HNF4[alpha] est un facteur de transcription de la famille des récepteurs nucléaires hormonaux dont le rôle dans l'organogenèse et le maintien des fonctions hépatiques est de mieux en mieux décrit. Cependant, son rôle dans le développement et le maintien des fonctions gastrointestinales est peu connu. Il en va de même pour le facteur de transcription CUX1 au sein de de la muqueuse intestinale. Nous avons ainsi décidé d'utiliser l'invalidation conditionnelle d' HNF4[alpha] (HNF4[alpha] [exposant]fx/fx) dans l'épithélium intestinal grâce à l'expression de la Cre-recombinase sous le contrôle du promoteur de 12.4 kb de la Villine (12.4kb-Villin .Cre). Les épithélia de l'intestin grêle et du côlon ont été étudiés au niveau de leur morphologie, de leur prolifération, de leur différenciation et de leur fonction à différents temps du développement de la souris. Nous avons dans un premier temps constaté que la morphogenèse de ces tissus se déroule normalement. Nous avons cependant observé que l'épithélium de l'intestin grêle présentait une légère augmentation de la prolifération et une modification des populations différenciées au profit des cellules entéroendocrines et caliciformes. Nous avons également identifié une réduction de la conductance de l'épithélium colique du à une dérégulation des canaux, transporteurs et pores impliqués dans la régulation du transport ionique. Des cibles directes d'HNF4[alpha], tel que la claudine-15, ont vu leur expression diminuer chez les animaux mutants ainsi que dans les maladies inflammatoires intestinales durant lesquelles HNF4[alpha] est réduit en expression. Cette modification dans le rôle crucial de la réabsorption des fluides auquel l'épithélium colique participe a eu pour effet d'entrainer une colite spontanée ressemblant à la colite ulcéreuse chez l'humain. En effet, une augmentation de l'inflammation, une augmentation du recrutement de leucocytes, une augmentation de la prolifération et une apparition de dysplasie épithéliale ont été observées. Les épithélia du grêle et du côlon ont également présenté une augmentation du stress oxydatif et de l'apoptose qui s'est avérée être protectrice contre la perte d'hétérozygocité de l'allèle Apc dans le modèle murin de tumorigenèse Apc Min/+ . En effet, les animaux pour lesquels l'invalidation de l'expression d'HNF4[alpha] a été effectuée par la Villine-Cre (Apc[exposant Min/+] HNF4[alpha] [exposant [delta]1EC] ), ont montré une réduction de 70% du nombre de polypes dans l'intestin grêle et une réduction de 90% du nombre de polypes dans le côlon. L'analyse des gènes impliqués dans la réduction des espèces réactives de l'oxygène a permis d'identifier la GSTK1 comme une nouvelle cible directe d'HNF4[alpha] tant dans l'épithélium de l'intestin grêle que dans le cancer colorectal. En effet, l'expression d'HNF4[alpha] chez les patients atteints du cancer colorectal s'est avérée augmentée chez 31 patients sur les 40 analysés. Ces augmentations oscillent entre 50 et 100% chez 22% des patients et de 100% et plus chez 40% des patients analysés ( n = 40). Les animaux Cux1[delta]HD ont quant à eux été étudiés au niveau de leur susceptibilité à un stress inflammatoire. Nous avons démontré que l'expression de CUX1 est nécessaire à la protection de l'inflammation aigüe et chronique et que les patients atteints des maladies inflammatoires intestinales répondent en augmentant l'expression de ce facteur. Nous croyons que l'expression de CUX1 permet de tempérer la réponse inflammatoire et permet aussi la migration et la prolifération de l'épithélium colique en réponse aux blessures causées par l'inflammation soutenue. Collectivement, ces études démontrent l'importance du réseau de régulation transcriptionnelle dans les voies gastrointestinales pour le maintien de l'homéostasie proliférative, fonctionnelle et inflammatoire de l'épithélium. La modulation de ces facteurs durant les pathologies suggère la possibilité d'intervenir thérapeutiquement sur ces facteurs afin de contrôler leurs cibles et ainsi contrer l'apparition, la progression ou la chronicité de ces maladies.

