Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) sont des maladies cliniquement et génétiquement hétérogènes, qui se manifestent par la présence de signes pyramidaux (spasticité, réflexes myotatiques vifs et diffusés) et d’un déficit moteur des membres inférieurs. On distingue des formes pures et complexes de PSH, ces dernières étant associées à la présence de signes additionnels tels que troubles cognitifs, neuropathie périphérique, signes cérébelleux, etc. Les mécanismes physiopathologiques des PSH sont également hétérogènes, incluant une anomalie du transport axonal (SPG3A, SPG4, SPG10, SPG20), du métabolisme mitochondrial (SPG7, SPG13), une anomalie de la formation de la myéline (SPG1) ou un dysfonctionnement du développement neuronal (SPG2). Elles peuvent se transmettre selon le mode autosomique dominant (AD), récessif (AR), ou récessif lié au chromosome X. Actuellement, 13 loci dont 9 gènes de PS-AD sont connus, mais seulement 5 gènes responsables de PS-AR ont été identifiés, alors que 14 loci sont connus. De par leur hétérogénéité clinique, génétique et physiopathologique, les PSH sont encore des maladies mal connues. Une meilleure connaissance du phénotype associé à chaque locus/gène permettrait aux cliniciens de mieux orienter les analyses moléculaires pour un diagnostic rapide. L’établissement de corrélations génotype-phénotypes et de la fréquence des gènes impliqués dans les PSH permettrait tant aux cliniciens qu’aux biologistes de cibler les gènes, les exons à analyser ou les mutations à rechercher en priorité. L’identification des mécanismes physiopathologiques des mutations est une première étape vers des études fonctionnelles et des traitements spécifiques. Nous avons montré que la forme de PS AD liée à des mutations dans le gène SPG3A était caractérisée par un début très précoce, avant l’âge de 10 114 ans. Cette forme en générale pure de PS peut se compliquer, notamment par une neuropathie périphérique ou un syndrome cérébelleux après une longue durée d’évolution de la maladie. Ces résultats permettent d’orienter les analyses moléculaires vers le gène SPG3A avant le gène SPG4, devant tout patient qui a débuté la maladie précocement, quelque soit le tableau clinique. Nous avons montré que les mutations dans le gène SPG3A, dont les mutations récurrentes p.R239C et p.R495W dans les exons 7 et 12 peuvent apparaître de-novo, justifiant l’analyse de ce gène chez des patients isolés. Nous avons étendu le phénotype des PS AD liées à des mutations dans le gène SPG4, qui doit être analysé chez les patients présentant une PS associée à un retard mental sans malformation cérébrale. De plus, nous avons montré que les délétions de ce gène ne sont pas rares, atteignant une fréquence de 20% chez les patients présentant une PS-AD sans mutation retrouvée par DHPLC. Ceci entraîne un changement des stratégies d’analyses moléculaires utilisées chez les patients atteints de PS, avec l’instauration systématique d’un MLPA chez chaque patient. Nous avons précisé le tableau clinique des paraplégies spastiques AR liées aux loci SPG26 et 27. Nous avons réduit l’intervalle génomique de ces loci. L’identification d’autres familles liées à ces loci permettra de réduire encore plus leurs intervalles génomiques, voire d’identifier les gènes responsables de ces maladies.

Au moins 4 herpèsvirus majeurs peuvent infecter le cheval au niveau de ses voies respiratoires ; 2 alpha-herpèsvirus (les herpèsvirus équins 1 et 4) et 2 gamma-herpèsvirus (les herpèsvirus équins 2 et 5). Les deux gamma-herpèsvirus ont été identifiés partout dans le monde depuis très longtemps mais leur pouvoir pathogène demeure moins bien connu. Parallèlement, de nombreux travaux portant sur les maladies respiratoires sub-cliniques du cheval athlète ont pu mettre en évidence lintérêt de recherches approfondies sur le rôle des virus dans le déclenchement ou lentretien de ces pathologies souvent inflammatoires. . La prévalence de ces 4 virus a étéévaluée lors dune première étude portant sur plus de 700 liquides de lavages respiratoires à laide doutils de biologie moléculaire. Lherpèsvirus équin 2 sest avéré comme le plus présent dans un groupe de chevaux contre performants dans les liquides trachéaux. Une infection expérimentale conduite sur 6 chevaux a permis de reproduire la maladie, de détecter le virus dans divers compartiments biologiques dont la trachée pendant plus de 14 jours post infection. La présence du virus était contemporaine de ciliocytophtorie des cellules épithéliales et dune neutrophilie dans le liquide. Lherpèsvirus équin 2 peut donc induire une inflammation de la trachée et des anomalies morphologiques des cellules épithéliales ce qui en fait un co-facteur potentiel du syndrome dinflammation trachéale, préoccupant pour léconomie du cheval athlète / Equine gamma-herpesvirus 2 and 5 have been identified worldwide since many years. Their real pathogenic role has still to be determined. On the other hand, many important studies have been performed in order to better understand subclinical diseases of the athletic horse. Several publications pointed out the potential incidence of viruses in lower airway inflammation. Within the first step of this work, over 700 respiratory fluids were tested in order to detect and to evaluate the presence of equid herpesviruses in these biological samples. Using molecular tools, Equid herpesvirus 2 was found to significantly be the most important among the four herpesviruses detected in tracheal washes of a group of poorly-performing horses. An experimental infection with equid herpesvirus 2 was then conducted on 6 horses and succeeded in reproducing clinical and cytological signs of disease and virus shedding in most biological samples including tracheal washes. The virus shedding was concomitant with ciliocytophthoria of the exfoliated epithelial cells and liquid neutrophilia. Equid herpesvirus 2 can induce a tracheal inflammation and ciliocytophthoria. This virus could play a role in the new syndrome of tracheal inflammation, and could be an important feature for equine industry

