L’épidémiologie du VIH est en train de changer. Une nouvelle population, vieillissant avec le VIH, émerge et devrait prendre une place considérable dans les années futures. Les comorbidités liées à l’âge (CLA) sont nombreuses dans cette population et peu d’études évaluent leur impact conjointement. La création d’index pronostique dans cette population est une priorité de recherche. Les objectifs de cette thèse étaient donc d’étudier chez les patients vivant avec le VIH (PVVIH) âgés de 60 ans ou plus, la prévalence des principales CLA, d’identifier celles prédictives de la mortalité globale ou de l’excès de mortalité liée au VIH sur 5 ans, et de construire et réaliser la validation interne d’un score prédictif de mortalité sur 5 ans associant CLA et facteurs liés au VIH. Pour cela nous avons constitué une cohorte de 1415 PVVIH âgés de 60 ans ou plus, suivis entre 2008 et 2013 issus de la cohorte nationale française Dat’AIDS. Nous montrons que les CLA sont nombreuses chez les PVVIH âgés, et qu’elles impactent la mortalité globale ainsi que la mortalité liée au VIH. Les maladies cardiovasculaires et la maladie rénale chronique méritent une attention toute particulière du fait de leur prévalence et de leur impact. Le développement d’un score de comorbidités prédictif de la mortalité sur 5 ans, simple et discriminant, concernant une population qui sera considérable dans les années futures, pourra sous réserve de sa validation externe être utile au clinicien pour l’évaluation du rapport bénéfice-risque, et au chercheur pour stratifier une population par groupe de risque de mortalité ou pour évaluer l’impact d’une intervention dans un groupe particulier. / The epidemiology of HIV is changing. A new population, aging with HIV, is emerging and is expected to take a significant place in future years. Age-related comorbidities (ARC) are numerous in this population and few studies evaluate their impact simultaneously. The validation of prognostic indexes in this population is a research priority. The objectives of this thesis were therefore to study, in people living with HIV (PLHIV) aged 60 or over, the prevalence of the main CLAs, to identify those predictive of overall mortality or HIV-related excess mortality over 5 years, and to construct and carry out the internal validation of a 5-year mortality prediction score associating CLA and HIV-related factors. For this purpose, we selected, from the French national Dat'AIDS cohort, 1415 PLHIV aged 60 or older followed between 2008 and 2013. We showed that CLA are numerous in older PHAs, and that they impact overall mortality as well as HIV-related mortality. Cardiovascular disease and chronic renal disease deserve special attention because of their prevalence and impact. The development of a simple and discriminating 5-year mortality comorbidity-based prediction score for a population that will be considerable in future years may, once externally validated, be useful to the clinician for the evaluation of the risk-benefit ratio, and to the researcher to stratify a population by mortality-risk groups or to assess the impact of an intervention in a particular group.

Les thérapeutiques antirétrovirales ont permis d’augmenter la survie des personnes vivant avec le VIH (PVVIH). Cependant, de nombreuses comorbidités non liées au VIH émergent et sont une préoccupation majeure dans la prise en charge des patients. L’activation, l’inflammation et l’immunosénescence pourraient jouer un rôle majeur dans ce processus. De nombreux marqueurs existent pour mesurer ces dysfonctionnements et ils ont souvent été considérés sans prendre en compte leurpossible interdépendance. Les objectifs de cette thèse était i) de proposer une combinaison de ces marqueurs, ii) d’évaluer l’association entre la combinaison de ces marqueurs et la présence des comorbidités, et iii) d’évaluer l’association entre la combinaison de ces marqueurs, et le risque de survenue des comorbidités et de la mortalité chez des PVVIH inclus dans la sous étude CIADIS de la cohorte ANRS CO3 Aquitaine. Nous avons identifié deux scores : le score CIADIS cellulaire et soluble. Le score cellulaire était plutôt associé à la multimorbidité et à la survenue d’une nouvelle comorbidité quelle qu’elle soit. Le profil des dysfonctionnements immunitaires sous-jacent était différent lorsque l’on s’intéressait aux comorbidités séparément. Ces résultats soutiennent l’hypothèse que différents profils d’activation, d’inflammation et de sénescence sous-jacents pourraient être impliqués dans le développement de différentes comorbidités. Nos résultats montrent que des analyses intégrant de nouveaux biomarqueurs pourraient accroître la compréhension des comorbidités. Nous allons continuer de travailler sur l’identification des profils de dysfonctionnements immunitaires pour des comorbidités spécifiques. / Antiretroviral therapies have improved the survival of HIV-infected people. However, many non-HIVrelated comorbidities occur and represent a major concern in patient care. Activation, inflammation and immunosenescence could play a major role in this process. Many markers can measure those dysfunctions and they are often used without accounting for their possible interdependency. The objectives of this thesis were i) proposing a combination of those markers, ii) assessing the association between the combination of