vehicle (Tween 80, 3%), and than received either formalin (20 μl, 1.5%) or capsaicin (20 µl, 1.5 μg) injection into the vibrissa central right side. After data analysis, it was concluded that α, β-amyrin exerts antinociception effect in experimental model of orofacial pain. / Este estudo avaliou o potencial antiinflamatório do triterpeno α, β-amirina sobre a periodontite nas fases aguda e crônica, em ratos. A periodontite foi induzida pela colocação de ligadura ao redor do 2º molar superior esquerdo. Ratos (n=8) foram pré-tratados com α, β-amirina (5 e 10 mg/kg,v.o). Falso-operados e controles positivos (lumiracoxibe, 20 mg/kg,v.o.e dexametasona, 1 mg/kg, i.p.) foram incluídos. Na fase aguda, os níveis do fator de necrose tumoral (TNF)-alfa no plasma foram medidos e o tecido gengival foi analisado para mieloperoxidase (MPO) e substâncias tiobarbitúricas ácido-reativas (TBARS). Tanto α, β-amirina, como dexametasona, diminuiu os níveis de TNF-alfa, MPO e TBARS. Já na fase crônica, após a indução da doença, os animais foram acompanhados e tratados durante 11 dias, avaliando-se, em seguida, o efeito das drogas na variação de massa corpórea e no índice de perda óssea, além de estudo histopatológico do tecido ósseo e da gengiva. Na avaliação da variação da massa corpórea, observou-se que, com α, β-amirina e com lumiracoxibe ocorreu aumento no ganho de peso na massa corpórea, ao passo que, com a dexametasona, ocorreu diminuição, quando comparados com o grupo normal (p<0,05). Em relação ao índice de perda óssea, observou-se que α, β-amirina 5 mg/kg não preveniu a perda óssea, não causando, no entanto, aumento, o que ocorreu na concentração de 10 mg/kg e nos controles positivos, lumiracoxibe e dexametasona, quando comparados ao grupo falso-operado (p<0,01). Estes resultados permitem concluir que α, β-amirina modulou a inflamação periodontal na fase aguda e demonstrou atividade antiinflamatória na periodontite nas fases aguda e crônica, mas não mostrou capacidade para prevenir a perda óssea. Paralelamente a este estudo, investigou-se, também, o efeito da α, β-amirina em modelo de nocicepção orofacial induzida em ratos por formalina e capsaicina. Os animais foram pré-tratados com α, β-amirina (10, 30 e 100 mg/kg, i.p.) ou veículo (Tween 80, 3%), recebendo, em seguida, injeção de formalina (1,5 %,20 μl) ou capsaicina (20 µl, 1,5 μg) na parte central da vibrissa direita. Após a análise dos dados, concluiu-se que a α, β-amirina exerceu atividade antinociceptiva no modelo de nocicepção orofacial induzida por capsaicina e formalina.