Le but de cette étude exploratoire est de déterminer si le test de concordance de script est un instrument capable de mesurer le raisonnement clinique d’étudiantes en formation et s’il peut déceler des différences entre le raisonnement clinique des novices et des expertes de la profession. Un TCS adapté au domaine des sciences infirmières et portant sur des champs particuliers de la pédiatrie a été administré à des candidates revendiquant différents niveaux d’expérience : des expertes du domaine (n=15), des infirmières (n=40) et des étudiantes de troisième année de formation (n=30). D’une durée de 20 minutes, le test a été pratiqué en ligne; il comptait 15 scénarios et 45 items au total. Les scores des étudiantes étaient significativement inférieurs aux scores des infirmières et des expertes. Le TCS est un instrument fiable et utile lorsqu’il s’agit de déterminer, en termes de raisonnement clinique, une différence de niveau entre la novice et l’experte.

La découverte d'adjuvants de vaccination est en pleine expansion dans un contexte règlementaire de plus en plus strict. L'objectif de ce travail de thèse a été de proposer un adjuvant hautement caractérisé de la famille de la lysophosphatidylcholine (LPC) pour un développement clinique. Il avait été précédemment montré que la LPC d'oeuf de poule présentait des propriétés adjuvantes in vitro et in Vivo. Cependant, il s'agit d'un mélange hétérogène d'espèces moléculaires de LPC peu exploitable en clinique. Nous avons donc cherché à 1/ cribler in vitro 5 différentes espèces moléculaires de LPC ayant des activités adjuvantes, et 2/ évaluer chez la souris l'aptitude des molécules sélectionnées à induire des réponses humorales et cellulaires.Deux candidats, les LPC C16 :0 et C18 :0, induisent in vitro la maturation de cellules dendritiques humaines caractérisée par l'augmentation de l'expression des marqueurs de surface, la production de chimiokines pro-Th1 et l'engagement vers un profil Th1 de lymphocytes T CD4+. Chez la souris, l'injection i. v. des candidats induit une réponse inflammatoire transitoire et modérée au profil Th2 (IL-5, IL-6). De plus, ces espèces induisen une réponse humorale spécifique contre 3 antigènes viraux après injection s. c. ou i. m. (NS3du VHC, HBsAg du VHB et gp120 du VIH), proche de celle obtenue avec l'alun et à des doses faibles supposées non toxiques. Dans ces modèles, en revanche, les LPC individuelles ne semblent pas induire de réponses cellulaires spécifiques.L'ensemble de ces résultats ouvre d'intéressantes perspectives pour l'utilisation des LPC C16 :0 et C18 :0 en tant qu'adjuvants de vaccination de réponses immunitaires humorales.

Le but de cette étude exploratoire est de déterminer si le test de concordance de script est un instrument capable de mesurer le raisonnement clinique d’étudiantes en formation et s’il peut déceler des différences entre le raisonnement clinique des novices et des expertes de la profession. Un TCS adapté au domaine des sciences infirmières et portant sur des champs particuliers de la pédiatrie a été administré à des candidates revendiquant différents niveaux d’expérience : des expertes du domaine (n=15), des infirmières (n=40) et des étudiantes de troisième année de formation (n=30). D’une durée de 20 minutes, le test a été pratiqué en ligne; il comptait 15 scénarios et 45 items au total. Les scores des étudiantes étaient significativement inférieurs aux scores des infirmières et des expertes. Le TCS est un instrument fiable et utile lorsqu’il s’agit de déterminer, en termes de raisonnement clinique, une différence de niveau entre la novice et l’experte.

