Les patients atteints de schizophrénie sont très à risque de se suicider. En effet, leur taux de suicide à vie varie entre 4 % à 15 %. Plusieurs facteurs de risque sont associés à la schizophrénie dont les premières années du développement de la maladie, la phase active de la maladie, la comorbidité avec les troubles de l'Axe l, la conscience de la maladie, et les événements de vie. La littérature existante sur la conscience de la maladie est contradictoire et celle sur les événements de vie est peu développée. De plus, aucune étude n'a systématiquement investiguer le rôle de l'acceptation de la maladie sur le risque suicidaire chez les patients atteints de schizophrénie. Le but premier de cette étude: étudier l'impact du rapport à la maladie des patients atteints de schizophrénie sur le suicide. Pour ce faire, nous examinons l'influence de: 1) la conscience de la maladie sur le suicide, 2) l'acceptation de la maladie sur le suicide, 3) l'acceptation de la maladie par la famille et l'implication de la famille dans le traitement de la maladie sur le suicide, et 4) les événements de vie, plus particulièrement ceux «générés» par la maladie sur le suicide. La présente recherche est une autopsie psychologique où un groupe de 29 personnes, décédées par suicide ayant un diagnostic de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif, a été comparé avec un groupe de 33 patients vivants atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif. Les entrevues sont menées avec un membre de la famille. La collecte de données se fait sur: 1) des informations sociodémographiques, 2) les diagnostiques de l'Axe I et II, 3) la conscience de la maladie, l'acceptation de la maladie et du traitement du sujet, l'acceptation de la maladie par la famille, l'implication de la famille dans le traitement de la maladie à l'aide d'un questionnaire que nous avons développée et validé, et 4) les événements de vie et les difficultés vécus durant les douze derniers mois à l'aide du Life Events and Difficulties Schedule. Les résultats indiquent qu'un rapport négatif à la maladie augmente de façon significative le risque de suicide chez les personnes atteintes de schizophrénie. Plus précisément, le refus d'accepter sa maladie et les événements reliés à la maladie, pour la plupart des événements de vie sévères, prédisent le suicide, bien que d'autres variables telles que le refus d'accepter le traitement de la maladie et la dépression actuelle non spécifiée augmentent aussi le risque de suicide. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Suicide, Schizophrénie, Trouble schizoaffectif, Conscience de la maladie, Acceptation de la maladie, Acceptation du traitement, Événements de vie, Comorbidité.

Contexte. Les traitements immunosuppresseurs actuels sont associés à un risque considérablement accru d'infection grave et de cancer. Un outil identifiant les patients surimmunosupprimés (SI) pourrait changer de façon significative le suivi clinique et réduire les comorbidités liées à l’immunosuppression. Méthodes. Dans cette étude observationnelle prospective, plus de 300 collections de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMCs) ont été prélevées longitudinalement au cours des 2 premières années post-transplantation chez 50 greffés rénaux. Les patients ont été classés comme SI ou contrôles. 2 patients ont été exclus à cause d’une perte de greffe, d’un risque biologique et 7 autres dus à un problème de congélation des cellules en début d’étude. Les PBMC ont été incubées pendant une nuit (non stimulées, stimulées au LPS ou des peptides de l'EBV). La réponse monocytaires a été examinée par cytométrie en flux. Résultats. Les patients ont été répartis au hasard dans une cohorte d’entrainement (n=12) et une cohorte de validation (n=29). Dans la cohorte d’entrainement, nous avons exploré l'expression de surface et de la production intracellulaire de cytokines pro-inflammatoires dans les sous-populations monocytaires. Dans les cultures stimulées par les peptides de l’EBV, les monocytes de patients SI ont présenté une réponse TNFa dans la sous-population CD14+CD16+ (pro-inflammatoire) inférieure aux patients contrôles. Un seuil de 73% des monocytes CD14+CD16+ positifs au TNFa+ a été déterminé par courbe ROC. Une règle de classification a été définie: tout patient avec 2 points consécutifs sous le seuil du %TNFa pour les monocytes CD14+CD16+ a été classé SI. Dans la cohorte d’entrainement, cette règle a donné une sensibilité=83%, spécificité=83%, VPP=83% et VPN=83%. Dans la cohorte de validation, les valeurs ont été sensibilité=90%, spécificité=63%, VPP=56% et VPN=92%. Conclusion. Cette étude démontre que la mesure de la réponse des monocytes après stimulation in vitro des PBMCs peut informer sur l'état de surimmunosuppression. / Background. The current immunosuppressive regimens are associated with a substantially increased risk of serious infection and cancer. A tool that identifies over-immunosuppressed (OIS) patients could significantly change clinical management and reduce comorbidities related to the immunosuppression. Methods. In this prospective, observational study, over 300 peripheral blood mononuclear cells (PBMC) samples were collected longitudinally during the first 2 years post-transplant in 50 kidney recipients. Patients were classified as OIS [opportunistic infection (n=16), BK viremia or nephropathy (n=12), CMV viremia (n=1), ≥3 recurrent bacterial infection (n=2), cancer (n=1)] or controls (n=25). 2 patients were excluded because of graft loss, biohazard issue or 7 because of technical issue with the cells frozen in the first months of the protocol. Whole PBMCs were incubated overnight (unstimulated, LPS-stimulated and EBV peptides-stimulated) and the monocyte response was examined by flow cytometry. Results. Patients were randomly distributed in a training (n=12; 6 OIS and 6 controls by design) and a validation cohort (n=29; 10 OIS and 19 controls). In the training cohort, we explored the surface expression of intracellular production of pro-inflammatory cytokines in monocyte subsets. In the EBV peptides-stimulated cultures, monocytes from OIS patients had a lower TNFα response in the CD14+CD16+ (pro-inflammatory) subset. Cut-off of 73% CD14+CD16+ monocytes positives for TNFα was determined by ROC curve. A classification rule was defined: any subject with 2 consecutive samples under the %TNFα+ cutoff for CD14+CD16+ monocytes was considered OIS. In the training cohort, this rule yielded the following: sensitivity=83%, specificity=83%, positive predictive value=83% and a negative predictive value=83%. In the validation cohort, values were: sensitivity=90%, specificity=63%, positive predictive value=56% and negative predictive value=92%. Conclusion. This proof-of-concept study demonstrates that measuring monocyte response when whole PBMCs are stimulated in vitro can inform on the OIS status.