markers and the presence of comorbidities and iii) assessing the association between the combination of markers and the risk of occurrence of comorbidities and mortality in HIV-infected patients included in the sub-study CIADIS from cohort ANRS CO3 Aquitaine. We identified two scores: the cellular and the soluble CIADIS scores. The cellular score was mostly to multimorbidity and occurrence of any kind of new comorbidity. The profile of underlying immune dysfunctions was different when looking separately at the comorbidities. These results support the assumption that several underlying profiles of activation, inflammation and senescence could be involved in the development of different comorbidities. Our results show that integrating new biomarkers in analyses could improve the understanding of comorbidities. We will continue to work on the identification of profiles of immune dysfunctions for some specific comorbidity.

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une des maladies chroniques les plus fréquentes et constitue une des premières causes de mortalité dans le monde avec un impact sociétal majeur et des couts de santé considérables. La BPCO est aujourd’hui considérée comme une maladie multi-systémique dont le pronostic est lié en grande partie à ses comorbidités et à la survenue d’exacerbations. Les exacerbations qui vont ponctuer l’évolution de la BPCO précipitent le déclin de la fonction respiratoire et favorisent la décompensation des comorbidités et la survenue d’événements cardiovasculaires comme des infarctus du myocarde ou des accidents vasculaires cérébraux. La prise en charge moderne de la BPCO est basée sur la mise en place d’un soin intégré incluant la prise en charge des comorbidités et une meilleure détection et gestion des exacerbations.Dans ce travail de thèse nous abordons l’atteinte hépatique (stéatopathie hépatique non alcoolique - NAFLD) dans la BPCO comme une comorbidité sous-estimée (publication 1) alors qu’elle a probablement des implications pronostiques importantes (publication 2). La BPCO s'accompagne également de symptômes non respiratoires tel que des douleurs, dont les variations et localisations sont peu connues pendant et après l'exacerbation (publication 3). Le traitement de ces douleurs par des opiacés pourrait avoir un effet spécifiquement délétère dans cette population (publication 5). Les enjeux de réforme du système de santé avec une optimisation cout-efficacité incitent à développer et valider de nouvelles méthodes de prise en charge ambulatoire des exacerbations (publication 6).Dans une première partie de la thèse nous explorons les liens épidémiologiques entre BPCO et NAFLD. Nous explorerons également les conséquences d’une telle association sur le devenir cardiovasculaire des patients à moyen terme. Dans une deuxième partie, nous cherchons à définir les caractéristiques des douleurs avant et après exacerbation au cours de la BPCO, le lien entre douleur, anxiété et dépression chez ces patients et la sécurité d'emploi des morphiniques dans cette population fragile. Dans une dernière partie, nous aborderons la stratification du risque lié à une exacerbation de BPCO, et la possibilité d’une prise en charge ambulatoire extrahospitalière pour les exacerbations de sévérité modérée. / Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is one of the most common chronic diseases and is one of the leading causes of death in the world with major societal impact and considerable health costs. COPD is now considered a multi-systemic disease whose prognosis is largely related to its comorbidities and the occurrence of exacerbations. The exacerbations that punctuate the evolution of COPD precipitate the decline of respiratory function and promote the decompensation of comorbidities and the occurrence of cardiovascular events such as myocardial infarction or cerebrovascular accidents. The modern management of COPD is based on the implementation of integrated care including the management of comorbidities and better detection and management of exacerbations.In this thesis we address liver injury (non-alcoholic fatty liver disease - NAFLD) in COPD as an underestimated comorbidity (publication 1), although it probably has important prognostic implications (publication 2). COPD is also associated with non-respiratory symptoms such as pain, the variations and locations of which are poorly known during and after exacerbation (publication 3). Treatment of this pain with opiates may have a specifically deleterious effect in this population (publication 5). The challenges of health system reform with cost-effectiveness optimization encourage the development and validation of new methods of outpatient management of exacerbations (publication 6).In a first part of the thesis we explore the epidemiological links between COPD and NAFLD. We will also explore the consequences of such an association on the cardiovascular outcome of patients in the medium term. In a second part, we seek to define the characteristics of pain before and after exacerbation during COPD, the link between pain, anxiety and depression in these patients and the safety of opioids in this fragile population. In the last part, we will discuss the stratification of the risk linked to an exacerbation of COPD, and the possibility of outpatient care for exacerbations of moderate severity.