Allergic asthma is characterized by airway hyperresponsiveness, inflammation, and a cellular infiltrate dominated by eosinophils. Numerous epidemiological studies have related the exacerbation of allergic asthma with an increase in ambient inhalable particulate matter from air pollutants. This is because inhalable particles efficiently deliver airborne allergens deep into the airways, where they can aggravate allergic asthma symptoms. However, the cellular mechanisms by which inhalable particulate allergens (pAgs) potentiate asthmatic symptoms remain unknown, in part because most in vivo and in vitro studies exploring the pathogenesis of allergic asthma use soluble allergens (sAgs). Using a mouse model of allergic asthma, we found that, compared with their sAg counterparts, pAgs triggered markedly heightened airway hyperresponsiveness and pulmonary eosinophilia in allergen-sensitized mice. Mast cells (MCs) were implicated in this divergent response, as the differences in airway inflammatory responses provoked by the physical nature of the allergens were attenuated in MC-deficient mice. The pAgs were found to mediate MC-dependent responses by enhancing retention of pAg/IgE/FcεRI complexes within lipid raft–enriched, CD63(+) endocytic compartments, which prolonged IgE/FcεRI-initiated signaling and resulted in heightened cytokine responses. These results reveal how the physical attributes of allergens can co-opt MC endocytic circuitry and signaling responses to aggravate pathological responses of allergic asthma in mice. / Dissertation

This thesis is concerned with the topic of teaching histology at secondary schools. Histology is focused on the study of microscopic structure of tissue. By this it comprises the basic foundation stone for the studies of organs and organ systems not merely in humans, but also in other animals. The method of preparing the permanent histological slides, which has also been tested in practice, is thoroughly described in this thesis. The main goal of the practical part was to prepare a representative collection of the permanent histological sections through the organs of the house mouse (Mus muculus), to acquire its photo documentation as a base for an interactive histological atlas. House mouse (Mus musculus) was chosen as the model animal, because of its frequent utilization in various laboratory experiments and because this model mammal has the structure of tissues similar to human. The atlas consists of the photo documentation of histological sections through the following organs: lungs, skin, heart, thymus gland, spleen, epididymis, testicle, penis, spermatic sacs, striated muscle, heart muscle, smooth muscle, liver, tongue, pancreas, small intestine, large intestine, gall bladder, kidney, urinary bladder, urethra, cerebellum and hippocampus. The sections are stained with application of...

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O presente trabalho ocupa-se no desenvolvimento de um sistema computacional de gerenciamento da informação para auxiliar os estudos científicos sobre o sistema nervoso de chagásicos crônicos não-cardíacos. O objetivo é desenvolver o sistema requerido, pelo pressuposto de praticidade nas análises decorrentes da investigação. O método utilizado para desenvolver este sistema computacional, dedicado ao gerenciamento das informações da pesquisa sobre as alterações neurológicas de seus sujeitos, foi; compor o arquétipo de metas e a matriz de levantamento de requisitos das variantes do sistema; listar os atributos, domínios e qualificações das suas variáveis; elaborar o quadro de escolha de equipamentos e aplicativos necessários para sua implantação física e lógica e; implantá-lo mediante uma modelagem de base de dados, e uma programação lógica de algoritmos. Como resultado o sistema foi desenvolvido. A discussão de análise é; a saber, que a informatização pode tornar mais eficaz as operações de cadastro, consulta e validação de campo, além da formatação e exportação de tabelas pré-tratadas para análises estatísticas, atuando assim como uma ferramenta do método científico. Ora, a argumentação lógica é que a confiabilidade das informações computacionalmente registradas é aumentada porque o erro humano é diminuído na maioria dos processamentos. Como discussão de cerramento, estudos dotados de razoável volume de variáveis e sujeitos de pesquisa são mais bem geridos caso possuam um sistema dedicado ao gerenciamento de suas informações. / This is the development of a computer information management system to support scientific studies about the nervous system of non-cardiac chronic chagasic patients. The goal is to develop the required system, by assumption of the convenience in the analysis of research results. The method used to develop this computer system, dedicated to information management of research about the neurological disorders of their human subject research, were; compose the archetypal matrix of targets and requirements elicitation of the system variants; list the attributes, qualifications and domains of its variables; draw up the choice framework of equipment and required applications for its physical and logic implementation, and; deploying it through a data modeling, an adapted entity-relationship diagram and programmable logic algorithms. As a result the required system was developed. The analytical discussion is that the computerization makes the data processing faster and safer. The more practical information management processes are: the operations of registration, queries and fields\' validations, as well as the advanced and basic queries of records, in addition to table formatting and exporting of pre-treated for statistical analysis. The logical argument is that the reliability of the recorded computationally information is increased because is insured that bias of human error is absent from most of the steps, including several the data processing operations. As end discussion, scientific studies with reasonable amount of variables and research subjects are better managed if they have a dedicated system to managing their information.