MELO, Caroline Mourão. Estudo da atividade antiinflamatória e antinociceptiva da lactona do ácido hawtriwaico, diterpeno de Egletes viscosa Less, em camundongos : possíveis mecanismos. 2006. 104 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2006. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-08T13:14:19Z No. of bitstreams: 1 2006_dis_cmmelo.pdf: 9369146 bytes, checksum: 36274903e8ab153208a9134fef607505 (MD5) / Rejected by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com), reason: Sem referência. on 2012-03-09T11:50:42Z (GMT) / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-09T11:58:12Z No. of bitstreams: 1 2006_dis_cmmelo.pdf: 9369146 bytes, checksum: 36274903e8ab153208a9134fef607505 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-09T12:04:21Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_dis_cmmelo.pdf: 9369146 bytes, checksum: 36274903e8ab153208a9134fef607505 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-09T12:04:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_dis_cmmelo.pdf: 9369146 bytes, checksum: 36274903e8ab153208a9134fef607505 (MD5) Previous issue date: 2006 / The diterpene, 12-acetoxy-hawtriwaic acid lactone (AHAL) isolated from the flower buds of Egletes viscosa Less. (Asteraceae), a popular medicinal plant largely encountered in Ceará State was evaluated in mice for its anti-inflammatory and antinociceptive potential, using capsaicin-induced ear edema and hindpaw nociception as experimental models. AHAL (12.5, 25 and 50 mg/kg, p.o.) significantly attenuated the ear edema response to topically applied capsaicin (250µg), in a dose-related manner (45.7, 86.9 and 100 % respectively). This response to capsaicin was also greatly inhibited by ruthenium red (3 mg/kg, s.c.), a non-competitive capsaicin receptor (TRPV1) antagonist by 74.8%. The anti-edema effect of AHAL (50 mg/kg, p.o.) seems unrelated either to inhibition of mast cell degranulation or to antagonism at histamine and serotonin receptor since AHAL did not modify the paw edema response-induced by intraplantar injections of compound 48/80 (10 µg), histamine (10 µg) or serotonin (10 µg). However the substance P (SP) induced hindpaw edema was significantily inhibited by AHAL (25 and 50 mg/kg, p.o.) by 29.4 and 53.3 % respectively, as well as the increase in capillary permeability induced by intra-peritoneal acetic acid. In the hindpaw nociceptive model, AHAL suppressed the nocifensive paw-licking behavior induced by intraplantar injection of capsaicin (1.6 µg). This response to capsaicin was also greatly inhibited by ruthenium red (3 mg/kg, s.c.) by 64.9 %. The antinociceptive effect of AHAL (50 mg/kg, p.o.) was unaffected by naloxone pre-treatment but was significantly antagonized by theophylline and glibenclamide, the respective blockers of adenosine receptor and KATP-sensitive channels. AHAL (50 mg/kg, p.o.) did not impair the ambulation or motor coordination of mice in open-field and rota-rod tests. These data allow us to conclude that AHAL possesses anti-inflammatory and antinociceptive properties. It possibly inhibits acute neurogenic inflammation by the inhibition of SP release or its receptor blockade and the nociception through mechanisms that involve the endogenous adenosine and opening of ATP-sensitive potassium channels. / O diterpeno, lactona do ácido hawtriwaico (LAHT) isolado dos capítulos florais de Egletes viscosa Less. (Asteraceae) foi avaliado nos modelos de edema de orelha e nocicepção induzida por capsaicina em camundongos. A LAHT (12,5; 25 e 50 mg/kg, v.o.) atenuou significativamente a resposta ao edema de orelha induzido pela aplicação tópica de capsaicina (250 µg), de maneira dose dependente (45,7; 86,9 e 100 % respectivamente). A resposta ao edema de orelha induzido pela capsaicina foi também significativamente inibida em 74,8 % pelo vermelho de rutênio (VR; 3mg/kg, s.c.), um antagonista não competitivo do receptor da capsaicina (TRPV1). A LAHT (50 mg/kg, v.o.) não modificou a resposta ao edema de pata induzido por composto 48/80 (10 µg), histamina (10 µg) ou serotonina (10 µg), demonstrando que a LAHT não bloqueia a desgranulação de células mastocitárias ou os receptores de histamina e serotonina. No entanto, o edema de pata induzido por substância P (SP) foi significativamente suprimido pela LAHT (25 e 50 mg/kg, v.o.), em 29,4 e 53,3 % respectivamente, bem como o aumento da permeabilidade capilar induzido pela injeção intraperitoneal de ácido acético. No modelo de nocicepção, a LAHT (12,5; 25 e 50 mg/kg, v.o.) suprimiu de forma significativa o comportamento nociceptivo de lamber a pata induzido pela injeção intraplantar de 1,6 µg de capsaicina (27,1; 32,3 e 52 % respectivamente). A resposta à nocicepção induzida pela capsaicina foi significativamente inibida pelo VR (3 mg/kg, s.c.) em 64,9 %. O efeito antinociceptivo da LAHT (50 mg/kg, v.o.) não foi afetado pelo pré-tratamento por naloxona, mas foi significativamente antagonizado pela teofilina e glibenclamida, respectivos bloqueadores de adenosina e canais de KATP dependentes. A LAHT (50 mg/kg, v.o.) não alterou o tempo de sono, não prejudicou a atividade locomotora e não alterou a coordenação motora dos camundongos como evidenciado nos testes do tempo de sono induzido por pentobarbital, do campo aberto e rota-rod respectivamente. Esses dados sugerem que a LAHT inibe a inflamação neurogênica aguda, possivelmente pela inibição da liberação de SP ou bloqueio de seus receptores, e a nocicepção possivelmente pelo envolvimento de adenosina endógena e canais de KATP dependentes.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-22T01:41:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 207290.pdf: 692890 bytes, checksum: b3442d0ff478268d8c64a5eb4fffdd71 (MD5)

Orientador: Edson Antunes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-04T03:35:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Penteado_CarlaFernandaFranco_D.pdf: 6702498 bytes, checksum: f838742ae536c24bf084965358fe1412 (MD5) Previous issue date: 2004 / Resumo: O tratamento neonatal com capsaicina em ratos acarreta aumento da inflamação alérgica pulmonar, sugerindo um papel protetor para as fibras C nas vias aéreas (MEDEIROS et ai, 2001). O objetivo deste trabalho foi investigar os mecanismos responsáveis pelo aumento do influxo neutrofílico pulmonar em ratos desprovidos de neuropeptídeos pelo tratamento neonatal com capsalclna, sensibilizados e desafiados com ovalbumina (OVA) na fase adulta. Os animais receberam capsaicina (30 mg/Kg, s.c.) no segundo dia de vida, sendo os protocolos experimentais realizados nos animais na fase adulta dos mesmos (60- 70 dias de vida). A sensibilização com OVA foi realizada pela injeção subcutânea de 200 ~g de OVA adsorvida em 8 mg de AI (OHh, O desafio antigênico com OVA (1 mg) foi realizado 14 dias após a sensibilização. A contagem de células no LBA, sangue periférico e medula óssea foi realizada 6h após o desafio com OVA. Nos animais desafiados com OVA observamos um aumento no número de neutrófilos no LBA, sendo este aumento significativamente maior em animais pré-tratados com capsaicina. Em ambos os grupos, controle e capsaicina, observamos redução do número de neutrófilos no sangue periférico de ratos desafiados com OVA, sendo esta reduçao maior no grupo capsaicina. Na medula óssea, observamos aumento significativo das formas imaturas e maduras de neutrófilos em ratos desafiados com OVA, não foi observado diferenças estatísticas entre o grupo controle e capsaicina. Empregando o modelo de adesão in vitra, nossos resultados mostraram que os neutrófilos sanguíneos obtidos de ratos tratados com capsaicina têm a mesma capacidade de aderir em resposta ao fMLP (0.1 ~M) ou PMA (1 ~M) em placas recobertas com soro ou fibronectina. Além disso, neutrófilos obtidos de animais controle ou pré-tratados com capsaicina são XXV1ll capazes