Introduction : En France, le TDA/H de l'adulte reste aujourd'hui encore controversé. L'absence de consensus sur l'existence même du trouble en tant qu'entité diagnostique singulière, et les nombreux débats idéologiques dont il est l'objet, placent le TDA/H dans un flou théorique, avec pour conséquence, une méconnaissance du trouble chez l'adulte, une négligence diagnostique et une prise en charge limitée voire inexistante de cette population. Or, le TDA/H engendre une multitude d'impacts psychologiques et fonctionnels considérables, provoquant une souffrance psychologique, et des altérations fonctionnelles variées. L'abondance de données sur le TDA/H de l'enfant, en contraste avec la pauvreté des études françaises sur le trouble chez l'adulte, souligne l'importance d'apports spécifiques à cette population. Cette recherche s'inscrit dans une approche intégrative du TDA/H de l'adulte, réunissant une méthodologie quantitative à la fois catégorielle et dimensionnelle. Nous avons étudié la dimension impulsive du TDA/H, à travers les prévalences des comorbidités psychiatriques et addictives, les troubles du contrôle des impulsions, et l'aspect dimensionnel de deux traits de personnalité (impulsivité et recherche de sensations) chez des adultes présentant un Trouble Déficit de l'Attention avec ou sans Hyperactivité (TDA/H).Méthode : 199 adultes âgés entre 18 et 65 ans (m= 34.3 ans) issus de consultations psychiatriques spécialisées du TDA/H de l'adulte, ont été diagnostiqués (hétéroévaluation) par une approche à la fois catégorielle (DSM-IV-T-R) et dimensionnelle (ASRS-v1.1 ; CAARS ; WURS-61). Les 199 participants ont été répartis en deux groupes, en fonction de la forme présentée. A savoir, soit une forme inattentive prédominante (TDA/n=83), soit une forme mixte (TDAH/n=116). La prévalence de troubles psychiatriques et addictifs (MINI) et de troubles du contrôle des impulsions (MIDI) associés au TDA/H, a été évaluée dans les deux groupes. De plus, deux traits de personnalité, à savoir l'impulsivité (BIS-11 ; EIFD) et la recherche de sensations (ERS), ainsi que l'altération du fonctionnement global (WFIRS-SR) ont été évalués par le biais d'une approche dimensionnelle (autoévaluations). Résultats : Les résultats de prévalence des comorbidités ont conclu à une prépondérance des troubles de l'humeur (spécifiquement la dysthymie), et des troubles anxieux (spécifiquement l'anxiété généralisée). On relève par ailleurs, pour les troubles addictifs, des prévalences majoritaires de troubles du contrôle des impulsions (spécifiquement l'achat pathologique), suivies par les troubles liés à l'usage de substances psychoactives (spécifiquement l'abus d'alcool), et les troubles du comportement alimentaire (spécifiquement la boulimie). La catégorisation diagnostique distinguant les deux groupes, a conclu à l'absence de différence significative concernant la prévalence des comorbidités. Seule le nombre moyen de comorbidités addictives a distingué les deux groupes (TDAH > TDA). Concernant les traits de personnalité, impulsif, et de recherche de sensations, si les deux groupes ont montré des profils dimensionnels parallèles, les scores des TDAH ont tous été significativement supérieurs à ceux des TDA. Même constat pour les niveaux d'altération du fonctionnement, qui bien que comparables au vu de la nature des dimensions altérées, ont tous été supérieurs pour les TDAH (vs TDA).Conclusion : L'impulsivité définit le TDA/H, et les manifestations impulsives inhérentes au trouble, s'apprécient au travers des profils psychiatriques et addictifs, mais également au travers des profils de personnalité. / Introduction: Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADH/D) still remains controversial in France, leading to a misreading of the disorder, a lack of diagnosis, and treatment, despite the considerable impacts in patients' life, psychological as well as functional. If AD/HD is recognized in children, the lack of studies in adults needed an input of new perspectives, especially in the psychological and psychopathological fields.We focused