Situé dans le noyau suprachiasmatique (SCN) de l’hypothalamus, l'horloge principale contrôle les rythmes des processus comportementaux et métaboliques chez les mammifères. Par exemple, les rythmes quotidiens de veille-sommeil, d'alimentation-jeûne, de glycémie, de tolérance au glucose et de sensibilité à l'insuline sont régulés par l'horloge SCN. La lumière est le synchroniseur principal du SCN, même si de nombreux facteurs autres que la lumière, tels que l'éveil comportemental ou des facteurs métaboliques, peuvent également moduler la phase ou la période des SCN. L'objectif de cette thèse était d'étudier différents aspects des interactions entre l'éveil comportemental, les rythmes circadiens et le métabolisme du glucose. Dans la première partie, nous avons déterminé l'action centrale du Gastrin-Releasing Peptide (GRP), un neuropeptide synthétisé dans le SCN, sur le métabolisme du glucose. Nos résultats indiquent qu’une injection icv de GRP induit une hyperglycémie prolongée. Nous avons également montré qu’une privation de sommeil à court terme conduit à une détérioration de la tolérance au glucose. Dans la deuxième partie, nous avons démontré que l'éveil comportemental induit par la privation de sommeil ou une injection de caféine améliore l’entraînement photique de l'horloge SCN chez un rongeur diurne : le rat roussard du Soudan, Arvicanthis ansorgei. Ces réponses circadiennes chez une espèce diurne qui sont opposées à celles précédemment mises en évidence chez les rongeurs nocturnes pourraient avoir des applications biomédicales. / Located in the hypothalamic suprachiasmatic nucleus (SCN), the master clock generates rhythms of behavioural and metabolic processes in mammals. For example, daily rhythms of sleep-wake, fasting-feeding, plasma glucose concentration, glucose tolerance and insulin sensitivity are regulated by the SCN clock. Light is the primary synchronizer of SCN pacemaker though many light-independent factors such as behavioural arousal and metabolic cues also have phase and period resetting properties. The aim of thesis was to study different aspects of the interactions between behavioural arousal, circadian rhythms and glucose metabolism. In the first part, we extended the study of brain control of glucose metabolism by investigating the central action of gastrin-releasing peptide (GRP), a neuropeptide synthesized in the SCN, on glucose metabolism. Our result indicates that central GRP induces long-lasting hyperglycemia. We also showed that acute sleep deprivation leads to impaired glucose tolerance. In the second part, we demonstrated that behavioural arousal induced by sleep deprivation or caffeine treatment enhances photic-entrainment of the SCN clock in the diurnal Sudanian grass rat, Arvicanthis ansorgei. These circadian responses in a diurnal species are opposite to the earlier findings in nocturnal rodents and may have biomedical applications.

En 2007, le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) a classé le “travail de nuit entrainant une perturbation du rythme circadien” comme probablement cancérogène pour l'homme (groupe 2A) sur la base de preuves suffisantes chez l’animal mais limitées chez l'Homme. A ce jour, peu d’études se sont intéressées au rôle du travail de nuit et des gènes de l’horloge dans la survenue du cancer de la prostate. Dans ce contexte, nous avons étudié le rôle du travail de nuit, des gènes circadiens ainsi que leurs interactions dans le risque de cancer de la prostate, à partir des données d’EPICAP, étude cas-témoins réalisée en population générale), incluant 819 cas et 879 témoins. Un questionnaire standardisé a permis de recueillir des informations détaillées sur le travail de nuit, qu’il soit fixe ou rotatif. La réalisation d’un prélèvement biologique a permis un génotypage de l’ADN pour l’étude des gènes de l’horloge. Globalement, nous n’avons pas mis en évidence d’association entre le travail de nuit et le cancer de la prostate quelle que soit l'agressivité du cancer de la prostate, alors que nous avons observé une augmentation du risque chez les hommes ayant un chronotype du soir. Une durée d’exposition d’au moins 20 ans au travail de nuit fixe associée au cancer de la prostate agressif et de manière plus prononcée en combinaison avec des nuits de longue durée (en moyenne de plus de 10 heures par nuit) ou avec un nombre maximal de nuits consécutives supérieur à 6. Nous avons observé une association significative avec le cancer de la prostate pour les gènes NPAS2 et PER1, alors que seul le gène RORA était significatif pour les cancers agressifs. L’analyse