de migrar in vitro em resposta ao fMLP (10 flM), PAF (0.1 j.1M) e a substância P (50 j.1M) de maneira semelhante. Observamos um aumento significativo nos níveis de TNF-a, IL-5, IL-10 e LTB4 no LBA dos ratos desafiados com OVA e pré-tratados com capsaicina. Nos animais tratados com capsaicina observamos um aumento significativo na expressão do RNAm para CINC-3 e redução do RNAm para CINC-2 no pulmão após o desafio com OVA, quando comparado com o seu respectivo controle. Macrófagos alveolares obtidos de animais tratados com capsaicina foram capazes de gerar a mesma quantidade de ânion superóxido, nitrito e TNF-a (basal e estimulada) quando comparado com o grupo controle. O tratamento crônico dos ratos com o composto 48/80 preveniu o aumento do influxo de neutrófilos no grupo de animais tratados com capsaicina (desafiados com OVA) e restaurou os níveis de TNF-a aos valores encontrados no grupo controle. No conjunto, estes resultados sugerem que o tratamento neonatal com capsaicina resulta em "up-regulação" dos mastócitos, que, uma vez ativados pela exposição ao antígeno, passam a liberar grandes quantidades de mediadores inflamatórios, principalmente do TNF-a e a CINC-3, amplificando desta forma aumento do influxo de neutrófilos nas vias aéreas destes animais. Paralelamente, observamos que ratos pré-tratados com capsaicina apresentam aumento no número basal de neutrófilos imaturos e maduros na medula óssea, quando comparado aos animais controle. Este aumento está associado à elevação da expressão da PPT-I e do receptor NK1 na medula óssea, sugerindo que estas proteínas estão "upreguladas" em animais desprovidos de neuropeptídeos pelo tratamento neonatal com capsaicina / Abstract: This study was undertaken to clarify the mechanisms by which C-fiber degeneration at neonatal stages exacerbates the inflammatory responses of rat airways. Rats were treated with capsaicin at neonatal stag es and immunized with ovalbumin (OVA) at adult ages. Challenge of capsaicin pretreated rats with OVA promoted a higher influx of neutrophils in bronchoalveolar lavage (BAL) fluid compared with the vehicle group. No significant differences were found for the other cell types. The increased adhesion of fMLP (0.1 ~M) and PMA (1 ~M)-treated neutrophils to fibronectin-coated wells did not differ among vehicle- and capsaicinpretreated rats. Additionally, fMLP (1O ~M), PAF-(0.1 ~M) and substance P (50~M) induced a significant neutrophil chemotaxis, but no differences were found among vehicle and capsaicin groups. Increased levels of TNF-a, IL-5, IL-10 and LTB4 in BAL fluid as well as higher expression of CINC-3 in lung homogenates were detected in the capsaicin group compared with vehicle group. In the capsaicin group, chronic treatment with compound 48/80 restored the TNF-a levels to control values and prevented the neutrophil influx in BAL fluid. The enhanced production of TNF-a, superoxide anion and nitrite by isolated alveolar macrophages in response to LPS (3 ~g/ml), PMA (10 nM) and/or zymosan (100 particles/cell) did not differ between vehicle- and capsaicin-pretreated rats. In conclusion, chronic neuropeptide depletion promoted by neonatal capsaicin treatment upregulates airways mast cells, which upon activation by antigen at adult ages, release large amounts of cytokines such as TNF-a and CINC-3 that accounts for the massive airways neutrophil infiltration. Parallel to this, we observed that capsaicinXXX pretreated rats present higher numbers of both immature and mature neutrophils in bone marrow, compared with control rats. This was accompanied by higher expression of mRNA for PPT-I and tackynin-NK1 receptor in bone marrow, suggesting that these proteins are up-regulated in rats chronically depleted of neuropeptides by neonatal capsaicin treatment / Doutorado / Farmacologia / Doutor em Farmacologia