on the impulsive dimension of AD/HD, by evaluating psychiatric and additive comorbidities, two personality dimensions (Impulsivity and Sensation Seeking), and levels of functioning impairments in several dimensions, among adults, presenting an Attentional Disorder with or without Hyperactivity. Method: 199 respondents aged between 18 and 65 (mean= 34.3 years), coming from psychiatric consultations specialized in adult ¿AD/HD, received diagnosis of AD/HD (ASRS-v1.1; CAARS; WURS-61) and were classified in two groups depending on the form of disorder presented, either ADHD or just AD. The two groups, ADHD (n=116) and AD (n=83) were evaluated for the prevalence of psychiatric and addictive comorbidities, including impulse control disorders (MINI, MIDI), personality dimensions (BIS-11; FIDI; SSS) and functioning impairment level (WFIRS-RS). Our procedure allowed both categorial and dimensional assessments of AD/HD diagnosis. Results: We found as majority psychiatric comorbidities, mood disorders (specifically dysthymia), anxiety disorders (specifically generalized anxiety), and impulse control disorders (pathological buying) among the additive comorbidities. No significant difference was found in terms of prevalence between the two groups. In addition, the personality dimensions (impulsivity and sensation seeking) and the functioning impairment levels (7 dimensions) were all significantly higher for the ADHD group (vs AD group). However, all the respondents displayed identical score profiles in the two groups, concluding that, only the intensity levels of impulsivity, sensation seeking and impairment functioning, discriminate the two groups.Conclusion: Impulsivity is the core manifestation of AD/HD, appearing through high prevalence of psychiatric comorbidities (through mood lability and pathological anxiety) addictive disorders (whether related to psychoactive drugs or behaviors), as well as impulsive personality trait, and some functional impairments (specifically those related to daily life skills). Our procedure shows that a dimensional evaluation of AD/HD diagnosis should always complete a categorial one, in order to evaluate the extent of the impulsive dimension in AD/HD. This study provides first data on psychological and psychopathological profiles of French AD/HD adults and future researches are needed to complete these data.

Les mécanismes à l'origine de la Bronchopneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) et de ses complications cardiovasculaires restent partiellement connus. Le NO est produit par les NO synthases en quantité importante dans le poumon des sujets emphysémateux, mais son rôle dans la maladie n'est pas connu. Une dysfonction endothéliale précoce liée à une diminution de la disponibilité en NO au niveau vasculaire a aussi été observée chez les patients BPCO. Dans un premier travail, nous avons montré que iNOS et eNOS étaient induites de manière diffuse dans le poumon de souris développant un emphysème après une instillation d'élastase. Le recours à des souris iNOS-/- et eNOS -/-, ainsi qu'à un inhibiteur pharmacologique d'iNOS (1400W) ont permis de montrer que l'induction d'iNOS dans le poumon était responsable d'une accumulation de protéines nitratées dans les pneumocytes de type 2 et d'une diminution de l'oxydation protéique. Cependant ni iNOS ni eNOS n'étaient nécessaires au développement de l'emphysème induit par l'élastase. Dans un deuxième travail, nous avons exploré l'effet de la polyglobulie, une complication de la BPCO hypoxique, sur la fonction endothéliale chez 15 patients polyglobuliques et 13 normoglobuliques atteints de BPCO de sévérité égale. La polyglobulie était associée de base à une viscosité sanguine plus élevée et un diamètre artérielbrachial plus important mais avec des forces de cisaillement calculées similaires. L'étude de la vasodilatation en réponse à l'hyperhémie et celle du flux sanguin de l'avant bras mesuré par plethysmographie d'occlusion veineuse en réponse à une perfusion d'acétylcholine (ACh), et de N-monomethyl-L-arginine (L-NMMA) ont permis