La prévalence de l’obésité sévère ne cesse d’augmenter. La problématique associée à l’obésité sévère est la présence possible de nombreuses comorbidités qui peuvent coexister et altérer le système cardiovasculaire, pulmonaire, endocrinien, articulaire et même favoriser le développement de certains cancers. L’excès de poids, plus particulièrement l’excès de tissu adipeux, sont tous deux liés au développement de ces comorbidités. Aucune donnée n’est disponible quant au rôle de la déposition ectopique du tissu adipeux. Considérant le caractère morbide de l’obésité sévère, la mortalité de toute cause augmentée et l’espérance de vie réduite, à ce jour le seul traitement dit efficace à long terme pour le traitement de l’obésité sévère est la chirurgie bariatrique. L’efficacité est définie par la perte de poids, le maintien à long terme de cette perte de poids ainsi que par l’amélioration ou la résolution des comorbidités. L’intérêt clinique et scientifique pour la chirurgie bariatrique est grandissant. Un nombre important d’études s’intéresse aux mécanismes sous-jacents de la résolution des comorbidités. Le diabète de type 2 est la comorbidité la plus étudiée et peu d’études se sont intéressées aux déterm meil.inants de la résolution de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du som Comme premier objectif, cette thèse visait à caractériser les différences de la composition corporelle et de la distribution du tissu adipeux de patients obèses sévères avec ou sans diagnostic de diabète de type 2, d’hypertension artérielle et d’apnée obstructive du sommeil. Le deuxième objectif de cette thèse visait à comparer l’évolution postopératoire suite à une chirurgie bariatrique sur les changements de la composition corporelle et de la distribution du tissu adipeux selon le statut de résolution du diabète de type 2, de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil. De plus, considérant le peu d’évidences dans la littérature au sujet des déterminants de la résolution de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil, l’évaluation du profil inflammatoire, des adipokines et de l’activité du système nerveux autonome ont aussi été caractérisés. Premièrement, nous avons documenté qu’en présence d’obésité sévère, la déposition ectopique du tissu adipeux était plus importante chez les patients avec un diabète de type 2, une hypertension artérielle et une apnée obstructive du sommeil comparativement à ceux n’ayant pas ces comorbidités. Nous avons par la suite montré que la résolution du diabète de type 2 et de l’hypertension artérielle était caractérisée par une réduction plus importante du tissu adipeux viscéral. Au contraire, la résolution de l’apnée obstructive du sommeil était plutôt caractérisée par une réduction plus importante du tissu adipeux sous-cutané à la mi-cuisse et par une tendance à une perte de poids plus élevée. De plus, nous avons observé que chez les patients qui n’avaient pas résolu leur diabète de type 2, leur hypertension artérielle et leur apnée obstructive du sommeil, la quantité de tissu adipeux viscéral, à 12 mois suivant la chirurgie bariatrique, était plus importante comparativement à celle mesurée chez les patients n’ayant pas résolu ces comorbidités. Spécifiquement à l’évaluation du profil inflammatoire et des adipokines, nous avons observé que chez les patients obèses sévères, la présence de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil n’était pas caractérisée par un profil altéré au niveau des marqueurs inflammatoires et des adipokines. Également, nous n’avons pas observé de changements majeurs qui pouvaient expliquer, en partie, la résolution de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil. Quant à l’activité du système nerveux autonome, nous avons observé une faible activité du système nerveux parasympathique chez les patients obèses sévères avec hypertension artérielle et apnée obstructive du sommeil. Nous avons également documenté que la résolution de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil était associée à une tendance à une augmentation plus importante de l’activité parasympathique du système nerveux autonome. Les résultats obtenus au cours de ce doctorat supportent l’importance de la déposition ectopique du tissu adipeux en situation d’obésité sévère, particulièrement le rôle du tissu adipeux viscéral, dans le développement du diabète de type 2, de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil ainsi que dans la résolution de ces comorbidités suivant une chirurgie bariatrique. D’autres recherches devront davantage s’intéresser à la mobilisation des dépôts ectopiques de tissu adipeux comme un déterminant important dans la résolution à plus long terme de ces comorbidités. / Prevalence of severe obesity has risen considerably. Severe obesity is associated with many deleterious health effects that can impact on the cardiovascular, pulmonary and endocrine systems, and to promote the development of cancers. Excess weight, especially excess fat, are both related to the development of comorbidities. However, no data is available on the role of ectopic fat deposition in promoting the development of associated comorbidities. Considering the morbidity of severe obesity and also the increased mortality and the decreased life expectancy, the only treatment that allows significant weight loss, long-term maintenance of weight loss and improvement or cure of comorbidities is bariatric surgery. The interest for bariatric surgery is growing and a significant number of studies focus on mechanisms underlying resolution of comorbidities. Type 2 diabetes is the comorbidity the most commonly studied whereas few studies have examined the determinants of hypertension and obstructive sleep apnea resolution. The first objective of this thesis aimed to characterize the difference in body composition and body fat distribution of severely obese patients with or without type 2 diabetes, hypertension and obstructive sleep apnea. The second objective of this thesis was to compare the postoperative changes in body composition and body fat distribution according to the resolution of type 2 diabetes, hypertension and obstructive sleep apnea. Moreover, considering the lack of evidence in the literature regarding the determinants of the resolution of hypertension and obstructive sleep apnea: the inflammatory profile, adipokines and autonomic nervous activity have also been characterized. We have documented that in the presence of severe obesity, ectopic fat deposition was higher in patients with type 2 diabetes, hypertension and obstructive sleep apnea compared to those without these comorbidities. Also, we have shown that resolution of type 2 diabetes and hypertension was characterized by a greater reduction in visceral adipose tissue. This is in contrast with obstructive sleep apnea, where the resolution was characterized by a greater reduction of mid-thigh subcutaneous adipose tissue and a trend toward higher weight loss. In addition, we have observed that patients who had not resolved their type 2 diabetes, hypertension and obstructive sleep apnea had higher amounts of visceral adipose tissue than those who have experienced their resolution. Specifically, regarding the changes in the inflammatory profile and adipokines, we showed that in severely obese patients, hypertension and obstructive sleep apnea were not characterized by altered inflammatory markers and adipokines concentrations, compared to severely obese patients without these comorbidities. Also, we did not observe any major changes in these variables that could explain the hypertension and obstructive sleep apnea resolution. As for the autonomic nervous system activity, we showed low parasympathetic nervous system activity in severely obese patients with hypertension and obstructive sleep apnea and documented that hypertension and obstructive sleep apnea resolution were characterized by a trend toward greater increases in parasympathetic nervous system activity. The results obtained support the importance of the concept of ectopic fat deposition in severe obesity, especially the role of visceral adiposity in type 2 diabetes, hypertension and obstructive sleep apnea and in their resolution following bariatric surgery. More researches is needed and should focus on the mobilization of ectopic fat depots as an important mechanism implicated in the longer-term resolution of these comorbidities.