de l’interaction entre les gènes de l’horloge et le travail de nuit dans le risque de survenue de cancer de la prostate a révélé des interactions significatives avec les gènes RBX1, CRY1, NPAS2 et PRKAG2. Les résultats de notre étude renforcent l'hypothèse d'un lien entre le travail de nuit en tant que facteur de perturbation du rythme circadien et le risque de cancer de la prostate et fournissent également de nouvelles preuves d'un lien potentiel avec les variants des gènes de l’horloge. Ces résultats, pourraient contribuer à l’identification de nouveaux facteurs de risque modifiables pour le cancer de la prostate pouvant être accessibles à la prévention. Des recherches plus approfondies aideront à mieux cerner les mécanismes biologiques impliquant les gènes circadiens dans le développement du cancer de la prostate ainsi que leurs interactions avec le travail de nuit. / In 2007, the International Agency for Research on Cancer (IARC) classified "shift work leading to a disruption of circadian rhythm» as probably carcinogenic to humans (Group 2A) on the basis of sufficient evidence in animals but limited evidence in humans. To date, few studies have focused on the role of night work and clock genes in prostate cancer occurrence. In this context, we studied the role of night work, circadian genes and their interactions in prostate cancer risk, using data from EPICAP, a population-based case-control study, including 819 cases and 879 controls. A standardized questionnaire was used to collect detailed information on both fixed and rotating night work. Biological samples were also collected for DNA genotyping and for prostate cancer-clock genes association study. Overall, we did not find an association between night work and prostate cancer whatever the disease aggressiveness, while we observed an increased risk in men with an evening chronotype. At least 20 years of exposure to fixed night work was associated with aggressive prostate cancer and this was more stricken in combination with long nights (on average more than 10 hours per night shift) or more than 6 consecutive night shifts. We observed a significant association with prostate cancer for the clock genes NPAS2 and PER1, while only RORA was significant for aggressive cancers. We found significant interaction between clock genes and night work in the risk of prostate cancer for RBX1, CRY1, NPAS2 and PRKAG2. Our results provide support for the hypothesis that night work disrupting circadian rhythm could be associated with prostate cancer and they also provide new evidence of a potential link between clock genes variants and prostate cancer. These results may particularly contribute to the identification of new prostate cancer risk factors that could be modifiable and available for prevention. Further studies are warranted to better understand the biological mechanisms involving circadian genes in the development of prostate cancer and their interactions with night work.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / L'algue unicellulaire Gonyaulax polyedra est notre modèle pour l'étude des mécanismes reliant l'horloge interne aux rythmes circadiens observés. La bioluminescence, présente lors de la phase de nuit, ainsi que la division cellulaire observée au début de la phase de jour sont les deux rythmes sur lesquels porte la présente étude. Chez Gonyaulax, la présence des protéines LBP et luciférase, limitée à la phase obscure, permet la production de lumière. Une régulation au niveau de la traduction par une protéine inhibitrice CCTR se fixant en région 3 de l'ARNm LBP permet l'expression cyclique de la protéine LBP in vivo chez Gonyaulax polyedra . La construction d'une banque d'ADNc dans un vecteur d'expression constitutive (le p425 GPD) représente l'outil nécessaire pour l'isolation d'un ADNc codant pour la protéine CCTR. Cette isolation repose sur un mécanisme moléculaire d'interaction in vivo de la protéine CCTR avec la région régulatrice de l'ARNm lbp annexée à un gène létal inductible (le gène GSP1) dans la construction du plasmide pCS7. La transformation de levure possédant le pCS7 avec la banque d'ADNc permettrait la production de CCTR actif dans la levure et ainsi l'inhibition de la traduction de l'ARNm GSP1 par fixation du CCTR à la région régulatrice de lbp. Le criblage d'une banque d'ADNc comportant 2,8 x 105clones a été effectué. La croissance de 127 colonies a été observée lors du premier criblage de la banque. Chaque colonie a été soumise à une extraction d'ADN plasmidique et les plasmides obtenus ont été utilisés pour une seconde