de montrer que les artères systémiques despatients polyglobuliques ajustent leur diamètre aux forces de cisaillement aigues et chroniques de manière adaptée grâce à une libération adaptée de NO. De plus, nos résultats suggèrent que la polyglobulie modérée n'a pas d'effet délétère sur la fonctionvasculaire chez les patients BPCO. / The mechanisms that lead to COPD and cause its cardiovascular complications are partially known. NO is produced at high levels by NO-synthases in the human lung with emphysema, but its role in this disease is not clear. Interestingly, COPD patients have an endothelial dysfunction linked to the decrease of NO levels in peripheral blood vessels. In a first study, we demonstrated that iNOS and eNOS were diffusely upregulated in the lung of mice with emphysema after elastase instillation. By using iNOS-/- and eNOS -/- mice and a drug-based inhibitor of iNOS (1400W), we demonstrated that the induction of iNOS in the lung was responsible of an increase of protein nitration in alveolar type 2 cells and of an alleviated oxidation of proteins. However, neither iNOS nor eNOS were required for the development of elastase-induced inflammation and emphysema. In a second study, we evaluated the effectsof polycythemia, a common complication of hypoxic lung diseases, on the endothelial function in 15 polycythemic and 13 normocythemic patients with a COPD of equal severity. Polycythemia was associated with higher blood viscosity and a larger diameter of the brachial artery but with a similar calculated wall shear stress (WSS). We studied the flow-mediated brachial arteryvasodilation and the forearm blood-flow responses to endothelium- and non-endothelium-dependent N-monomethyl-L-arginine (LNMMA) infusion by plethysmography. We demonstrated that systemic arteries in polycythemic patients adjust appropriately to chronic or acute WSS elevations by an appropriate basal and stimulated NO release. Overall, our results suggest that moderate polycythemia has no adverse effect on vascular function in COPD.

Les mécanismes à l'origine de la Bronchopneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) et de ses complications cardiovasculaires restent partiellement connus. Le NO est produit par les NO synthases en quantité importante dans le poumon des sujets emphysémateux, mais son rôle dans la maladie n'est pas connu. Une dysfonction endothéliale précoce liée à une diminution de la disponibilité en NO au niveau vasculaire a aussi été observée chez les patients BPCO. Dans un premier travail, nous avons montré que iNOS et eNOS étaient induites de manière diffuse dans le poumon de souris développant un emphysème après une instillation d'élastase. Le recours à des souris iNOS-/- et eNOS -/-, ainsi qu'à un inhibiteur pharmacologique d'iNOS (1400W) ont permis de montrer que l'induction d'iNOS dans le poumon était responsable d'une accumulation de protéines nitratées dans les pneumocytes de type 2 et d'une diminution de l'oxydation protéique. Cependant ni iNOS ni eNOS n'étaient nécessaires au développement de l'emphysème induit par l'élastase. Dans un deuxième travail, nous avons exploré l'effet de la polyglobulie, une complication de la BPCO hypoxique, sur la fonction endothéliale chez 15 patients polyglobuliques et 13 normoglobuliques atteints de BPCO de sévérité égale. La polyglobulie était associée de base à une viscosité sanguine plus élevée et un diamètre artérielbrachial plus important mais avec des forces de cisaillement calculées similaires. L'étude de la vasodilatation en réponse à l'hyperhémie et celle du flux sanguin de l'avant bras mesuré par plethysmographie d'occlusion veineuse en réponse à une perfusion d'acétylcholine (ACh), et de N-monomethyl-L-arginine (L-NMMA) ont permis de montrer que les artères systémiques despatients polyglobuliques ajustent leur diamètre aux forces de cisaillement aigues et chroniques de manière adaptée grâce à une libération adaptée de NO. De plus, nos résultats suggèrent que la polyglobulie modérée n'a pas d'effet délétère sur la fonctionvasculaire chez les patients BPCO.