La multimorbidité, ou cooccurrence de maladies chroniques, est une problématique croissante dans les pays industrialisés. Elle est associée à l’utilisation accrue des soins de santé, incluant les admissions fréquentes à l’urgence. Les troubles mentaux affectent jusqu’à 30 % des patients multimorbides et pourraient exacerber les maladies physiques. Ils sont associés indépendamment aux admissions fréquentes à l’urgence. Cependant, aucune étude n’a examiné leur impact combiné, qui pourrait différer de l’addition de leurs impacts indépendants. Cette différence réfère aux contextes d’interaction ou d’effet modifiant. Nous avons réalisé une étude de cohorte populationnelle à l’aide de données administratives afin de déterminer si les troubles mentaux modifient l’impact de la multimorbidité sur les admissions fréquentes à l’urgence. Nos objectifs primaires étaient de mesurer l’interaction absolue (échelle additive), en termes des nombres d’admissions populationnels, et l’effet modifiant relatif (échelle multiplicative), en termes du risque individuel Sur l’échelle additive, la multimorbidité physique et les troubles mentaux interagissent positivement, menant à plus d’admissions que prévu en additionnant leurs effets indépendants. Entre 0 et ≥4 maladies physiques, la proportion d’utilisateurs fréquents de l’urgence augmente plus chez ceux avec des troubles mentaux graves (16,2 %) qu’avec troubles courants (15,3 %) ou sans troubles mentaux (11,4 %). Sur l’échelle multiplicative, l’effet de la multimorbidité est relativement moins important pour les personnes ayant des troubles mentaux, dû à leurs admissions considérablement plus fréquentes, même sans multimorbidité physique. Pour les personnes sans troubles mentaux, la cote d’admissions fréquentes à l’urgence en présence de ≥4 maladies physiques est 6,20 (6,08 ; 6,35) fois la cote de celles sans maladies physiques. En présence des troubles mentaux courants et graves, les rapports de cotes sont de 4,75 (4,60 ; 4,90) et 3,37 (3,18 ; 3,57). Des recherches supplémentaires s’imposent pour mieux traiter les troubles mentaux, particulièrement chez les personnes multimorbides. / Multimorbidity, or the coexistence of multiple chronic illnesses, is a growing concern in industrialized countries. Multimorbidity is associated with increased healthcare use, including frequent emergency room admissions. Mental disorders affect up to 30% of people with multimorbidity. They are known to exacerbate physical illness and are also associated independently with frequent ER use. However, no previous study has examined their combined impact, which may differ from a simple combination of their effects. This difference is termed effect modification or interaction. We conducted a population-based cohort study using administrative data to determine whether mental disorders modify the impact of multimorbidity on frequent ER use. Our objectives were to measure this effect modification on the additive scale, in terms of numbers of admissions in a healthcare system, and the multiplicative scale, in terms of risk for individuals. On the additive scale, we found that physical multimorbidity and mental disorders interact positively, resulting in more admissions than addition of their effects would predict. Between 0 and ≥4 physical conditions, risk of frequent ER visits increased more for individuals with serious mental disorders (16.2%) than common (15.3%) or no disorders (11.4%). On the multiplicative scale, the increase in risk due to multimorbidity is relatively less important for those with mental disorders, because people with mental disorders already use the ER considerably more often than those without, before addition of physical multimorbidity. For people without mental disorders, odds of frequent ER visits with ≥4 physical conditions were 6.2 (CI 95%: 6.08; 6.35) times the odds for people without physical conditions. For individuals with common and serious mental illnesses, corresponding odds ratios were 4.75 (4.60; 4.90) and 3.37 (3.18; 3.57), respectively. Addditional research is necessary to promote high-quality care for mental illness, particularly in multimorbid individuals.