L'évaluation externe de la qualité (EEQ) est un outil indispensable qui permet au laboratoire d'analyse de biologie clinique de surveiller la qualité de ses analyses. Une analyse rétrospective sur 391 893 résultats appartenant à sept analytes fréquemment dosés (glucose, calcium, triglycérides, créatine kinase, hémoglobine, HbA1c et protéines urinaires) a été réalisée sur une période de douze ans, de 1996 à 2007. Pour trois analytes, les résultats accumulés par trois Centres européens suisse, français et belge organisant des EEQ ont été comparés. Une approche statistique simple non paramétrique a été utilisée afin de calculer les performances (CV % et pourcentages de résultats conformes interlaboratoires) en incluant tous les résultats des EEQ, y compris les valeurs aberrantes. Le travail a permis de calculer les performances des appareils en fonction des analytes, de comparer les performances entre les Centres et entre deux types d'utilisateurs - les laboratoires professionnels et les cabinets médicaux - et, enfin, de calculer l'évolution des performances dans le temps. Il en ressort que les performances entre les Centres sont comparables et les appareils des laboratoires professionnels obtiennent de meilleures performances par rapport aux petits analyseurs utilisés dans les cabinets médicaux.Concernant les POCT, les performances ne dépendent pas du type d'utilisateur mais du type de POCT : certains obtiennent des performances comparables aux appareils de laboratoire, d'autres inférieures. Globalement, une amélioration des performances est mesurée pour les deux types d'utilisateurs, pour la plupart des appareils et pour tous les analytes.

Les complications neurologiques et les déficits cognitifs sont très préoccupants en chirurgie cardiaque. Cette étude se propose d'évaluer l'efficacité d'un nouveau médicament expérimental, le MC-l, afin de mesurer ses effets neuroprotecteurs auprès de sujets susceptibles de subir des séquelles cognitives à la suite d'une chirurgie de pontage coronarien. Ainsi, la performance cognitive à une batterie de tests neuropsychologique et psychologiques d'un groupe de patients considérés comme étant à haut risque sera évaluée. Il est postulé que les patients qui recevront le traitement obtiendront une performance significativement supérieure à celle offerte par d'autres patients ne recevant pas le traitement. Pour ce faire, 843 sujets provenant de 42 hôpitaux nord-américains (incluant l'Institut de Cardiologie de Montréal) ont été recrutés et ont été répartis aléatoirement en trois groupes. Le premier groupe est composé de 279 sujets subissant un pontage coronarien et recevant 250 mg par jour du médicament, le deuxième groupe se compose de 285 sujets subissant un pontage coronarien et recevant 750 mg par jour de MC-l. Enfin, le troisième groupe est composé de 279 sujets qui subissent aussi un pontage coronarien mais qui ne reçoivent aucune dose du médicament à l'étude (groupe contrôle placebo). Les résultats obtenus montrent que le MC-l possèderait un certain effet neuroprotecteur chez des patients devant subir une chirurgie de pontage coronarien lorsque l'on compare leur performance à celle offerte par un groupe contrôle. Ainsi, les patients recevant l'une ou l'autre des deux doses du médicament voient leur rendement amélioré à une épreuve neurologique et une épreuve cognitive. De plus, les patients qui ont reçu la dose la plus élevée obtiennent un meilleur rendement, 3 mois après la chirurgie, à une tâche psychomotrice. D'autres essais seront nécessaires dans le but de confirmer la pertinence de ces résultats, notamment au plan neuropsychologique. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Déficits cognitifs, Chirurgie de pontage coronarien, Circulation extracorporelle, Médicament, Effet neuroprotecteur, Tests neuropsychologiques, Neuropsychologie, Protection du coeur.