A l'ère des multithérapies antirétrovirales, le poids des manifestations de l'infection VIH sur la morbi/mortalité s'est allégé alors que d'autres pathologies pèsent de plus en plus sur l'état de santé des personnes vivant avec le VIH (PvVIH). Le recours au dépistage des cancers et la prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire liés au mode de vie (tabac, alcool, inactivité physique, obésité) sont deux importantes composantes dans la prévention de ces comorbidités chez les PvVIH. A partir des données de l'enquête ANRS-Vespa2, nous avons montré que le recours au dépistage des cancers n'était pas moindre chez les PvVIH que dans la population générale. Cependant, le dépistage annuel du cancer du col de l'utérus n'était pas optimal, et le dépistage du cancer colorectal demeurait faible. Un faible niveau d'éducation et l'immunodépression étaient associés à un moindre recours au dépistage des cancers gynécologiques. D'autre part, plus de la moitié des PvVIH présentait au moins un facteur de risque cardiovasculaire. Les usagers de drogues et les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes étaient particulièrement sujets aux addictions, cumulant fréquemment ces facteurs, et les immigrées d'Afrique sub-Saharienne étaient surtout exposées à l'obésité et l'inactivité physique. Ces comportements étaient liés à la situation sociale et aux caractéristiques de la maladie VIH. Cette thèse permet de mieux appréhender la fréquence et les facteurs associés à ces comportements de santé au sein des groupes de la population séropositive, et de proposer des pistes pour améliorer la prévention des comorbidités afin de contribuer à en limiter le poids sur la santé des PvVIH. / In the era of combined antiretroviral therapy, the burden of HIV-related morbidity/mortality has decreased while other health conditions are of growing concern among HIV-infected people. Cancer screening uptake and management of behavioral risk factors for cardiovascular disease (tobacco smoking, alcohol intake, lack of physical activity, obesity) are two major components in the prevention of those comorbidities among HIV-infected people. Analysis of data from the ANRS-Vespa2 survey showed that levels of cancer screening uptake were not lower among HIV-infected people compared to the general population. However, the level of cervical cancer screening uptake within the past year was suboptimal and the level of colorectal cancer screening uptake was low. Low educational attainment and immunodepression were correlated with a lower level of screening uptake for gynecological cancers. Furthermore, more than half of the HIV-infected population was exposed to at least one behavioral cardiovascular risk factor. Intravenous drug users and men who have sex with men were particularly prone to addictive behaviors (and lack of physical activity) and risk factors were often combined. Sub-Saharan African migrant women were mainly exposed to obesity and insufficient physical activity. Those behaviors were associated with social status and certain characteristics of the HIV-infection. This thesis allows to better understand the frequency and correlates of those health behaviors among the various sub-groups of people living with HIV and provides evidence to improve the prevention of comorbidities in order to reduce their burden on the health of those living with HIV.

Le travail de cette thèse s’interroge sur les réponses à apporter en terme d’organisation de l’offre médico-technique et de sa juste répartition sur les territoires en particulier pour les patients âgés poly-pathologiques. Il part de l’hypothèse qu’il existe un espace pour des concepts de petits établissements de santé ambulatoires pluridisciplinaires, dotés d’un petit plateau médico-technique, qui permettraient de participer à fluidifier et optimiser les parcours de soins. La méthode a consisté d’une part à étudier des structures plus petites de proximité en Allemagne, les MVZ, avec une expérience plus ancienne que celle dont nous disposons en France avec les MSP ou les Centres de Santé, et d’autre part à analyser les données PMSI pour faire émerger à la fois l’existence de groupes homogènes de co-morbidités et de groupes homogènes de parcours de soins. Les résultats sont constructifs, à la fois dans l’analyse par les sciences des réseaux et par l’automatisation de représentations de parcours de soins complexes. Ils ont permis de faire émerger des patterns représentatifs de groupes, d’en caractériser la consommation de soins, en matière de dispositifs médicaux et de ressources humaines, de quantifier les distances parcourues cumulées et les coûts cumulés par les patients selon leur lieu d’habitation et les institutions de santé auxquelles elles sont adressées. Nous en tirons des éléments pour la définition et la labellisation de nouvelles structures de santé de proximité satellites d’hôpitaux plus importants. Ce travail représente une avancée particulièrement utile, à la fois conceptuelle et pratique, pour les études de données de santé complexes des personnes âgées. / This work questions the answer to be given in terms of organization of the health technical offer and its fair distribution in the territories especially for the elderly patients with multimorbidities. It is based on the assumption that there is space for a concept of small multi-disciplinary outpatient health facilities, with a small health-technical platform, which would help to streamline and optimize care pathways. The method consisted on the one hand to study in Germany smaller community interdisciplinary health care center (the MVZ) in operation for a longer time than the the French multidisciplinary médical care centers. And on the other hand it analyzed the national heath data to reveal both the existence of comorbidités related groups and homogeneous care pathways related groups. The results are positive, both in network science analysis and in the automation of representations of complex care pathways. They made it possible to create representative patterns of groups, to characterize the consumption of care, in terms of medical devices and human resources, to quantify the cumulative distances traveled and the costs accumulated by patients according to their place of residence and the health institutions to which they are sent. We get addition elements for the definition and labeling of small community health centers, satellite of larger hospitals. This work represents a particularly useful step, both conceptual and practical, for complex health data studies of elderly.