Orientador: Luis Fernando Barbisan / Resumo: A capsaicina (8-Metil-N-vanilil-(trans)-6-nonamida) é um composto alcaloide lipofílico e o principal componente responsável pela pungência em pimentas vermelhas, consumidas mundialmente. Estudos sobre o potencial mutagênico e genotóxico da capsaicina apontam resultados inconsistentes e conflitantes. Neste estudo, avaliamos o potencial genotóxico e os mecanismos moleculares envolvidos nos efeitos anti-proliferativos e pró-apoptóticos da capsaicina na carcinogênese de cólon induzida pela 1,2-dimetilhidrazina (DMH) em ratos. Ratos Wistar machos foram randomicamente alocados em seis grupos (n=16). Durante as quatro primeiras semanas do experimento, os grupos 1 e 6 receberam doses intragástricas de óleo de milho (veículo da capsaicina), enquanto a capsaicina foi administrada nas doses de 5mg/kg aos grupos 2 e 4 e 50 mg/kg aos grupos 3 e 5, três vezes por semana. Durante a terceira e quarta semana, todos os animais receberam quatro injeções subcutâneas de DMH (grupos 1-3, 40mg/kg) ou EDTA (grupos 4-6, veículo do DMH), duas vezes por semana. Os animais foram sacrificados 24 horas (n=6) e 22 semanas (n=10) após o tratamento com DMH. Vinte e quatro horas após o tratamento com a DMH, a administração de capsaicina diminuiu significativamente a genotoxicidade induzida pela DMH em leucócitos do sangue periférico, bem como a genotoxicidade da água fecal em células CaCO-2. A capsaicina também reduziu o índice de proliferação de Ki-67 e aumentou a expressão de caspase-3 ativada no cólon dos ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Mestre

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-24T20:11:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 270568.pdf: 1756016 bytes, checksum: 5503e7be1fc8975fae2c3a09378d8acc (MD5) / Modelos animais de nocicepção avaliam principalmente medidas de limiar de resposta a estímulos mecânicos ou térmicos. Entretanto, a característica hiperalgésica de nocicepção tardia após o término do estímulo normalmente é negligenciada por modelos animais. Em humanos esta característica recebe a denominação de hiperpatia. Neste trabalho a nocicepção tardia, que se correlaciona com a hiperpatia humana foi pesquisada em ratos. Foram realizados tratamentos que classicamente promovem sensibilização nociceptiva, seguidos por exposições a estímulos térmicos quentes. Foi aplicado em ratos Wistar machos injeção intraplantar (i.pl.) de 50 ml de PGE2 350 ng/pata, ou serotonina (0,3 nmol/pata), ou histamina (2, 20, 200 nmol/pata), ou aplicação tópica (a.t.) de dimetilsulfoxido (DMSO) 100% ou capsaicina 10 mM. Uma hora após o tratamento plantar foi iniciada a avaliação da hiperpatia pela contagem do número de lambidas e sacudidas de pata (NLSP) que ocorreram durante 5 minutos, a cada hora durante um período total de 6 horas. Cada avaliação de NLSP foi realizada imediatamente após a imersão da pata em água quente (50 °C) por 7 s. PGE 2, serotonina, histamina, DMSO e capsaicina promoveram aumento do NLSP após estímulo térmico supra-limiar. O tratamento sistêmico prévio com indometacina só não reduziu o NLSP no grupo que recebeu histamina. A hiperpatia induzida por PGE2 foi reduzida pelo tratamento local com indometacina. O tratamento sistêmico com antagonista de receptores H1 loratadina não reduziu o NLSP promovido por PGE2. Verificou-se que tanto o tratamento sistêmico, quanto o tratamento local com opióides reduziu o NLSP, e esse efeito foi revertido por antagonistas opióides. Também foi verificado que alguns receptores serotoninérgicos periféricos participam da modulação da hiperpatia. Também foi realizado teste de retirada da pata a estímulo térmico, com equipamento regulado para curva de aquecimento lento, ou seja, ativação preferencial de fibras C. Neste teste, não ocorreu diminuição de limiar nos animais que receberam PGE2 ou DMSO, mas sim nos grupos que receberam capsaicina e carragenina. O tratamento neonatal com capsaicina reduziu a sensibilização induzida por DMSO e capsaicina, mas não por