transformation dans les levures porteuses du pCS7. Le second criblage nous a permis de constater qu'aucun de ces positifs ne peut produire une protéine CCTR fonctionnelle. Une contamination par des levures d'une autre souche ou par une source de carbone permettant la croissance (telle que le glucose), une présence de "révertants" ou le clonage d'un ADNc codant pour le facteur de sélection du pCS7 peuvent être à l'origine de ces "faux positifs" obtenus. La production de clones supplémentaires afin d'augmenter statistiquement les chances de représentation d'un gène impliqué dans la génération d'un rythme circadien, ainsi que la transformation répétée de la banque dans les mêmes cellules pour permettre de réunir les différentes composantes qui pourraient être nécessaires à la formation d'un CCTR actif, pourraient permettre d'isoler un ADNc codant pour une protéine CCTR active. Chez la majorité des dinoflagellés on observe la présence d'une phase S dans le cycle cellulaire. De plus, chez Gonyaulax, la division cellulaire est limitée à l'aurore. Il est donc probable que la protéine kinase p34œk2qui régule la formation de l'hétérodimère MPF (impliqué dans l'initiation de la division cellulaire) soit également sujette à une régulation par l'horloge circadienne. L'isolation d'un homologue de la protéine kinase p34ede2repose sur une technique de clonage par compensation d'une mutation. Les levures de la souche cdc28 ne peuvent se diviser normalement à température restrictive de 34°C à cause d'une mutation thermosensible de la protéine kinase p34edc2. La transformation de la banque d'ADNc construite dans des levures de cette souche, puis l'incubation à température restrictive, permet le criblage pour un homologue de la p34cdc2. Le premier criblage de la banque a permis la croissance de sept colonies qui ont toutes été soumises à une extraction d'ADN plasmidique puis à une retransformation dans les cellules de la souche cdc28. Aucun des positifs n'a franchi le seuil de ce second test. Le criblage de clones supplémentaires ou encore le criblage pour un homologue de la cycline (la seconde composante du MPF) pourrait permettre d'isoler directement ou indirectement l'homologue de la p34cdc2.

Ce travail avait pour objet d’étudier les propriétés d’horloge et de synchronisation de la peau, un modèle potentiel d’horloge périphérique. L’activité rythmique a été analysée par bioluminescence en temps réel, sur des explants de peau abdominale et des fibroblastes dermiques primaires, isolés à partir de rats transgéniques Per1-luciférase. Nous avons montré que des explants de peau présentent une activité rythmique soutenue en culture, indiquant une importante synchronisation interne dans le tissu. Cette synchronisation se manifeste au cours du développement post-natal à partir de 1 mois et augmente jusqu’à 6 mois, avant de décroître, laissant place à des rythmes altérés à l’âge de 2 ans. Nous avons aussi établi que les fibroblastes dermiques présentent la propriété de compensation thermique commune à toutes les horloges circadiennes, et qu’ils sont potentiellement synchronisables par la mélatonine puisque celle-ci augmente leur amplitude en culture. Nous avons aussi préparé un vecteur lentiviral exprimant le gène rapporteur luciférase sous le contrôle du promoteur du gène horloge Bmal1, un nouvel outil pour compléter l’étude des rythmes dans les cellules de la peau. / This work aimed to investigate the skin as a potential model of peripheral clock by characterizing its rhythmic and synchronization properties. Circadian activity was examined in abdominal skin explants and fibroblasts derived from Per1-Luciferase transgenic rats by real-time recording of bioluminescence. First, the skin clock was characterized from early postnatal to old age. Low amplitude oscillations appeared at 1 month only and their robustness increased until 6 months. In 1-2 year-old rats, skin circadian rhythms showed decreasing amplitude and abnormal cycles. Primary fibroblasts derived from the skin at the same ages demonstrated similar pattern of clock activity. Temperature compensation, an intrinsic clock feature, was shown the first time in skin and primary fibroblasts. Secondly, we demonstrated a phase-dependent effect of melatonin to increase the amplitude of oscillations in skin primary fibroblasts, indicating it displays a synchronising role in the circadiansystem. Finally, to facilitate our studies on the multioscillatory skin tissue, we constructed a lentivirus carrying a Bmal1-luciferase reporter, to measure clock genes activities in human skin cells.