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Le biais de confusion est un défi majeur des études observationnelles, surtout s'ils sont induits par des caractéristiques difficiles, voire impossibles, à mesurer dans les banques de données administratives de soins de santé. Un des biais de confusion souvent présents dans les études pharmacoépidémiologiques est la prescription sélective (en anglais « prescription channeling »), qui se manifeste lorsque le choix du traitement dépend de l'état de santé du patient et/ou de son expérience antérieure avec diverses options thérapeutiques. Parmi les méthodes de contrôle de ce biais, on retrouve le score de comorbidité, qui caractérise l'état de santé d'un patient à partir de médicaments délivrés ou de diagnostics médicaux rapportés dans les données de facturations des médecins. La performance des scores de comorbidité fait cependant l'objet de controverses car elle semble varier de façon importante selon la population d'intérêt. Les objectifs de cette thèse étaient de développer, valider, et comparer les performances de deux scores de comorbidité (un qui prédit le décès et l’autre qui prédit l’institutionnalisation), développés à partir des banques de services pharmaceutiques de la Régie de l'assurance-maladie du Québec (RAMQ) pour leur utilisation dans la population âgée. Cette thèse vise également à déterminer si l'inclusion de caractéristiques non rapportées ou peu valides dans les banques de données administratives (caractéristiques socio-démographiques, troubles mentaux ou du sommeil), améliore la performance des scores de comorbidité dans la population âgée. Une étude cas-témoins intra-cohorte fut réalisée. La cohorte source consistait en un échantillon aléatoire de 87 389 personnes âgées vivant à domicile, répartie en une cohorte de développement (n=61 172; 70%) et une cohorte de validation (n=26 217; 30%). Les données ont été obtenues à partir des banques de données de la RAMQ. Pour être inclus dans l’étude, les sujets devaient être âgés de 66 ans et plus, et être membres du régime public d'assurance-médicaments du Québec entre le 1er janvier 2000 et le 31 décembre 2009. Les scores ont été développés à partir de la méthode du Framingham Heart Study, et leur performance évaluée par la c-statistique et l’aire sous les courbes « Receiver Operating Curves ». Pour le dernier objectif qui est de documenter l’impact de l’ajout de variables non-mesurées ou peu valides dans les banques de données au score de comorbidité développé, une étude de cohorte prospective (2005-2008) a été réalisée. La population à l'étude, de même que les données, sont issues de l'Étude sur la Santé des Aînés (n=1 494). Les variables d'intérêt incluaient statut marital, soutien social, présence de troubles de santé mentale ainsi que troubles du sommeil. Tel que décrit dans l'article 1, le Geriatric Comorbidity Score (GCS) basé sur le décès, a été développé et a présenté une bonne performance (c-statistique=0.75; IC95% 0.73-0.78). Cette performance s'est avérée supérieure à celle du Chronic Disease Score (CDS) lorsqu'appliqué dans la population à l'étude (c-statistique du CDS : 0.47; IC 95%: 0.45-0.49). Une revue de littérature exhaustive a montré que les facteurs associés au décès étaient très différents de ceux associés à l’institutionnalisation, justifiant ainsi le développement d'un score spécifique pour prédire le risque d'institutionnalisation. La performance de ce dernier s'est avérée non statistiquement différente de celle du score de décès (c-statistique institutionnalisation : 0.79 IC95% 0.77-0.81). L'inclusion de variables non rapportées dans les banques de données administratives n'a amélioré que de 11% la performance du score de décès; le statut marital et le soutien social ayant le plus contribué à l'amélioration observée. En conclusion, de cette thèse, sont issues trois contributions majeures. D'une part, il a été démontré que la performance des scores de comorbidité basés sur le décès dépend de la population cible, d'où l'intérêt du Geriatric Comorbidity Score, qui fut développé pour la population âgée vivant à domicile. D'autre part, les médicaments associés au risque d'institutionnalisation diffèrent de ceux associés au risque de décès dans la population âgé, justifiant ainsi le développement de deux scores distincts. Cependant, les performances des deux scores sont semblables. Enfin, les résultats indiquent que, dans la population âgée, l'absence de certaines caractéristiques ne compromet pas de façon importante