PGE2. Os resultados obtidos sugerem que a hiperpatia pode ser mediada principalmente for fibras Ad, e ainda, PGE2 parece ser mais seletiva para induzir hiperpatia do que diminuição de limiar a estímulo térmico. Sugere-se também que a hiperpatia induzida por DMSO e capsaicina pode ser indiretamente mediada por PGE2 e fibras C. / Animal models for mechanical or heat nociception usually only measure the threshold response latency. In this study, the effect of typical sensitising treatments on the lasting nocifensive behaviour elicited after a supra-threshold heating stimulus - the hyperpathic component o hypernociception - was assessed. Male Wistar rats received either intra-plantar (i.pl.) injection of 350 ng PGE2 (50 ml), or serotonin (0,3 nmol/paw), or histamine (2, 20, 200 nmol/paw), or topical application (t.a.) of 100% dimethylsulfoxide (DMSO), and 10 mM capsaicin. One hour after the treatments the number of nocifensive events (NNE) was scored hourly (6 h), for 5 min immediately after a hind paw immersion in hot water (50 °C/7s). All treatments i ncreased the NNE induced by the supra-threshold stimuli. Indomethacin given 30 min before paw treatments, inhibited NNE in all groups, but histamine group. The indomethacin local treatment reduced the PGE2 hyperpathia. The H1 receptor antagonist loratadine did not reduce the NNE promoted by PGE2. Opioid treatments (systemic and local) also reduced the NNE, and the opioid antagonist blocked this effect. The local treatment with 5-HT1, 5-HT2, and 5-HT3 receptor antagonists showed a peripheral serotoninergic modulation of hyperpathia. PGE2 and DMSO did not lower the heat threshold in the paw withdrawal test, although carrageenan and capsaicin were effective. Capsaicin neonatal treatment (CNT) reduced the sensitisation induced by DMSO and capsaicin, but not that induced by PGE2. These data suggest that hyperpathia is probably conveyed by Ad nociceptors, and PGE2 seems to be more selective to induce this phenomenon than lowering the thermal threshold. In addition, this hyperpathic effect induced by DMSO and capsaicin seems to be indirectly mediated by PGE2 and C-fibres.

O receptor da capsaicina TRPV1 (transient receptor potential channel – vanilloid 1) é um canal de cátions não-seletivo que promove o influxo de cálcio em neurônios, quando ativado por estímulos nocivos. O caracol terrestre Megalobulimus abbreviatus apresenta comportamento aversivo, elevando seu complexo cabeça-pé quando colocado sobre substratos nocivos, e serve como um modelo simples e útil em experimentos de nocicepção. O objetivo deste estudo foi medir a resposta nociceptiva (latência aversiva) do M. abbreviatus após exposição à capsaicina tópica (soluções aquosas a 0,1% e 0,5%), e compará-la àquelas obtidas em um modelo prévio de estímulo térmico nocivo (50oC). Foi também testado se o vermelho de rutênio (doses de 3 mg/kg e 6 mg/kg, 5 min antes da exposição) e a capsazepina (doses de 1 mg/kg e 3 mg/kg, 5 min antes da exposição), respectivamente antagonistas inespecífico e específico do receptor vanilóide 1, poderiam modificar tanto as respostas evocadas pela capsaicina quanto aquelas obtidas com estímulo térmico aversivo.Finalmente, os animais foram injetados com salina, morfina (20 mg/kg), naloxone (5 mg/kg) ou morfina mais naloxone, 15 min antes da exposição à capsaicina 0.5%. As latências foram medidas quando o animal elevava seu complexo cabeça-pé a 1 cm do substrato. Os dados foram comparados por análise de variância de uma via (ANOVA) e teste post hoc de mínima diferença significativa (LSD), e por teste T de Student (p<0,05), em software SPSS 7.0. Resultados (média +/- EMP): a capsaicina tópica provocou comportamento de retirada intenso de forma dose-dependente (25.4 +/- 7 2.0 s, 15.3 +/- 1.9 s e 9.1 +/- 1.0 s para veículo, capsaicina a 0.1% e a 0.5%, respectivamente). A capsazepina inibiu significativamente a resposta à capsaicina (19.2 +/- 1.8 s