Titre de l'écran-titre (visionné le 25 juillet 2023) / Les troubles bipolaires sont des psychopathologies sévères et chroniques dont les troubles anxieux représentent la comorbidité la plus prévalente (75 %). Au niveau du traitement, la pharmacothérapie recommandée pour les troubles anxieux peut s'avérer néfaste pour les patients bipolaires. Le recours aux interventions psychologiques appuyées empiriquement semble être une avenue complémentaire et particulièrement adaptée. Ainsi, cette étude vise à identifier, synthétiser et évaluer les recherches sur l'efficacité des interventions psychologiques pour l'anxiété comorbide aux troubles bipolaires en effectuant une revue systématique suivie d'une méta-analyse. Une recherche des bases de données PsycInfo, Medline, WEB OF Science, Psychology and Behavioral Sciences Collection, Cumulative Index to Nursing & Allied Health Literature et Cochrane Library a été réalisée. Les titres, résumés et textes complets ont été sélectionnés par deux à trois réviseures. Les données ont été extraites à partir du modèle de Cochrane. L'évaluation du risque de biais a été conduite avec les grilles du Joanna Briggs Institute. Une méta-analyse utilisant un modèle mixte incluant un effet aléatoire de l'étude et un effet aléatoire de l'échelle de mesure a été réalisée. L'hétérogénéité a été calculée avec les statistiques Q et I². Un total de 15,473 résultats a été identifié et l'échantillon final comprend 47 études uniques. La méta-analyse sur 11 études contrôlées randomisées démontre que les interventions psychologiques entrainent une amélioration significative de l'anxiété comorbide aux troubles bipolaires (T (14) = 2,19, p = 0,046, d = 0,20 (IC à 95% = 0,01 à 0,41)). Les résultats peuvent toutefois être influencés par un biais de publication. La thérapie cognitive comportementale constitue l'avenue de traitement la mieux soutenue pour traiter l'anxiété dans les troubles bipolaires. En somme, il semblerait nécessaire d'offrir une intervention ciblant directement l'anxiété ou qui est adaptée pour en tenir compte afin d'observer des bénéfices importants pour les troubles anxieux comorbides.

La détresse consécutive aux attaques de panique (AP) est principalement liée à l'interprétation faite de ces manifestations. En outre, il est fréquent qu'un individu qui vit des AP pense être en proie à un trouble physique. Ainsi, il est commun que ces individus recourent aux services de santé en raison des AP (Roy-Byrne et coll., 1999). Par ailleurs, 1,1% des sujets aux prises avec un trouble panique adoptent des conduites d'évitement agoraphobique, une condition qui est associée à un niveau de morbidité (sévérité, handicap et comorbidité) plus élevé (Kessler et coll., 2006). Le trouble panique accompagné ou non d'agoraphobie (TP/A) présente une forte comorbidité avec des conditions psychiatriques (p. ex. dépression, maladie bipolaire, autres troubles anxieux) et médicales (p. ex. dysfonctions vestibulaires, asthme, maladie de ménière, prolapsus de la valve mitrale) (Birchall, Brandon et Taub, 2000; Morris et coll., 1997; Spinhoven, 1994). En outre, certains dysfonctionnements corporels impliquent une symptomatologie similaire à celle des AP, ce qui complique la reconnaissance et te traitement du TP/A (Rosenbaum, 1997). II apparaît dès lors important de mieux définir (1) les relations entre le TP/A et les conditions, physiques et psychiatriques, qui y sont comorbides, et (2) les composantes cognitives et comportementales susceptibles de maintenir le trouble. La présente recherche doctorale s'inscrit dans cette visée, car elle s'attarde à mieux comprendre les liens entre le TP/A et certaines variables associées soit: les dysfonctions vestibulaires et l'attitude envers la pratique d'activités physiques. Elle comporte un relevé des écrits scientifiques et deux articles empiriques. L'échantillon clinique est constitué de 141 sujets d'origine canadienne française aux prises avec un TP/A actuel ou en rémission. Ces diagnostics sont établis à l'aide d'entrevues semi-structurées. Ils sont recrutés à partir d'une vaste étude menée sur le territoire québécois qui s'intéresse aux marqueurs génétiques du TP/A. Les données cliniques sont comparées à un échantillon contrôle de 235 sujets recrutés au sein de classes de premier cycle universitaire en psychologie. Le chapitre I constitue une mise en contexte générale. Il situe la problématique du TP/A en lien avec les troubles du système de l'équilibre et il comporte un bref survol de l'étude de la pratique d'activités physiques chez les sujets TP/A. Les liens établis entre les dysfonctions du système vestibulaire (DV) et le TP/A sont revus. Des informations pertinentes à la compréhension des pathologies qui caractérisent les DV sont introduites. Le chapitre II présente une recension des écrits scientifiques portant sur le TP/A et les DV. Cet article situe ces problématiques en termes de prévalence et de comorbidité et il revoit les modèles explicatifs qui peuvent rendre compte de cette comorbidité TP/A. Les caractéristiques pouvant être des indicateurs des sujets aux prises avec cette comorbidité sont relevées. Cette revue, intitulée Comorbidité du trouble panique et des troubles de l'équilibre: État de la question, a été publiée dans la revue L'Encéphale. Le chapitre IIl présente la première recherche empirique de la thèse qui étudie l'inconfort spatio-moteur (ISM) auprès de sujets aux prises avec un TP/A. L'ISM, qui réfère aux symptômes ressentis lors de situations où les informations sont inadéquates pour être bien orienté dans l'espace, pourrait constituer un marqueur des individus susceptibles de présenter une DV. Une validation de la version française de l'instrument qui mesure l'ISM et les principaux résultats comparatifs obtenus sur le niveau d'ISM des sujets sont rapportés. Cette étude, intitulée L'inconfort spatio-moteur: Un marqueur des dysfonctions vestibulaires chez les sujets avec un trouble panique, est en voie d'être soumise pour publication à la Revue Francophone de Clinique Comportementale et Cognitive. Le chapitre IV explore la conduite des sujets aux prises avec un TP/A en regard de la pratique d'activités physiques. Les résultats indiquent que les sujets TP/A, actuels et en rémission, sont davantage portés à craindre certaines sensations physiques issues de telles activités. Cela incite à se questionner sur les particularités du style cognitif des sujets en rémission qui pourraient les rendre plus vulnérables à la rechute. Cette étude, intitulée Une étude exploratoire des attitudes en regard de l'activité physique dans le trouble panique, est en révision pour publication à la Revue Canadienne des Sciences du Comportement. Finalement, le chapitre V constitue une réflexion sur l'intégration des résultats obtenus. Il fait le point sur les conclusions en regard de l'inconfort spatio-moteur comme marqueur possible des dysfonctions vestibulaires chez les sujets TP/A. Les éléments principaux de l'étude qui porte sur l'attitude des sujets TP/A envers la pratique d'activités physiques sont aussi mis en lumière. Les considérations d'ordre méthodologique de la recherche et des pistes pour l'élaboration des recherches futures sont suggérées. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Trouble panique, Agoraphobie, Dysfonctions vestibulaires, Inconfort spatiomoteur, Activités physiques, Évitement.