Yung Chung Ming Edmund. / Thesis submitted in: September 2005. / Thesis (M.Phil.)--Chinese University of Hong Kong, 2006. / Includes bibliographical references (leaves 44-54). / Abstracts in English and Chinese. / Title Page / Contents / Abstract / 摘要 / List of Figures and tables / Abbreviations / Text / References / Chapter Chapter 1: --- General Introduction / Chapter 1.1 --- An overview to the study of CTLA-4 gene in childhood Graves' disease (GD) / Chapter 1.1.1 --- "Graves' disease 226}0ؤ features, incidence, aetiology and pathogenesis page" / Chapter 1.1.1.1 --- GD features 226}0ؤ from clinical to laboratory --- p.1 / Chapter 1.1.1.2 --- GD incidence - from adult to children --- p.2 / Chapter 1.1.1.3 --- GD aetiology - from environment to genes --- p.3 / Chapter 1.1.1.4 --- GD pathogenesis - from auto-antigen to autoantibody --- p.4 / Chapter 1.1.2 --- CTLA-4 gene study in Graves' disease --- p.5 / Chapter 1.1.3 --- Conclusion --- p.6 / Chapter 1.2 --- "Objectives, hypothesis and planning of the study" --- p.7 / Chapter 1.2.1 --- Objectives --- p.7 / Chapter 1.2.2 --- Hypothesis --- p.7 / Chapter 1.2.3 --- Planning --- p.7 / Chapter Chapter 2: --- Literature Review --- p.8 / Chapter 2.1 --- The CD28 / CTLA-4: B7 co-stimulatory pathway and Graves' disease --- p.8 / Chapter 2.1.1 --- Overview of co-stimulation and T cell activation --- p.8 / Chapter 2.1.2 --- Overview of the CD28 gene --- p.9 / Chapter 2.1.3 --- Overview of the CTLA-4 gene --- p.10 / Chapter 2.1.4 --- Co-stimulation and Graves' disease --- p.13 / Chapter 2.2 --- The study of CTLA-4 gene polymorphism in Graves' disease --- p.14 / Chapter Chapter 3: --- Methodology --- p.16 / Chapter 3.1 --- Recruitment of subjects --- p.16 / Chapter 3.1.1 --- Recruitment of cases --- p.16 / Chapter 3.1.2 --- Recruitment of controls --- p.16 / Chapter 3.1.3 --- Ethical approval --- p.17 / Chapter 3.2 --- Peripheral blood collection and genomic DNA preparation --- p.17 / Chapter 3.2.1 --- Peripheral blood collection --- p.17 / Chapter 3.2.2 --- White blood cell harvesting --- p.17 / Chapter 3.2.3 --- White blood cell digestion --- p.17 / Chapter 3.2.4 --- DNA extraction --- p.17 / Chapter 3.3 --- Polymerase Chain Reaction (PCR) amplification of CTLA-4 gene exon one --- p.18 / Chapter 3 .4 --- PCR-Restriction Fragment Length Polymorphism (PCR-RFLP) analysis of CTLA-4 gene codon 17 A/G dimorphism --- p.19 / Chapter 3.5 --- PCR-Single Strand Conformational Polymorphism (PCR-SSCP) analysis of of CTLA-4 gene codon 17 A/G dimorphism --- p.21 / Chapter 3.5.1 --- Preparation of SSCP gel and buffer --- p.21 / Chapter 3.5.2 --- ´5ةend labelling of forward PCR primer --- p.21 / Chapter 3.5.3 --- Preparation of PCR fragment for SSCP analysis --- p.21 / Chapter 3.5.4 --- SSCP analysis --- p.22 / Chapter 3.5.5 --- Autoradiography --- p.22 / Chapter 3.6 --- Sequence confirmation of the SSCP fragment by PCR cycle sequencing --- p.22 / Chapter 3.6.1 --- Preparation of sequencing template from SSCP fragment --- p.22 / Chapter 3.6.2 --- PCR cycle sequencing --- p.23 / Chapter 3.6.3 --- Preparation of cycle sequencing products for electrophoresis --- p.23 / Chapter 3.6.4 --- Sequencing by capillary electrophoresis (CE) --- p.24 / Chapter 3.7 --- Statistical analysis --- p.24 / Chapter Chapter 4: --- Results and Data Analysis --- p.26 / Chapter 4.1 --- Results --- p.26 / Chapter 4.1.1 --- Demographic data of case and control subjects --- p.26 / Chapter 4.1.2 --- PCR amplification of CTLA-4 gene exon one --- p.26 / Chapter 4.1.3 --- PCR-RFLP analysis of CTLA-4 gene codon 17 A/G dimorphism locus --- p.26 / Chapter 4.1.4 --- PCR-SSCP analysis of CTLA-4 gene codon 17 A/G dimorphism locus --- p.29 / Chapter 4.1.5 --- PCR cycle sequencing of the SSCP fragments --- p.31 / Chapter 4.2 --- Data analysis --- p.32 / Chapter 4.2.1 --- Overview of data --- p.32 / Chapter 4.2.2 --- CTLA-4 exon one polymorphism analysed with respect to sex --- p.32 / Chapter 4.2.3 --- CTLA-4 exon one polymorphism in patients with Graves' disease and controls --- p.34 / Chapter Chapter 5: --- Discussion --- p.36 / Chapter Chapter 6: --- Summary and Conclusions --- p.42

La magnetoencephalographie (meg) et l'electroencephalographie (eeg) possèdent une resolution temporelle exceptionnelle qui les destine naturellement a l'observation et au suivi des processus electrophysiologiques sous-jacents. Cependant, il n'existe pas a ce jour de méthode d'exploitation des signaux meg et eeg qui puisse les faire prétendre au statut de veritables méthodes d'imageries. En effet, la modélisation de la production des champs magnétiques et des différences de potentiels électriques recueillis sur le champ necessite a priori la prise en compte de la géométrie complexe de la tete et des proprietes de conductivite des tissus. Enfin, l'estimation des générateurs est un probleme qui fondamentalement ne possede pas de solution unique. La motivation initiale de notre travail a concerne le developpement d'approches permettant d'obtenir une tomographie corticale de l'electrophysiologie. Nous avons alors mis en uvre une modelisation markovienne du champ d'intensite des sources en proposant des modeles spatio-temporels adaptes a la meeg, et notamment aux variations morphologiques locales des structures anatomiques corticales. De plus, nous avons exploite cette notion d'ajustement local afin de proposer une nouvelle méthode de fusion de données meg et eeg au sein d'un seul et unique problème inverse. Nous avons également accorde une importance particulière a l'évaluation des méthodes proposées. Ainsi, et pour aller au-dela des simulations numériques souvent trop limitatives, nous avons mis au point un fantôme physique adapte a la meg et a l'eeg qui nous a permis d'etudier les performances des estimateurs en association avec des modeles de tete a divers degres de realisme. Enfin, nous proposons une première application a ces méthodes dans le cadre de l'identification de réseaux épileptiques chez les patients souffrant d'épilepsie partielle.