para concentração de 1 mg/kg; 5.3 +/- 0.4 s para o veículo), e a resposta ao calor nocivo (28.1 +/- 1.8 s, 48.8 +/- 3.6 s, 20.4 +/- 1.2 s para concentrações de 1 mg/kg, 3 mg/kg e veículo, respectivamente). O vermelho de rutênio (6 mg/kg and 3 mg/kg, respectivamente) atenuou tanto as respostas de retirada à capsaicina (23.1 +/- 1.9 s) e ao calor (55.4 +/- 6.5 s) , quando comparadas ao veículo (16.8 +/- 2.6 s e 33.9 +/- 6.4 s, respectivamente). A morfina aumentou as latências induzidas pela capsaicina (26.5 +/- 3.4 s). O naloxone, tanto sozinho (8.1 +/- 1.1 s) quanto em combinação com a morfina (8.7 +/- 1.3 s), diminuiu marcadamente as latências provocadas pela capsaicina quando comparado à morfina apenas, ou à salina (18.2 +/- 2.6 s). Estes resultados indicam que o receptor TRPV1 desempenha um papel no comportamento aversivo do M. abbreviatus e evidencia um mecanismo regulado por opióides nas respostas induzidas pela capsaicina.

Os receptores vanilóides VR1 estão presentes em grandes quantidades no sistema nervoso periférico (SNP) e têm sido amplamente estudados como integradores de estímulos nocivos. A detecção desse sistema vanilóide também no sistema nervoso central (SNC), leva ao questionamento de qual seria o papel fisiológico dos receptores VR1 localizados no encéfalo. No presente estudo, abordamos a função desses receptores no hipocampo, estrutura essencial para a formação de memórias aversivas. Foram estudados os efeitos da administração bilateral intrahipocampal de capsaicina, um agonista vanilóide endógeno e de capsazepina, um antagonista dos receptores vanilóides VR1 sobre a etapa de consolidação da memória avaliando 3 parâmetros comportamentais (a) a tarefa de Esquiva Inibitória (b) a tarefa de Condicionamento Aversivo ao Contexto, e (c) o Labirinto em Cruz Elevado. Nossos resultados mostram que o antagonista VR1, a capsazepina, na concentração de 10µM prejudicou a consolidação da memória somente na tarefa de Condicionamento Aversivo ao Contexto. Não foram observados efeitos na tarefa da Esquiva Inibitória e tampouco no Labirinto em Cruz Elevado, sugerindo que o sistema vanilóide participa nos processos de memória envolvendo componentes mais aversivos e que os fármacos utilizados não produziram efeito sobre a ansiedade ou atividade locomotora dos animais. As evidências sugerem um envolvimento do sistema vanilóide endógeno na modulação da consolidação de memórias com um maior grau de aversividade.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-26T06:13:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 295108.pdf: 6465025 bytes, checksum: e83a2f996df20c221cbbb28905929ede (MD5) / A procura por novas moléculas com atividade analgésica significativa, principalmente oriundas de plantas, continua sendo alvo da pesquisa acadêmica e da indústria farmacêutica para o desenvolvimento de novos fármacos mais eficazes no tratamento da dor. Assim, muitas pesquisas recentes têm focado essa ação em moléculas com capacidade de modular a atividade do receptor TRPV1, que desempenha papel importante na codificação e transmissão do estímulo doloroso. O TMDC, extraído dos frutos de P. tuberculatum, demonstrou efeito antinociceptivo significativo na nocicepção induzida pela formalina (fase neurogênica) e capsaicina, sugerindo uma modulação negativa dos receptores TRPV1. Portanto, o objetivo desse estudo foi investigar a participação dos receptores TRPV1 no efeito antinociceptivo do TMDC, bem como das vias de sinalização que levam à sensibilização desse receptor, através de modelos animais de dor. O TMDC inibe a nocicepção espontânea induzida pela injeção i.pl. de capsaicina após 30 min da sua administração, e esse efeito perdura até 2 h. Além disso, quando administrado em conjunto com a capsaicina, pela via i.pl., o TMDC também é capaz de inibir o comportamento nociceptivo observado nesse modelo. O tratamento dos animais com TMDC pela via i.t., 15 min antes, também