Com o objetivo de verificar a viabilidade de obtenção de comprimidos contendo alto teor de produto seco nebulizado (PSN) de Maytenus ilicifolia Martius ex Reiss., foi avaliada a influência de adjuvantes farmacêuticos através da realização de planejamento fatorial 2 3. Os fatores qualitativos estudados foram: tipo de desintegrante (croscarmelose sódica e glicolato de amido sódico), tipo de lubrificante (dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio) e tipo de material de carga/aglutinante (celulose microcristalina e lactose). Os complexos farmacêuticos (CF) apresentaram características tecnológicas diferenciadas, dependentes da composição da formulação. Todos os CF demonstraram baixa densidade e más propriedades de fluxo. Os compactos foram obtidos em máquina de comprimir altenativa, por compressão direta e pesagem individual de cerca de 650 mg de cada formulação, contendo 375 mg de PSN de M. ilicifolia. As condições de compressão foram fixadas de modo que todos as compactos possuíssem a mesma dureza. Os parâmetros tecnológicos analisados foram friabilidade, tempo de desintegração e eficiência de dissolução. O material de carga/aglutinante (MCA) foi a classe de adjuvantes com maior influência sobre os parâmetros estudados. Todos os fatores estudados apresentaram efeito significativo sobre a friabilidade, sendo que os compactos contendo lactose apresentaram valores, cerca de vinte vezes superiores aos com celulose microcristalina. Os fatores significantes sobre o tempo de desintegração foram o tipo de desagregante e tipo de MCA. Todos os compactos produziram diferentes perfis de dissolução. A eficiência de dissolução mostrou-se superior a 50% e, neste parâmetro, os fatores mais significantes foram o tipo de lubrificante e o tipo de MCA. / The influence of pharmaceutical excipients on the technological characteristics of compacts containing high amounts of Maytenus ilicifolia Martius ex Reiss. spray dried extract was evaluated by a 2 3 factorial design. The qualitative factors studied were: type of disintegrant (croscarmellose sodium and sodium starch glycolate), lubricant (colloidal silicon dioxide and magnesium stearate) and filler/binder (microcrystalline cellulose and lactose). The compacts were prepared by direct compression using a single flat punch tablet machine by individual weighing of 650 mg each formulation, containing circa 60 % of spray dried extract. The compression parameters were chosen in order to produce compacts with similar hardness. The technological parameters analyzed were: friability, disintegration time, and dissolution efficiency (DE%). The results showed that the filler/binder was the excipient class with greatest influence on the compact characteristics. All factors influenced significantly the friability. Compacts containing lactose presented higher friability than the microcrystalline cellulose ones. The type of disintegrant and filler/binder were the most important factor affecting the disintegration time. All compacts showed DE% values higher than 50% but different dissolution profiles. The release was stronger influenced by the type of lubricant and filler/binder. The results demonstrated the technological feasibility of compacts containing high quantity of M. ilicifolia spray dried extract.