la performance des scores de comorbidité déterminés à partir de banques de données d'ordonnances. Par conséquent, les scores de comorbidité demeurent un outil de recherche important pour les études observationnelles. / Confounding is an important challenge in observational studies given that they are induced by characteristics difficult, if not impossible, to measure in administrative claims databases. Prescription channelling is a frequent source of confounding in pharmacoepidemiologic studies, and occurs when the selection of one treatment over another is influenced by overall health status and patient's experience with other treatment options. Among the methods available to control for this bias, comorbidity scores are frequently used. Most of the comorbidity scores published in the literature assess the patients’ health status through drug dispensing or diagnostic codes included in physicians’ billings. These comorbidity scores, however, are controversial since their performance appears to vary according to the population of interest ( example: elderly vs. adult). The objectives of this thesis were to develop, validate and compare the performance of two comorbidity scores (the Geriatric Comorbidity Score based on death, and a comorbidity score based on institutionalization) derived from dispensing data for use in the community-dwelling elderly population. Furthermore, this thesis aimed to evaluate whether the inclusion of characteristics not usually included in administrative claims databases or with a low validity (such as sociodemographic characteristics, sleep or mental disorders) improves the performance of the Geriatric Comorbidity Score. A nested case-control analysis was conducted within a cohort that consisted of a random sample of 87,389 elderly distributed into a construction cohort (n=61,172; 70%) and a validation cohort (n=26,217; 30%). Sources of data consisted of the databases of the Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ). To be included in the study, subjects had to be 66 years and older and covered by the public drug insurance program of Quebec between 1st January 2000 and 31st December 2009. Scores were developed using the Framingham Heart Study method, and their performances were assessed using the c-statistics and receiver operating curves (ROC). For the last objective, a prospective cohort study was performed using the participants in the Étude sur la Santé des Aînés (ESA) (n=1,494) which covered the period ranging from 2005 to 2008. Study variables included marital status, social support, mental health as well as sleep disorders. The comprehensive literature review conducted in the thesis and our results revealed that factors associated with death greatly differed from those associated with institutionalization, which supported the need to develop two distinct scores. Performances of the institutionalization score were, however, not statistically different from the death score (institutionalization c-statistic = 0.79; 95% CI: 0.77-0.81; death c-statistic= 0.75; 95% CI: 0.73-0.78). The Geriatric Comorbidity Score (death score) revealed a better performance than the Chronic Disease Score, which has been widely used in the literature (c-statistic= 0.47; 95%CI: 0.45-0.49). The inclusion of variables not recorded in claims databases yielded an improvement of the death score of only 11%, with marital status and social support being mainly responsible for the improvement. In terms of achievement, this thesis made three contributions. First, it was shown that the performance of comorbidity scores based on death vary according to the study population, reinforcing the need for specific scores, such as the Geriatric Comorbidity Score which was developed here. Second, factors associated with the risk of institutionalization were different than those associated with the risk of death in the elderly population, which supported the development of an institutionalization score. Even if the performance of death and institutionalization scores were similar, the latter would be preferred in studies that aim at assessing the effect of drugs on institutionalisation in the elderly. Lastly, the results indicate that the absence of some characteristics in the administrative databases do not appear to have a major impact on the performance of scores based on claims data. Consequently, comorbidity scores based on drug dispensing data remain important research tools for pharmacoepidemiologic studies conducted through health claims databases.