La recherche vise à mieux caractériser les troubles neuropsychologiques subjectifs et objectifs des personnes présentant un État de Stress Post-Traumatique (ESPT), selon que cette condition s'accompagne ou non d'un Traumatisme Cranio-Cérébral Léger (TCCL) concomitant. Il est de plus en plus reconnu qu'au-delà des symptômes partagés par ces deux populations cliniques existent des particularités au plan sémiologique. Afin de mieux comprendre les impacts de ces deux conditions, considérées de façon isolée ou concomitante, trois groupes cliniques présentant soit un ESPT, un TCCL, ou les deux conditions simultanément sont invités à participer à une évaluation neuropsychologique exhaustive visant à dresser un bilan de leurs capacités exécutives, attentionnelles et mnésiques. Des questionnaires subjectifs de plaintes cognitives et comportementales relatives à des changements constatés par les participants et leurs proches sont également inclus dans la recherche. La comorbidité médicale et psychologique est contrôlée le plus possible afin d'éliminer les facteurs confondants, qui sont nombreux chez ces populations. La nécessité de considérer les multiples facteurs de comorbidités associées à l'ESPT et au TCCL, tant dans un contexte diagnostique que thérapeutique, constitue un pré-requis essentiel pour une meilleure caractérisation de la nature et des impacts spécifiques de chacune de ces conditions au niveau comportemental et cognitif. En effet, en regard des plaintes comportementales et cognitives documentées lors de la première étude, les résultats suggèrent que les individus atteints d'ESPT se plaignent davantage de troubles d'attention, de mémoire et de dysfonctionnement exécutif, mais qu'étant donné la forte comorbidité anxieuse et dépressive documentée chez les groupes avec ESPT, on ne peut isoler la contribution exacte des symptômes comorbides à ces plaintes. Concernant les difficultés neuropsychologiques objectivées, les résultats soulignent des troubles attentionnels plus importants chez le groupe avec ESPT et chez celui avec TCCL/ESPT que chez le groupe avec TCCL exclusif. Ces troubles d'attention prennent la forme d'un ralentissement du traitement de l'information en contexte d'attention divisée ou d'interférence attentionnelle avec tendance à auto-corriger davantage les réponses produites. Seul le groupe avec double diagnostic présente, en plus des difficultés attentionnelles, un rappel différé déficient d'informations en mémoire à long terme verbale. Puisque les symptômes d'ESPT sont d'intensité légère chez le groupe avec TCCL/ESPT, mais que ce dernier présente, à l'instar du groupe ESPT, des symptômes dépressifs et anxieux importants, une interaction entre la condition de TCCL et les symptômes comorbides (d'ESPT, de dépression et d'anxiété) est invoquée pour expliquer cette plus faible performance à l'épreuve de mémorisation. Une autre explication possible est la récence plus grande du trauma chez le groupe avec double diagnostic. La thèse se divise en cinq chapitres. Après une mise en contexte illustrant Je défi diagnostique et clinique que représente l'ESPT, surtout lorsqu'il s'accompagne d'un TCCL (Chapitre I), une analyse de la littérature décrivant les problèmes posés par la similarité clinique entre les deux conditions est présentée au Chapitre II. Les profils de plaintes cognitives et comportementales recueillis auprès de chacun des groupes et leur proche depuis le trauma sont présentés et discutés au Chapitre III. Suivent ensuite les résultats obtenus par les mêmes groupes cliniques aux épreuves neuropsychologiques objectives (Chapitre IV). Finalement, une discussion des principaux résultats est présentée au dernier chapitre en fonction des différentes hypothèses ou questions de recherche formulées initialement. Le Chapitre V discute certaines implications des résultats au plan clinique à travers une vignette clinique illustrant une démarche de remise en contexte des symptômes apparentés entre les conditions d'ESPT et d'autres conditions comorbides. Cette démarche vise à mieux cerner les manifestations de symptômes d'ESPT tant au moment de l'évaluation qu'au cours du traitement afin de tenter de départager l'influence d'autres facteurs comorbides pouvant être présents et interagir avec l'ESPT, telle une condition médicale ou psychologique concomitante. En conclusion, les résultats de l'étude soulignent l'importance de contrôler les facteurs de comorbidité médicale, neurologique et psychologique chez les groupes présentant des symptômes d'ESPT. Ceci afin de mieux caractériser la contribution de cette condition aux plaintes et difficultés neuropsychologiques objectivées puisque d'autres conditions médicales ou psychologiques peuvent participer à ces troubles en raison de symptômes confondus avec l'ESPT au plan clinique. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : État de stress post-traumatique, Traumatisme cranio-cérébral léger, Évaluation neuropsychologique, Troubles cognitifs, Symptômes post-commotionnels.