A correlação in vitro-in vivo (CIVIV) refere-se ao estabelecimento de uma relação racional entre as propriedades biológicas, ou parâmetros derivados destas, produzidos por uma forma farmacêutica e suas propriedades ou características físico-químicas. O estabelecimento desse tipo de correlação de dados pode possibilitar a substituição dos estudos in vivo, necessários à demonstração da bioequivalência, pelos estudos in vitro, no caso de alterações no processo de fabricação pós-registro. Os sistemas matriciais apresentam, como principal exemplo de material controlador da liberação, substâncias poliméricas formadoras de matrizes hidrofílicas. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) é um excipiente de escolha para o preparo de matrizes hidrofílicas, devido à capacidade de formação de gel e controle da liberação. O diclofenaco de sódio (DCL) é um antiinflamatório não esteroidal com ação analgésica e antipirética. Considerando suas características físico-químicas e farmacológicas, é objetivo deste trabalho o estabelecimento de uma CIVIV para DCL incorporado em sistemas matriciais. Os comprimidos de DCL com HPMC foram desenvolvidos e submetidos aos ensaios de dissolução utilizando os aparatos 1, 2, 3 e 4 conforme as especificações farmacopeicas. Foi realizado o estudo de biodisponibilidade, seguindo as normas éticas, com as formulações selecionadas. A partir dos dados de absorção obtidos pela técnica de deconvolução e dos dados de dissolução foi estabelecida a correlação. Os resultados demonstraram que o aumento da concentração de HPMC produziu a redução da velocidade de dissolução e, dependendo da condição de estudo, estas diferenças foram mais ou menos significativas. Os comprimidos com concentração intermediária de HPMC (15 a 20%) foram mais sensíveis às alterações de formulação e das condições do ensaio de dissolução. As formulações contendo 30% de HPMC praticamente não modificaram o perfil de dissolução, mesmo com alterações na formulação e condições de estudo. No estudo de biodisponibilidade empregado no estabelecimento da CIVIV, foram utilizadas as formulações F1, F2A, F3 e o medicamento de referência Voltaren® 50 mg. A fração absorvida percentual foi determinada pela técnica de deconvolução. A correlação linear entre a fração absorvida e fração dissolvida apresenta um coeficiente de determinação maior do que 0,7. Foi observado que os perfis de dissolução são mais discriminativos que os perfis de absorção, indicando que uma melhor correlação pode ser obtida através da adequação do método de dissolução. / The term in vitro-in vivo correlation (IVIVC) refers to the establishment of a rational relationship between the biological properties, or a parameter derived from a biological property produced by a dosage form, and a physicochemical characteristic or property of the same dosage form. The establishment of IVIVC enables the substitution of in vivo studies for in vitro studies to evaluate bioequivalence, e.g. in case of post-approval changes. Matrix tablets employ mainly hydrophilic polymers to control drug release. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) is an excipient of choice for preparation of hydrophilic matrices, due to its gel formation and controlled drug release capacities. Sodium diclofenac (SD) is a non-steroidal anti-inflammatory drug with analgesic and antipyretic effects. Considering its physicochemical and pharmacological characteristics, the objective of this work is to establish an IVIVC for HPMC matrix tablets containing SD. HPMC matrix tablets with SD were formulated and submitted to dissolution testing using apparatus 1, 2, 3 and 4 in accordance with pharmacopoeial specifications. The bioavailability study was carried out under ethical guidelines, using the selected formulations. The correlation was obtained by plotting absorption data, obtained from diclofenac plasmatic curves through a deconvolution technique, against dissolution data. The results showed that the increase of HPMC concentration produces a decrease of the drug dissolution rate and these differences were more or less significant, depending on the study conditions. Tablets with intermediate HPMC concentrations (15 to 20%) were more sensitive to changes in dissolution conditions. Formulations containing 30% HPMC do not present changes in dissolution profiles, even when the formulation or the study conditions change. Formulations F1, F2A, F3 and Voltaren® 50 mg as reference product were used in the bioavailability study to establish IVIVC. The linear correlation between absorbed drug fraction and dissolved drug fraction has a determination coefficient higher than 0.7. It was observed that the dissolution profiles are more discriminative than the absorption profiles, which indicates that a better correlation can be obtained through changes of the dissolution method.

As Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos (BPFM) enfatizam que a indústria farmacêutica deve dirigir seus esforços no sentido de compreender a variação do processo, incluindo as fontes, o grau de variação e o impacto dessa variação nas características de qualidade do produto. O processo de fabricação de medicamentos tem apresentado significativas mudanças, em especial no que se refere à introdução de tecnologias analíticas que permitem o controle do processo em tempo real. A abordagem baseada na análise de risco e no novo Sistema de Qualidade Farmacêutica constitui ponto central das BPFM para o século XXI. Os órgãos regulatórios têm exigido da indústria farmacêutica sua adesão na melhoria contínua relativa ao desempenho de seus processos e, por consequência, na qualidade do produto. O objetivo do presente trabalho foi o desenvolvimento e validação de método analítico empregando espectroscopia no infravermelho próximo, assim como a avaliação do processo de fabricação de comprimidos de Captopril 25 mg, empregando abordagem racional-científica. Com referência à avaliação do processo, foram adotadas as seguintes ferramentas: análise de modos e efeitos de falhas (FMEA); gráficos de controle; índices de capacidade e análise de variância (ANOVA). A espectroscopia por infravermelho próximo (NIR) foi selecionada por apresentar maior rapidez na obtenção dos resultados, maior simplicidade na preparação das amostras, multiplicidade das análises a partir de uma única leitura e por apresentar característica não invasiva. Os resultados comprovaram a adequação dessa tecnologia na avaliação quantitativa do Captopril nas etapas de mistura de pós e de compressão. Os desvios padrão relativos na determinação da uniformidade de Captopril na mistura de pós e nos comprimidos empregando método no NIR foram, respectivamente 3,15 e 0,18%. No que se refere à avaliação da estabilidade e da capacidade do processo, as ferramentas adotadas permitiram a compreensão das fontes de variabilidade, assim como a determinação de seu grau, nas diferentes etapas do processo. Os índices de capacidade (CpK) relativos à uniformidade de Captopril (% p/v) na mistura de pós, ao peso médio do comprimido, à uniformidade de conteúdo e à % (p/v) dissolvida de Captopril, no ensaio de dissolução, foram 0,70, 1,94, 1,80 e 2,19, respectivamente. / The Good Manufacturing Practices (GMP) for Medicinal Products point out that the pharmaceutical industry must direct efforts to understand the variation of the processes, including the sources, the level of variation and the variation impact on the process in characteristics of the product. The manufacturing process has shown meaningful changes, especially in the introduction of new analytical technologies that allow the process control in real time. The approach based on risk analyses and on the new Pharmaceutical Quality System is a central key for the GMP for the XXI century. The Regulatory Agencies have demanded the pharmaceutical industry to adhere the continuous improvement related to the performance of its processes and, consequently, the product quality. Thus, the present paper aimed the development and validation of the analytical method employing NIR spectroscopy as the assessment of manufacturing process of Captopril 25 mg tablets, using rational scientific approach. Regarding the process assessment, the following tools were adopted: analysis of failure modes and effects analysis (FMEA), control charts, capability indexes, as well as analysis of variance (ANOVA). The near-infrared spectroscopy was selected due to its greater speed in getting the results, simplicity in sample preparation, and multiplicity of analysis from a single reading and provide non-invasive feature. The results confirmed the suitability of this technology in quantitative assessment of Captopril on the steps of mixing powders and compression. The relative standard deviations for the determination of Captopril uniformity in the post mixtures and in the tablets employing NIR were 3,15 e 0,18%, respectively. In reference to the stability assessment and process capacity, the tools adopted permitted the understanding of the sources of variability, as well as the determination of their level in different phases of the process. The capacity indexes relating to Captopril uniformity (% p/v) in the powder mixture, the average weight of the tablet, the content uniformity and the % (p/v) dissolved Captopril, in the dissolution assay were 0,70, 1,94, 1,80 and 2,19, respectively.