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Après un tour du monde des Habitats Intelligents pour la Santé (HIS), nous décrivons la mise en place du système grenoblois développé au laboratoire TIMC : le Système d'Information Domotique-Santé Intégré à Domicile (SID²). Nous faisons l'hypothèse que les rythmes biologiques et sociaux sont liés au comportement, et donc à l'activité physique, que nous mesurons par le déplacement du sujet d'observation au sein de l'habitat. Nous créons le terme " Rythmes Circadiens d'Activité " (RCA) pour faire référence à la mesure comportementale de l'activité des patients dans l'habitat. Le système SID² est composé d'un HIS externe relié à Internet, et d'un HIS local, objet de ce document. L'HIS local effectue la surveillance multi-paramétrique et auto-apprend les habitudes de vie d'un patient à domicile à travers le calcul des RCA, de façon à détecter une évolution anormale de son comportement sur le long terme. Un simulateur a été développé pour valider le système.

La mélatonine est connue pour agir directement sur l'horloge circadienne. L'agomélatine est un antidépresseur présentant des propriétés agonistes MT1/MT2 et antagonistes 5-HT2C. Tout d'abord, nous avons évalué les effets de l'agomélatine, de la mélatonine et d'un antagoniste 5-HT2C sur deux sorties de l'horloge (rythme de la mélatonine endogène et de la température corporelle). Les résultats obtenus suggèrent une action centrale de l'agomélatine et de la mélatonine, directement sur l'horloge via les récepteurs MT1/MT2, en induisant une augmentation de l'amplitude et une avance de phase du rythme de mélatonine. Pour la température corporelle, l'ensemble des drogues augmente l'amplitude du rythme, suggérant une action des propriétés agonistes MT1/MT2 et/ou antagonistes 5-HT2C de l'agomélatine. Puis, l'étude sur l'expression du gène horloge Per1, a révélé un effet supérieur de l'agomélatine par rapport à la mélatonine, mais seulement le jour du traitement. L'agomélatine pourrait agir sur la machinerie moléculaire de l'horloge, ce qui reste à exploiter davantage. Ces nouvelles données contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes d'action de l'agomélatine.

Les dinoflagellés sont un groupe très varié d’eucaryotes unicellulaires principalement retrouvés en milieu marin où ils ont un rôle écologique majeur dans la production primaire des océans et dans la formation des récifs coralliens. Ils sont aussi responsables de phénomènes néfastes comme les marées rouges et la production de toxines qui contaminent les crustacées et les poissons lorsque les conditions sont propices à leur multiplication rapide. Ces organismes possèdent des caractéristiques moléculaires uniques chez les eucaryotes, particulièrement en ce qui a trait au noyau. Le génome des dinoflagellés s’y retrouve condensé sous forme de cristal liquide stabilisé par des cations métalliques plutôt que sous forme de nucléosomes organisés par des histones. Cette forme condensée persiste tout au long du cycle cellulaire et limite la transcription des gènes à des boucles d’ADN qui se retrouvent à la périphérie des chromosomes. Ces caractéristiques inhabituelles, jumelées à une taille souvent imposante de leur génome, ont grandement limité l’étude des mécanismes moléculaires de base comme la régulation de la transcription. Afin de mieux caractériser ce processus chez ces organismes, le dinoflagellé Lingulodinium polyedrum, qui est étudié majoritairement pour ses multiples rythmes circadiens, a été utilisé. Tout d’abord, le séquençage à haut-débit a été utilisé afin de caractériser le transcriptome complet de l’organisme à quatre temps différents au cours d’une journée. De façon surprenante, ce séquençage a montré que très peu des transcrits varient entre les temps et que ces variations sont de faible amplitude, ce qui contraste fortement avec les résultats obtenus chez d’autres groupes d’organismes. Une inhibition pharmacologique de la transcription a aussi été effectuée et montre que les rythmes de photosynthèse et de bioluminescence continuent d’osciller de façon circadienne en absence de transcription. Ces résultats suggèrent que le modèle traditionnel de génération des rythmes circadiens par des boucles de rétroaction transcription/traduction est probablement absent chez Lingulodinium. La deuxième approche consiste en la caractérisation de deux protéines à domaine cold-shock (CSD), un domaine d’origine bactérienne qui est fortement surreprésenté chez les dinoflagellés et annoté comme potentiel facteur de transcription. Ces deux protéines ont une préférence pour la liaison de l’ADN simple brin versus l’ADN double brin tout en étant ii capable de lier de l’ARN. Par ailleurs, ces liaisons aux acides nucléiques ne sont pas spécifiques à une séquence particulière. L’analyse de leur abondance après un passage prolongé en condition froide n’a pas permis de déceler une augmentation