The chemistry of mineral surfaces is of great importance in many different areas including natural processes occurring in oceans, rivers, lakes and soils. Manganese (hydr)oxides are one important group to these natural processes, and the thermodynamically most stable trivalent manganese (hydr)oxide, manganit (γ-MnOOH), is studied in this thesis. This thesis summarises six papers in which the surface chemistry of synthetic manganite has been investigated with respect to surface acid-base properties, dissolution, and adsorption of Cd(II) and the herbicide N-(phosphonomethyl)glycine (glyphosate, PMG). In these papers, a wide range of analysis techniques were used, including X-ray photoelectron spectroscopy (XPS), extended X-ray absorption fine structure (EXAFS) spectroscopy, Fourier transform infra-red (FTIR) spectroscopy, atomic force microscopy (AFM), scanning electron microscopy (SEM), X-ray diffraction (XRD), potentiometry, electrophoretic mobility measurements and wet chemical techniques, in order to obtain a more complete understanding of the different processes occurring at the manganite-water interface. From the combined use of these techniques, a 1-pKa acid-base model was established that is valid at pH>6. The model includes a Na+ interaction with the surface: =MnOH2+½ --> =MnOH-½ + H+ log β0 (intr.) = -8.20 = -pHiep =MnOH2+½ + Na+ --> =MnOHNa+½ + H+ log β0 (intr.) = -9.64 At pH<6 the manganite crystals dissolve and disproportionate into pyrolusite (β-MnO2) and Mn(II)-ions in solution according to: 2 γ-MnOOH + 2H+ --> β-MnO2 + Mn2+ + 2H2O log K0 = 7.61 ± 0.10 The adsorption and co-adsorption of Cd(II) and glyphosate at the manganite surface was studied at pH>6. Cd(II) adsorption displays an adsorption edge at pH~8.5. Glyphosate adsorbs over the entire pH range, but the adsorption decreases with increasing pH. When the two substances are co-adsorbed, the adsorption of Cd(II) is increased at low pH but decreased at high pH. The adsorption of glyphosate is increased in the entire pH range in the presence of Cd(II). From XPS, FTIR and EXAFS it was found that glyphosate and Cd(II) form inner sphere complexes. The binary Cd(II)-surface complex is bonded by edge sharing of Mn and Cd octahedra on the (010) plane of manganite. Glyphosate forms inner-sphere complexes through an interaction between the phosphonate group and the manganite surface. The largest fraction of this binary glyphosate complex is protonated throughout the pH range. A ternary surface complex is also present, and its structure is explained as type B ternary surface complex (surface-glyphosate-Cd(II)). The chelating rings between the Cd(II) and glyphosate, found in aqueous complexes, are maintained at the surface, and the ternary complex is bound to the surface through the phosphonate group of the ligand.

Ce travail s'inscrit dans les grandes problématiques actuelles traitant des interactions environnement-santé en contexte minier. L'objectif est de décrire l'origine et l'impact sur l'environnement et la santé des pollutions liées aux activités d'extraction et de fonte polymétalliques (Ag, Au, Cd, Cu, Pb, Sb, Sn, Zn) dans la ville minière d'Oruro, en Bolivie. Des échantillons d'eaux de consommation et de surface, de sols, de poussières de sol, d'aérosols (PM2,5 et PM10) et de bioaccumulateurs de la contamination atmosphérique (Tillandsias capillaris) ont été caractérisés géochimiquement (ICP-MS) et minéralogiquement (DRX, MEB). L'ensemble des compartiments " eaux ", " sols " et " atmosphère " de la zone urbaine est contaminé en Eléments Trace Métalliques (ETM), notamment à proximité des mines et des fonderies (atteignant 16000 µ/g de Pb dans les sols ou 200 ng/m3 d'As dans les PM10 prés de la fonderie). Les différentes sources de contamination atmosphérique (érosion des terrils miniers, émissions des fonderies, transport de minerais) et leurs zones d'influence sont identifiées à l'aide d'études statistiques et d'interpolations spatiales. L'étude des sols et des poussières indique d'autres sources de contamination plus locales, comme une ancienne zone de stockage de minerais. Les séparations granulométriques des poussières montrent que les ETM sont globalement plus concentrés dans les fractions fines, mais pas nécessairement dans la fraction argileuse (< 2µm), généralement considérée comme étant la fraction la plus contaminée. La bioaccessibilité des poussières, mesurée par la méthode UBM, est globalement plus faible prés de la mine que de la fonderie, et varie en fonction de la fraction granulométrique et de l'élément considéré (jusqu'à 90% pour As et inférieure à 5% pour Sb et Sn). Le bilan d'exposition aux ETM des enfants selon leur quartier d'habitation (" centre ville ", " mine " et " fonderie ") est réalisé en prenant en compte l'ingestion et l'inhalation des poussières de sol et des aérosols. La prise en compte de la granulométrie et de la bioaccessibilité par fraction influe fortement sur les calculs de doses absorbées par l'organisme. Les doses absorbées calculées et les concentrations précédemment mesurées dans les cheveux des enfants sont corrélées. Dans cette étude, le Pb présente un comportement particulier : il présente des tenenurs très hautes dans les sols mais très faibles dans l'atmosphère. L'exposition est donc particulièrement liée au type et au lieu d'activité du sujet considéré et expliquerait la variabilité observée dans une étude épidémiologique antérieure.