Évaluation des prédicteurs de la rémission en schizophrénie en lien avec le développement d'une intervention cognitivo-comportementale de groupe pour le traitement de l'anxiété sociale chez les personnes présentant un premier épisode psychotique. Depuis les dernières années, il existe un intérêt croissant pour la notion de comorbidité en psychiatrie. Malgré cette évolution dans la compréhension des problématiques psychiatriques, la relation entre l'anxiété et la schizophrénie demeure toutefois négligée. Cependant, la problématique de la schizophrénie et d'un trouble comorbide à l'axe I du DSM-IV demeure toujours peu explorée dans les écrits scientifiques disponibles. Parmi la recherche existante, portant plus particulièrement sur la comorbidité d'un trouble relié à l'anxiété chez les personnes qui sont atteints de schizophrénie, un très petit nombre d'études ont exploré les liens qui existent entre les symptômes de l'anxiété et la schizophrénie. Le champ des études portant sur la comorbidité chez les personnes présentant plus particulièrement un premier épisode psychotique, demeure davantage inexploré. L'anxiété sociale est le trouble le plus fréquemment diagnostiqué parmi les troubles qui se retrouvent sur le continuum de l'anxiété. Cette problématique représente aussi l'une des pathologies les plus répandues en ce qui a trait à la comorbidité en schizophrénie. Malgré un intérêt croissant pour l'application de la thérapie cognitivo-comportementale dans le traitement des symptômes reliés à la schizophrénie, très peu d'études ont à ce jour proposé une intervention d'approche cognitivo-comportementale pour l'anxiété sociale spécifiquement adaptée pour les personnes atteintes de schizophrénie. Sur cette base, la présente recherche porte sur une intervention de ce type avec cette population. Nous avons formulé l'hypothèse que les participants qui prendraient part à une thérapie de groupe d'approche cognitivo-comportementale pour l'anxiété sociale qui aurait été adaptée plus particulièrement pour les personnes atteintes de schizophrénie, manifesteraient une réduction significative des symptômes reliés à l'anxiété sociale ainsi que des symptômes psychotiques à la suite de l'intervention. Cette étude portant principalement sur l'efficacité d'un programme d'intervention pour le traitement de l'anxiété sociale en tant que comorbidité en premier épisode de psychose fut développée selon un devis non contrôlé. Dans le cadre de cette étude, 29 participants ont été recrutés et ont donné leur consentement à participer à l'étude. De ce nombre, 26 personnes ont complété avec succès le programme d'intervention. Les participants ont pris part à la thérapie de groupe d'approche cognitivo-comportementale qui s'est déroulée en 14 séances hebdomadaires de 90 minutes chacune. L'effet thérapeutique de l'intervention a été évalué à l'aide de tests « t » d'échantillons appariés (T1 pré-test - T2 post-test) pour toutes les mesures de résultats thérapeutiques qui comprennent l'anxiété sociale, les symptômes positifs et négatifs de la psychose et les symptômes de la psychopathologie générale (dépression, insight, stigma). Le chapitre I de la thèse consiste en une introduction générale qui présente une recension des écrits scientifiques, et plus précisément sur les marqueurs de la rémission clinique en schizophrénie et sur la nature des comorbidités, plus particulièrement l'anxiété sociale chez les personnes présentant un premier épisode psychotique. Les chapitres II et III présentent deux études empiriques indépendantes qui ont examiné l'impact de la cognition sociale pour l'une des études, et, pour l'autre étude, la fonction de la sévérité des symptômes reliés à l'anxiété sur la rémission clinique chez les personnes présentant un premier épisode psychotique. Les résultats de ces recherches ont révélé que les déficits au chapitre de la cognition sociale et la sévérité des symptômes reliés à l'anxiété sont des marqueurs importants de la rémission clinique chez les personnes présentant un premier épisode psychotique. Le chapitre IV comprend un troisième article empirique qui vise à évaluer l'efficacité d'une intervention de groupe d'approche cognitivo-comportementale manualisée pour le traitement des symptômes reliés à l'anxiété sociale chez les personnes présentant un premier épisode psychotique. Les résultats de cette étude révèlent que l'intervention semble contribuer à une réduction significative des symptômes d'anxiété sociale, des symptômes négatifs de la psychose, des symptômes dépressifs et du stigma. Finalement, le chapitre V présente une discussion générale des résultats de la thèse ainsi que des implications cliniques, des considérations méthodologiques et des pistes de recherche future. Les marqueurs de la rémission clinique chez les personnes présentant un premier épisode psychotique sont présentés. Un modèle de l'anxiété sociale en premier épisode psychotique, selon l'intervention de groupe d'approche TCC manualisée, est proposé. Dans l'ensemble, les résultats thérapeutiques de ce programme de recherche suggèrent que l'intervention de groupe d'approche cognitivo-comportementale manualisée doit être soumis à un essai contrôlé randomisé (ECR). ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Anxiété sociale, premier épisode psychotique, schizophrénie, thérapie cognitivo-comportementale, intervention psychologique, résultats thérapeutiques, rémission, fonctionnement social, stigma, insight