importante de l’abondance des deux protéines et celles-ci sont également incapable de complémenter un quadruple mutant des protéines cold-shock chez E. coli. Ces données suggèrent que les CSDs des dinoflagellés ne sont probablement pas des facteurs de transcription séquence-spécifique et qu’ils ont également une fonction différente des protéines bactériennes. La troisième approche consiste en la réticulation in vivo des protéines interagissant avec la chromatine. Après réticulation, la chromatine a été purifiée et les protéines associées à ceux-ci ont été extraites et identifiées par spectrométrie de masse. Parmi les protéines identifiées, il y a un nombre réduit de protéines de liaison à l’ADN en comparaison avec des données similaires chez les animaux. Des peptides provenant d’une histone H4 ont aussi été identifiés, ce qui consiste en une des premières identifications de ce type de protéine chez les dinoflagellés. Plusieurs protéines de liaison à l’ARN ont été identifiées et pourraient permettre de réguler diverses étapes de la biologie des ARNm et ainsi moduler la traduction. Quelques protéines reliées au contrôle du cycle cellulaire et à la réparation de l’ADN ont aussi été identifiées. Mises ensemble, ces trois approches permettent de suggérer que la régulation de la transcription et de l’abondance des ARNm semblent avoir une importance moindre chez les dinoflagellés que chez les autres eucaryotes. / Dinoflagellates are a diverse group of unicellular eukaryotes found in marine habitat where they have a major role in the primary production of the ocean and in the formation of coral reefs. They are also responsible for some of the harmful algal blooms whose toxin production can contaminate crustacean and fish. Dinoflagellates possess unique molecular characteristics in eukaryotes, especially for their nucleus. For example, their genome is found in a permanently condensed liquid crystalline state stabilized by metallic cations instead of the nucleosome organized by histones. This condensed form persists throughout the cell cycle and limits transcription to DNA loops localized at the periphery of the chromosomes. These unusual characteristics, coupled with a generally large genome size, have greatly limited the study of basic molecular mechanisms such as transcription regulation. In order to better characterize this process for the dinoflagellates, I used Lingulodinium polyedrum, a dinoflagellate studied extensively for its circadian rhythms. As a first approach, high-throughput sequencing was used to characterize the complete transcriptome of the organism at four different times throughout the day. Surprisingly, this sequencing revealed that an extremely low number of transcripts vary in abundance between time points and that those variations are of low amplitude, a result in stark contrast with what has been observed in other organisms. A pharmacological inhibition of transcription was also done and shows that bioluminescence and photosynthesis rhythms persist in absence of transcription, suggesting that the classical transcription/translation feedback loop used to generate rhythmic timing in eukaryotes is probably absent in Lingulodinium. The second approach was the characterization of two proteins with a cold-shock domain (CSD), a type of domain strongly overrepresented in dinoflagellates and predicted to be a potential transcription factor. Those two proteins showed a preferential binding to single stranded DNA versus double stranded DNA while also being able to bind RNA, and were not specific to a particular sequence. Protein abundance analysis after a prolonged cold shock did not yield a massive increase in the abundance of those two proteins, as seen in E. coli. Furthermore, neither protein was able to complement a quadruple cold shock protein (CSP) mutant in E. coli. Data gathered here suggest that CSD proteins in dinoflagellates are probably iv not sequence-specific transcription factors and may also have a function different from bacterial CSP. The third approach consisted of the in vivo cross-linking of chromatin-interacting proteins. After cross-linking, the chromatin was purified and the proteins associated with it extracted and identified by mass spectrometry. Of the identified proteins, few DNA binding proteins were found, unlike similar studies done in animals. Peptides derived from a histone H4 were discovered, one of the first instances of histone identification in dinoflagellates. Multiple proteins able to bind RNA have been identified and could be used to regulate multiple steps of RNA biology and therefore modulate RNA translation. Some proteins related to cell cycle control and DNA repair were also identified. Taken together, these three approaches support the view that the transcriptional regulation and control over mRNAs abundance seem to have a lower importance in dinoflagellate than in other eukaryotes.