inibe a nocicepção induzida pela capsaicina, da mesma forma que, quando administrado via i.p., inibe a nocicepção induzida pela administração i.t. de capsaicina. Contudo, quando administrado pela v.o., o TMDC tem seu efeito antinociceptivo diminuído no modelo da capsaicina. A administração i.p. do TMDC também inibe a nocicepção espontânea induzida pela injeção i.pl. de BK, porém não inibe o comportamento nociceptivo induzido pela injeção i.pl. de PGE2, PMA e FSK. Da mesma forma, o TMDC, administrado via i.p., inibe a nocicepção induzida pela administração i.t. de SP. O pré-tratamento dos animais com naloxona (antagonista de receptores opióides) reverte o efeito antinociceptivo do TMDC no modelo da capsacina i.pl. O TMDC é capaz de aumentar a latência dos animais submetidos ao teste da placa quente, sugerindo uma atividade analgésica intrínseca do composto. Além disso, o TMDC não altera a temperatura corporal dos animais tratados (via i.p.). Os dados apresentados nesse estudo nos sugerem que o TMDC possui efeito antinociceptivo significativo, em parte por ser capaz de modular a atividade dos receptores TRPV1 centrais e periféricos, podendo representar uma molécula com grande potencial para o desenvolvimento de fármacos mais eficazes no tratamento de patologias acompanhadas de dor. / The research for new molecules with significant analgesic properties, particularly from plants, remains the main target of academic research and the pharmaceutical industry aiming to develop novel and improved drugs more effective for pain treatment. Recent studies have has focused on molecules with the ability to modulate the TRPV1 receptor activity, which plays an important role in the encoding and transmission of painful stimuli. TMDC, extracted from P. tuberculatum fruits, showed significant antinociceptive effect aganist formalin- (neurogenic phase) and capsaicin- induced nociception, suggesting a negative modulation of TRPV1 receptors activity. Thus, the goal of this study was to investigate the involvement of TRPV1 receptors in the antinociceptive effect of TMDC as well as the signaling pathways that lead to sensitization of this receptor, through animal models of pain. TMDC inhibits spontaneous nociception induced by i.pl. injection of capsaicin after 30 min of its administration, and this effect lasts up for 2 h. Furthermore, when administered in combination with capsaicin, via i.pl., TMDC is also able to inhibit this nociceptive behavior. Animals treated with TMDC (i.t.), 15 min before, also inhibits nociception induced by capsaicin i.pl., in the same way that, when administered i.p., TMDC inhibits nociception induced by i.t. administration of capsaicin. However, when administered by p.o., the TMDC antinociceptive effect in capsaicin i.pl. model is diminished. The i.p. administration of TMDC also inhibits spontaneous nociception induced by BK i.pl., but does not inhibit the nociceptive behavior induced by i.pl. injection of PGE2, PMA and FSK. Likewise, the TMDC, administered i.p., inhibits the nociception induced by i.t. SP administration. Pretreatment with naloxone (a non-selective opioid receptor antagonist) reversed the antinociceptive effect of TMDC on capsacin i.pl. model. TMDC increases the latency of mice in the hot plate test, suggesting an intrinsic analgesic activity of this compound. Moreover, TMDC was not able to increase the body temperature of treated animals (via i.p.). The data presented in this study suggest that TMDC has a significant antinociceptive effect, in part for being able to modulate the activity of central and peripheral TRPV1 receptors, and may represent an interesting molecule for the development of more efficient drugs for treating diseases accompanied by pain.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-22T07:48:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 229658.pdf: 4465226 bytes, checksum: b80972fda74be0f26948f81370613c2b (MD5)