Contexte : La maladie de Huntington (MH) est une affection neurodégénérative héréditaire progressive caractérisée par des mouvements involontaires, des troubles cognitifs et des manifestations psychiatriques. Il est bien connu que les patients développent de multiples symptômes cliniques tels que la perte de poids, l'atrophie musculaire et la faiblesse osseuse, dont certains ne sont pas liés au système nerveux central (SNC). La triade RANKL/RANK/OPG joue un rôle majeur dans l'homéostasie osseuse. Des études récentes indiquent également son implication dans la physiopathologie musculaire. Cette étude visait à déterminer le niveau de dysfonctionnement musculaire et osseux chez des souris homozygotes zQ175 âgées de 6 mois, un modèle murin de la maladie de Huntington. Méthodes : Nous avons mesuré la force musculaire du muscle soléaire et du muscle long extenseur des orteils (EDL) qui représentent respectivement les types de fibres musculaires à contraction lente et rapide. Cette force a été évaluée à l'aide du test de préhension et les propriétés contractiles ont été déterminées ex vivo. Le niveau d'expression des marqueurs classiques de l'atrophie musculaire, tels que Atrogin1 et MuRF1, et les membres de la voie de signalisation RANK, RANKL, OPG et NFkB ont été évalués par western blot. La géométrie corticale de l'os et l'architecture trabéculaire ont été déterminées par tomodensitométrie. Résultats : La force de préhension du membre entier était significativement plus faible chez les souris homozygotes zQ175 que chez les souris contrôles (C57BL/6J, WT) appariées selon l'âge et le sexe. La force maximale (P0) et la tension spécifique (Sp0) des muscles soléaire et EDL des souris homozygotes zQ175 ont été significativement réduites par rapport aux muscles des souris WT (n=6 par groupe, mâles). Les analyses par western blot ont montré une augmentation de la teneur en RANKL dans les muscles squelettiques des souris zQ175. Cependant, aucun changement significatif n'a été observé dans l'expression des protéines Atrogin1 et MuRF1 et dans d'autres membres de la voie de signalisation RANKL/RANK/OPG. En outre, les analyses de la structure osseuse ont révélé que les souris homozygotes zQ175 présentaient un volume osseux trabéculaire (BV/TV) et un nombre de trabécules (Tb.N) plus faibles, et un facteur de configuration trabéculaire (Tb.Pf) plus élevé, ainsi qu'une surface corticale (Ct.Ar) et une surface transversale totale (Tt.Ar) plus faibles. En outre, une réduction des niveaux d'OPG et une augmentation des niveaux de NFkB ont été observées dans les os des souris homozygotes zQ175. Conclusion : Les résultats montrent clairement un dysfonctionnement des muscles squelettiques et des os chez les souris homozygotes zQ175. L'augmentation de RANKL et le déséquilibre du rapport RANKL/OPG indiquent que RANKL pourrait jouer un rôle dans l'atrophie musculaire et osseuse dans la MH. Étant donné que l'amélioration des fonctions musculaires et osseuses entraîne une prolongation de la durée de vie chez les souris zQ175, il serait utile de trouver des cibles valables pour protéger les os et les muscles dans le cadre de futures thérapies non-CNS pour la MH. / Background: Huntington's disease (HD) is a progressive, inherited neurodegenerative disorder characterized by involuntary movements, cognitive impairment, and psychiatric manifestations. It is well known that patients develop multiple clinical symptoms such as weight loss, muscle atrophy and bone weakness, some of which are unrelated to the central nervous system (CNS). The RANKL/RANK/OPG triad plays a major role in bone homeostasis. Recent studies also indicate its implication in muscle pathophysiology. This study aimed to determine the level of muscle and bone dysfunctions in 6-month-old homozygous zQ175 mice, a murine model for HD. Methods: Muscle strength was assessed using the grip test and contractile properties were determined ex vivo. The expression level of classical muscle atrophy markers, such as Atrogin1 and MuRF1 and the members of RANKL/RANK/OPG signaling pathway RANK, RANKL, OPG, and NFkB were assessed using western blot. Bone cortical geometry and trabecular architecture were determined using a microcomputed tomography. Results: Whole limb grip force was significantly lower in homozygous zQ175 mice compared to age matched C57BL/6J WT. We measured the contractile properties of the soleus and extensor digitorum longus (EDL) muscles, which encompass respectively the slow- and fast-twitch muscle fiber types. The maximum force (P0) and specific tension (Sp0) of the soleus and EDL muscles from homozygous zQ175 mice were significantly reduced relative to muscles from WT mice (n=6 per group, male). Western blot analyses demonstrated an increase in RANKL content in skeletal muscles from zQ175 mice. However, no significant changes were observed in Atrogin1 and MuRF1 and other members of RANKL/RANK/OPG signaling pathway. Furthermore, the bone structure analyses revealed that HD mice had lower trabecular bone volume (BV/TV) and trabecular number (Tb.N), and a higher trabecular pattern factor (Tb.Pf), and also lower cortical area (Ct.Ar) and total cross- sectional area (Tt.Ar). Additionally, a reduce in OPG levels and an increase in NFkB levels were observed in the bones of homozygous zQ175 mice. Conclusion: The findings clearly show a skeletal muscle and bone dysfunction in the homozygous zQ175 mice. The increase in RANKL and the imbalance in RANKL/OPG ratio give indication that RANKL may play a role in muscle and bone atrophy in HD. Since improvement in muscle and bone function leads to a lifespan extension in HD mice, it would be relevant to find valid targets to protect bones and muscles for future non-CNS therapies in HD.