Bien que connue depuis plus d'une centaine d'années, la peur d'une dysmorphie corporelle (PDC) demeure un trouble de santé mentale peu étudié. Considérant la gravité des conséquences associées à ce trouble, par exemple l'altération majeure du fonctionnement social et professionnel, la piètre qualité de vie ainsi que les taux élevés d'idéations suicidaires associées, il appert essentiel d'approfondir les recherches et d'optimiser les options d'intervention pour les individus atteints. La thérapie cognitive et comportementale (TCC) est actuellement considérée comme le traitement de choix pour la PDC. Malgré des résultats positifs, elle comporte néanmoins un certain nombre de faiblesses. Notamment, elle serait négativement affectée par un phénomène connu sous le nom d'idées surévaluées et faisant référence à la force de la conviction d'un individu envers ses obsessions. Au cours des dernières années, une équipe de chercheurs québécoise a développé et démontré l'efficacité d'un nouveau type d'intervention spécifiquement développé pour les individus atteints de trouble obsessionnel-compulsif (TOC) présentant de hauts niveaux de conviction envers leurs obsessions. En bref, la thérapie basée sur les inférences (TBI) conceptualise l'obsession comme un doute qui s'élabore à partir d'un narratif largement basé sur des sources indirectes, des associations arbitraires et une importance démesurée accordée à l'imagination. L'objectif de la thérapie consiste à corriger les erreurs de raisonnement de l'individu et d'amener ce dernier à faire confiance à l'information provenant de ses sens dans l'ici et maintenant. Puisque la PDC est souvent caractérisée par des niveaux élevés de conviction (idées surévaluées) et qu'elle partage de nombreuses similarités avec le TOC, notamment au niveau de la présence d'obsessions et de compulsions, la TBI semble être un traitement particulièrement prometteur pour ce trouble. Cette thèse se divise en quatre chapitres. Le chapitre I consiste en une introduction générale à l'ensemble de l'ouvrage et présente une synthèse des modèles théoriques de la PDC. Les chapitres II et III sont présentés sous forme d'articles. Le premier article se veut une revue critique des traitements psychologiques de la PDC. L'importance de développer de nouvelles approches d'intervention palliant les faiblesses des traitements actuels, notamment en se penchant davantage sur les processus cognitifs en jeu dans la PDC, y est soulignée. Directement en lien avec les conclusions et les recommandations exposées dans le premier article, le second article expose les résultats d'une étude clinique ayant évalué l'efficacité de la TBI pour la PDC. Les résultats montrent non seulement une diminution importante et durable de la symptomatologie PDC, mais aussi une réduction des symptômes dépressifs associés. Enfin, le chapitre IV consiste en une discussion générale et une analyse critique sur les chapitres précédents ainsi qu'une présentation de données préliminaires complémentaires sur la qualité de vie des individus atteints de PDC. Les retombées cliniques de la thèse de même que les pistes de recherches futures y sont également soulignées. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Peur d'une dysmorphie corporelle, thérapie basée sur les inférences, thérapie cognitive, étude clinique, qualité de vie.

Les visées cliniques du neuropsychologue clinicien sont dorénavant bien connues et touchent deux champs spécifiques. D'une part, le neuropsychologue est couramment sollicité dans le cadre d'une démarche d'évaluation pour préciser un diagnostic, documenter les déficits sous-jacents (nature et sévérité) et suivre leur évolution (pronostic). D'autre part, ce professionnel joue un rôle déterminant dans le domaine de l'intervention à travers l'élaboration de rééducations en fonction du profil cognitif spécifique de la personne. Par ailleurs, à côté de ces applications classiques, d'autres moins conventionnelles émergent de façon significative. C'est le cas dans le domaine de la recherche génétique où le neuropsychologue peut être appelé à caractériser de manière détaillée les profils cliniques (phénotypes) des sujets étudiés. Le présent projet permet de mettre en évidence ce nouvel apport dans l'étude de gènes de prédisposition de pathologies neurodéveloppementales en prenant appui sur une étude génétique menée chez une grande famille canadienne française (AB). Plusieurs membres de cette famille présentent une mutation du gène de la synapsine (SYN1Q555X) prédisposant à des profils cliniques et cognitifs différents. Ainsi, certains porteurs de la mutation génétique présentent un syndrome complexe d'épilepsie réflexe à l'eau avec ou sans troubles d'apprentissage affectant principalement la lecture et l'écriture (dyslexie développementale). Dans le cadre de cette étude, la démarche diagnostique du neuropsychologue a rendu possible la caractérisation détaillée des phénotypes cognitifs des membres de la famille AB. Les profils révélés par les évaluations neuropsychologiques ont permis aux généticiens de préciser la nature de l'association entre la mutation SYN1Q555X et les phénotypes ainsi que d'émettre de nouvelles hypothèses en vue de recherches futures. Le rôle du neuropsychologue dans les études génétiques est peu connu et le présent travail permet d'illustrer l'importance de son travail dans une équipe interdisciplinaire s'intéressant à la recherche étiologique de maladies génétiques complexes. ______________________________________________________________________________