L’intégrité fonctionnelle des organismes vivants, Homme y compris dépend des rythmes biologiques. La perturbation de ces rythmes due aux conditions de vie du monde moderne (travail posté, jet-lag,…) ou des circonstances naturelles (vieillissement), favorise l’installation de pathologies spécifiques (troubles du sommeil, l’obésité, le diabète,…). Afin de retarder l’apparition de ces troubles, la conception des projets expérimentaux sur des modèles d’animaux diurnes et des modèles d’animaux vivants dans des biotopes particuliers où l’Homme est présent (zone désertique) est nécessaire. Le but de ma thèse est d’essayer de comprendre les mécanismes neurophysiologiques d’adaptation aux conditions environnementales extrêmes chez le dromadaire (adapté à la chaleur) et le hamster d’Europe (adapté au froid). Une première partie révèle qu’en plus de la photopériode, la température ambiante est un véritable synchroniseur de l’horloge biologique du moins en absence du cycle lumière-obscurité. Dans une seconde partie, notre objectif était de vérifier si les variations saisonniers de la température ambiante sont capables comme les changements photopériodiques d’induire des modifications saisonnières sur le rythme de mélatonine et/ou de la température corporelle. Nous avons commencé par la vérification de l’existence de l’hétérothermie adaptative chez le dromadaire surtout que ce phénomène a été contesté récemment. Nos résultats démontrent que le dromadaire privé d’eau de boisson et placé sous des températures ambiantes élevées, adopte une régulation complexe de thermorégulation caractérisée par une alternance quotidienne de phase de poïkilothermie et d’homéothermie. Cet état d’hétérothermie a également été observé chez des dromadaires parfaitement hydratés, sujet d’une restriction alimentaire. Nos résultats concluent donc que l’hétérothermie adaptative chez le dromadaire est une combinaison de plusieurs facteurs qui interagissent le long du cycle lumière-obscurité, à savoir la température ambiante, la privation hydrique et la prise alimentaire. Finalement, nous avons démontré chez le hamster d’Europe que les neurones des noyaux arqués sont capables d’intégrer le signal photopériodique et cela indépendamment de la présence de la mélatonine. L’existence de ce mécanisme particulier d’intégration de la photopériode chez d’autres mammifères y compris l’Homme doit maintenant être recherchée. Nos résultats ouvrent la voie à la mise en évidence de son intérêt pratique dans le contrôle des rythmes biologiques en particulier dans celui des rythmes circannuels. / The functional integrity of living organisms, including human, depends on the biological rhythms. Disruption of these rhythms due to the living conditions of the modern world (shift work, jet lag ...) or natural circumstances (aging), leads various abnormalities (sleep disorders, obesity, diabetes ...). In order to understand pathophysiology of these abnormalities and adaptation in extreme environment, we need to design experiments on diurnal animals that cohabitate with human in specific biotopes. The aim of my thesis is to understand the neurophysiological mechanisms of adaptation to extreme environmental conditions in the camel (adapted to heat) and the European hamster (adapted to cold). Earlier we found that in addition to photoperiod, ambient temperature is a real synchronizer of the biological clock, at least in the absence of light-dark cycle. In the second part of my project, we investigated if seasonal variations of ambient temperature are capable to changes the rhythm of melatonin secretion and/or body temperature like photoperiod. Since heterothermy in camel challenged recently, we started our study by confirming the existence of adaptive heterothermy in camels. Our results demonstrate that dehydrated camels during exposure to daily heat show adaptive heterothermy. This mechanism is more complex because it is characterized by a daily alternation of two periods of poikilothermy and homeothermy. This adaptive heterothermy was also observed when