Cette étude propose d’évaluer comment se manifestent les processus cognitifs du trouble d’anxiété généralisée (TAG) lorsque le trouble de dépression majeure (TDM) est comorbide au TAG. Trente-deux participants ont été divisés en deux groupes. Le premier groupe comprend des individus ayant un diagnostic principal de TAG et de TDM et le second est constitué de gens ayant un diagnostic principal de TAG sans TDM. Les deux groupes sont comparés sur quatre variables cognitives: l’intolérance à l’incertitude, l’attitude négative face aux problèmes, l’évitement cognitif et les fausses croyances face aux inquiétudes. Les résultats montrent que les gens ayant un diagnostic principal de TAG et de TDM sont plus intolérants à l’incertitude, maintiennent une attitude plus négative face aux problèmes et présentent plus d’évitement cognitif. La discussion soulève les implications de la comorbidité TAG et TDM au plan cognitif et thérapeutique. / Cette étude propose d’évaluer comment se manifestent les processus cognitifs du trouble d’anxiété généralisée (TAG) lorsque le trouble de dépression majeure (TDM) est comorbideau TAG. Bien que plus de gens sont atteints d’un TAG et d’un TDM comorbide que d’un TAG sans TDM, très peu de recherches ont été faites sur le sujet L’objectif central de l’étude vise à améliorer la compréhension de cette comorbidité en examinant la dimension cognitive. Trente-deux participants ont été divisés en deux groupes suite à deux évaluations diagnostiques indépendantes effectuées au moyen d’une entrevue structurée. Le premier groupe (N= 15; 10 femmes et 5 hommes) comprend des individus ayant un diagnostic principal de TAG et de TDM et le second groupe (N= 17; 12 femmes et 5 hommes) est constitué de gens ayant un diagnostic principal de TAG sans TDM. Au moyen d’ANCOVAs, les groupes ont été comparés sur quatre variables cognitives centrales dans le développement et le maintien du TAG: l’intolérance à l’incertitude, l’attitude négative face aux problèmes, l’évitement cognitif et les fausses croyances face aux inquiétudes. Les résultats montrent que les gens ayant un diagnostic principal de TAG et de TDM sont plus intolérants à l’incertitude, maintiennent une attitude plus négative face aux problèmes et présentent plus d’évitement cognitif que les individus ayant un diagnostic principal de TAG sans TDM. Donc, la présence d’un TDM comorbide chez les gens atteints d’un TAG est associée à un niveau de sévérité plus élevé quant à trois processus cognitifs. L’étude indique la pertinence d’utiliser les variables cognitives à l’étude, afin de mieux comprendre la comorbidité TAG et TDM. Enfin, une analyse discriminante de type pas à pas a été effectuée afin de déterminer quels critères diagnostiques du TAG permettent le mieux de différencier les gens ayant un diagnostic principal de TAG et de TDM, des individus ayant un diagnostic principal de TAG sans TDM .Cette analyse a retenu trois critères (le niveau d’interférence, la perturbation du sommeil et la tension musculaire) qui facilitent le diagnostic différentiel entre les deux groupes. / The present study looks at how cognitive variables proven to be central to the developmentand maintenance of Generalized Anxiety Disorder (GAD), manifest themselves when GADand Major Depressive Disorder (MDD) are comorbid. GAD is more often presents imultaneously with MDD than alone but few studies have investigated the phenomenon of comorbid GAD and MDD. The principal goal of the present study is to bring a deeper understanding of this comorbidity by paying closer attention to its cognitive dimension. In the present research, 32 participants were divided into 2 groups, following two independent diagnostic evaluations with the Anxiety Disorder Interview Schedule for DSM-IV. The firstgroup (N= 15; 10 women and 5 men) is made up of individuals with a principal diagnosis of comorbid GAD and MDD; and the second group (N= 17; 12 women and 5 men) is made up of people with a principal diagnosis of GAD without MDD. ANCOVAs were used to compare groups on 4 cognitive variables: intolerant of uncertainty, poor problem orientation, cognitive avoidance and beliefs about worry. Results show that the group of individuals with a principal diagnosis of comorbid GAD and MDD were more intolerant of uncertainty, presented poorer problem orientation and displayed more cognitive avoidance than the group of people with a principal diagnosis of GAD without MDD. Thus, the presence of comorbid MDD in people living with GAD is associated to a higher level ofseverity for three cognitive processes. The study demonstrates the pertinence of using the cognitive variables under study to better understand comorbid GAD and MDD. Moreover, a stepwise discriminant analysis was madeon GAD diagnostic criteria. This analysis retained three criteria (level ofinterference, sleepingproblems and muscular tension), which facilitated the differential diagnosis between bothgroups.

La prévalence des maladies chroniques, dont les maladies cardio-métaboliques font partie, ne cesse d'augmenter mondialement. Les avancées dans le domaine du microbiote intestinal dans les dernières années montrent des liens de causalité entre les bactéries qui colonisent l'intestin et les métabolites qu'elles produisent. Le microbiote intestinal est donc une cible potentielle pour la prévention ou le traitement des comorbidités associées à l'obésité. La perte rapide de masse grasse peut conduire à la libération endogène de molécules liposolubles aux effets potentiellement nocifs, comme les polluants organiques persistants (POP). L'objectif de la première étude était d'évaluer l'impact d'un extrait prébiotique de canneberge riche en polyphénols sur la libération de POP pendant la perte de poids. Malgré la perte de graisse plus importante chez les souris traitées à l'extrait de canneberge, leurs taux circulants de POP n'ont pas augmenté et leur homéostasie du glucose s'est améliorée par rapport aux souris traitées avec le véhicule. L'extrait a également induit des changements dans le microbiote intestinal, y compris la prolifération de Parvibacter, un membre de la famille des Coriobacteriaceae qui a un rôle potentiel dans le métabolisme des xénobiotiques. L'objectif de la deuxième étude était de déterminer l'impact de l'hébergement de souris axéniques colonisées avec le microbiote intestinal de souris traitées à l'extrait de canneberge enrichi en proanthocyanidines ou de leurs homologues traitées avec un véhicule. Nous avons observé un phénotype hépatique opposé entre les deux secteurs d'hébergement, conventionnel ou axénique-gnotobiotique, ainsi qu'un impact sélectif sur la colonisation des taxons microbiens ainsi que sur le profil des métabolites fécaux. Ces résultats suggèrent que l'environnement dans lequel les souris gnotobiotiques sont logées influence fortement la composition et la fonction du microbiote intestinal et peut conduire à des phénotypes distincts après