camels are hydrated and food deprived. Based on our results, we can conclude that adaptive heterothermy in the Arabian camel is a combination of three factors interacting throughout the light-dark cycle: heat stress, water restriction, and level of food intake. Finally, we have demonstrated in European hamster that neurons of the arcuate nucleus are able to integrate photoperiodic signal, independent of melatonin. The existence of this particular mechanism of integration of photoperiod in other mammals including humans must be investigated. Our results promote to study the role of this new mechanism of integration of photoperiod in the control of biological rhythms in particular the circannual rhythms

Le métabolisme énergétique est le principal facteur déterminant de la viabilité cellulaire. Les maladies présentent de nombreuses anomalies métaboliques et énergétiques. En effet, les cellules altérées proviennent de procédés exergoniques et émettent de la chaleur vers leur environnement proche. De nombreux processus irréversibles peuvent se produire en modifiant le taux de production d'entropie. Ce niveau représente une quantité thermodynamique qui mesure ces processus irréversibles. Le niveau d'entropie est augmenté par plusieurs anomalies métaboliques et thermodynamiques dans les tumeurs cérébrales, les processus inflammatoires et les maladies neurodégénératives. Les travaux de recherche de cette thèse ont démontré et mis en évidence l'existence d'une diaphonie entre la voie canonique WNT/beta-caténine et le PPAR gamma qui joue un rôle majeur dans la reprogrammation du métabolisme de l'énergie cellulaire entre la phosphorylation oxydative, la glycolyse aérobie et la glycolyse anaérobie, dont le point d'équilibre de cette diaphonie entre ces voies moléculaires varie selon les maladies. Ces maladies sont des structures dissipatives, qui échangent de l'énergie ou de la matière avec leur environnement. Ce sont des systèmes ouverts, loin de l'équilibre thermodynamique qui opèrent sous un régime non linéaire évoluant vers des états non stationnaires. La thermodynamique loin de l'équilibre est une notion axée sur les rythmes circadiens. En effet, les rythmes circadiens participent directement à la régulation de cette diaphonie étudiée. Celle-ci représente une cible innovante dans le cadre l'imagerie moléculaire pour le diagnostic positif et différentiel de ces maladies. / Energy metabolism is the primary determinant of cellular viability. Diseases are the sites of numerous metabolic and energetic production abnormalities. Indeed, the altered cells are derived from exergonic processes and emit heat that flows to the surrounding environment. Many irreversible processes can occur through changing the rate of entropy production. This rate represents a thermodynamic quantity that measures these irreversible processes. Entropy rate is increased by several metabolic and thermodynamics abnormalities in brain tumors, inflammatory processes and neurodegenerative diseases. The research works of this thesis have demonstrated and highlighted the existence of a crosstalk between canonical WNT/beta-catenin pathway and PPAR gamma which plays a major role in the reprogramming of cellular energy metabolism between oxidative phosphorylation, aerobic glycolysis and anaerobic glycolysis, of which the equilibrium point of crosstalk between these molecular pathways varies according to tumor, inflammatory and neurodegenerative diseases. These diseases are dissipative structures, that exchange energy or matter with their environment. They are open systems, far-from the thermodynamic equilibrium that operate under non-linear regime evolving to non-stationary states. Far-from-equilibrium thermodynamics are notions driven by circadian rhythms. Indeed, circadian rhythms directly participate in regulating the crosstalk of the studied molecular pathways. This crosstalk represents an innovative therapeutic target, and molecular data usable for molecular imaging in both positive and differential diagnosis of these diseases.