la colonisation. Une meilleure standardisation de l'utilisation des souris gnotobiotiques est nécessaire et des conditions d'hébergement strictes devraient être suivies. Les modèles animaux de pathologies humaines sont classiquement nourris avec des diètes purifiés contenant de la caséine comme unique source de protéines. L'objectif de la troisième étude est de montrer que la source de protéine consommée influence le développement de l'obésité et de la résistance à l'insuline induites par la diète. En effet, un mélange de protéines représentatif de la consommation humaine a augmenté le gain de poids, l'hyperinsulinémie et la voie de signalisation hépatique mTORC1/S6K1 par rapport à la caséine seule. Ces effets impliquent des altérations majeures de la composition microbiote intestinal et de la production microbienne d'acides gras à chaîne ramifiée, qui, dans les hépatocytes en culture, augmentent la production de glucose et activent la voie mTORC1/S6K1. Ces travaux montrent l'importance de considérer les sources de protéines dans les diètes animales et proposent des mécanismes d'actions potentiels des protéines alimentaires sur la santé métabolique. L'objectif de la quatrième et dernière étude était de déterminer si la supplémentation en Lacticaseibacillus rhamnosus HA-114 accentuait l'impact bénéfique de la perte de poids sur la santé métabolique et cognitive. Cet essai de 12 semaines, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, a été effectué chez 152 adultes avec un surpoids suivant une intervention nutritionnelle pour induire une perte de poids contrôlée. Bien que la supplémentation en probiotiques n'ait pas potentialisé la réduction du poids corporel ou de la masse grasse, une diminution significative de l'insuline plasmatique, de l'HOMA-IR, du cholestérol-LDL et des triglycérides a été observée dans le groupe supplémenté en probiotiques uniquement. En ce qui concerne les traits liés à l'alimentation et à l'humeur, les effets bénéfiques ont été observés uniquement dans le groupe recevant la supplémentation en probiotiques ou étaient significativement plus importants dans ce groupe, y compris la diminution des tendances à la l'hyperphagie, la désinhibition et les envies de manger. Ce projet démontre la pertinence clinique de la supplémentation en probiotiques pour induire des résultats métaboliques et psychologiques bénéfiques chez les personnes en surpoids encours de perte de poids. Collectivement, ces études confirment la validité de cibler le microbiote intestinal afin d'atténuer les comorbidités liées à l'obésité. En outre, elles auront certainement un impact sur différents aspects de la prévention et du traitement de l'obésité et des troubles métaboliques en utilisant tout le potentiel du microbiote intestinal, pour lequel il reste encore beaucoup à comprendre et à découvrir. / The prevalence of chronic diseases, of which cardiometabolic diseases are part of continues to increase worldwide. Following advances in the field of gut microbiota in recent years, causal links between the bacteria that colonize the gut and the metabolites they produce have been demonstrated. The gut microbiota is therefore a potential target for the prevention or treatment of obesity-related comorbidities. Rapid fat loss can lead to the endogenous release of fat-soluble molecules with potentially harmful effects, such as persistent organic pollutants (POPs). The objective of the first study was to evaluate the impact of a prebiotic polyphenol-rich cranberry extract on the release of POPs during weight loss. Despite the greater fat loss in cranberry extract-treated mice, their circulating POP levels did not increase, and their glucose homeostasis improved following weight loss compared to vehicle-treated mice. The extract also induced changes in the gut microbiota, including the proliferation of Parvibacter, a member of the Coriobacteriaceae family that has a potential role in xenobiotic metabolism. The objective of the second project was to determine the impact of housing axenic mice colonized with the gut microbiota of mice treated with proanthocyanidin-riched cranberry extract or their vehicle-treated counterparts. We observed an opposite liver phenotype between the two housing sectors, conventional or axenic-gnotobiotic, as well as a selective impact on the colonization of microbial taxa and on the fecal metabolite profile. These results suggest the environment in which gnotobiotic mice are housed strongly influences the composition and function of the gut microbiota and may lead to distinct phenotypes after colonization. Better standardization of the use of gnotobiotic mice is needed and strict housing conditions should be followed. Animal models of human pathologies are classically fed with purified diets containing casein as the sole protein source. The objective of chapter 3 is to show that the source of protein consumed influences the development of obesity and insulin resistance induced by the diet. Indeed, a protein mixture representative of human consumption increased weight gain, hyperinsulinemia, and hepatic mTORC1/S6K1 signaling compared with casein alone. These effects involve major alterations in gut microbiota composition and microbial production of branched chain fatty acids, which, in cultured hepatocytes, increase glucose production and activate the mTORC1/S6K1 pathway. This work demonstrates the importance of considering protein sources in animal diets and proposes potential mechanisms of action of dietary proteins on metabolic health. The objective of the fourth and final project was to determine whether supplementation with Lacticaseibacillus rhamnosus HA-114 enhanced the beneficial impact of weight loss on metabolic and cognitive health. This 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial was conducted in 152 overweight adults with a nutritional intervention to induce controlled weight loss. Although probiotic supplementation did not potentiate reduction in body weight or fat mass, a significant decrease in plasma insulin, HOMA-IR, LDL cholesterol, and triglycerides was observed in the probiotic-supplemented group only. With respect to eating and mood-related traits, beneficial effects were observed only in the probiotic supplementation group or were significantly greater in this group, including decreased binge eating tendencies, disinhibition, and food cravings. This study demonstrates the clinical relevance of probiotic supplementation to induce beneficial metabolic and psychological outcomes in overweight individuals undergoing weight loss. Collectively, these studies confirm the relevance of targeting the gut microbiota to alleviate obesity-related comorbidities. Furthermore, they will certainly have an impact on different aspects of prevention and treatment of obesity and metabolic disorders by using the full potential of the gut microbiota, for which there is still much to understand and discover.