Este trabalho foi realizado com a finalidade de avaliar o comportamento compressional de granulado contendo alta concentração de produto seco por aspersão de Phyllanthus niruri em máquinas de comprimir alternativa (MCA) e rotativa (MCR). A partir do material vegetal de P. niruri foram produzidas a solução extrativa e o produto seco por aspersão (PSA). A formulação dos comprimidos foi composta de granulados do PSA (GPSA) (92 %), adjuvantes granulados (GADJ) (7,92 %) e estearato de magnésio (0,08 %). O GPSA foi produzido por granulação por via seca e o GADJ, composto de celulose microcristalina (62,9 %) e amidoglicolato de sódio (37,1 %), por via úmida. A granulometria do complexo farmacêutico (CF) compreendeu a faixa de 0,250 a 0,850 mm. Foram produzidos comprimidos em máquina universal de ensaios, em punções planos com diâmetro de 13 e 5 mm, avaliando-se a influência da altura da coluna de CF e do diâmetro da matriz sobre as características dos compactos obtidos. A previsão da resistência à tensão e expansão volumétrica radial se torna impossibilitada pela suas dependências das variáveis aplicadas. Dos compactos obtidos em matriz de 13 mm, produzidos com sete forças de compressão (de 2,26 a 16,04 kN), verificou-se a linearidade entre a força de compressão e a resistência à tensão dos compactos. Além disso, em diferentes pressões de compressão, que variaram de 13,2 a 120,9 MPa, avaliou-se, através do modelo de Heckel (método out die), o mecanismo de consolidação do complexo farmacêutico, que apresentou comportamento fragmentativo em baixas pressões e deformação plástica a partir de 30,2 MPa. O valor de pressão média por deformação (Py) foi igual a 229,01 MPa, indicativo de que as condições da granulação por via seca podem ter influenciado as características de consolidação do complexo farmacêutico. O CF não apresentou defeitos de compressão, como laminação e descabeçamento, nem variação de peso em ambos os modelos de máquinas de comprimir utilizados. Imagens das faces superior e inferior dos comprimidos obtidos na MCA e MCR, tratadas com programa de análise de imagens, esclareceram de forma quantitativa as diferenças entre elas, sugerindo a ocorrência de fenômeno de percolação. As diferentes velocidades de produção em MCR evidenciaram o comportamento visco-plástico do CF, pois em menores velocidades houve aumento significativo da resistência à tensão dos comprimidos, não afetando, no entanto, o tempo de desintegração dos mesmos. Comprimidos produzidos em MCR apresentaram menor friabilidade e porosidade, que não se refletiu em resistência à tensão àquela apresentada para os obtidos em MCA. A cedência do PSA não sofreu influência do tipo de equipamento ou das condições experimentais na quais os comprimidos foram produzidos. As diferenças na construção e funcionamento dos dois tipos de máquinas de comprimir foram influentes sobre o produto final, já que comprimidos, com resistências à tensão semelhantes, advindos de máquinas de comprimir distintas, apresentaram diferenças nos parâmetros de qualidade avaliados. / This work was carried out to evaluate the compressional behavior of granules containing high load of a Phyllanthus niruri spray-dried extract in eccentric (ETM) and rotary (RTM) tablet presses. Extractive solution and spray-dried extract (SDE) were produced from the plant aerial parts. Tablets were constituted by SDE granules (SDEG) (92 %), excipients granules (EXCG) (7.92 %) and magnesium stearate (0.08 %). SDEG was obtained by dry granulation and EXCG, composed by microcrystalline cellulose (62.9 %) and sodium starch glycolate (37.1 %), by wet granulation. Particle size distribution was fixed between 0.355 to 0.850 mm. Tablets were also produced in a universal assay machine with flat-faced punches of 10 and 5 mm diameter, in order to estimate the influence of granules bed height and tooling diameter on the compact characteristics. Tensile strength and radial elastic recovery demonstrated to be very dependent of both variables hindering further correlations. For the tablets produced in 13 mm tooling by applying seven compression forces (from 2.26 to 16.06 kN), linearity between compression force and tensile strength was observed. The consolidation mechanism of the granule mixture could be elucidated using different compression pressures, in the range from 13.2 to 120.9 MPa. Heckel’s model (out die method) pointed out the occurrence of brittle behavior under low pressures and plastic deformation beginning at 30.2 MPa. Mean yield pressure (Py) was 229.01 MPa, indicating that dry granulation conditions may have influenced the consolidation characteristics of the formulation. Tablets did not evidence any mechanical failures, such as lamination or capping, or anomalous weight variation in both tablet machine types. Upper and lower tablet surfaces images from ETM and RTM, analyzed by an image-analysis-software, showed differences between the granules distribution, suggesting the occurrence of percolation phenomenon. Different RTM speeds suggested the visco-plastic behavior of the formulation, since by slower rotation speeds tablet’s tensile strength significantly increases, but the disintegration time was not affected. Tablets produced in RTM showed lower friability and porosity, which did not reflect on higher tensile strength, than those obtained by tablets of ETM. SDE release was not influenced by the type of equipment or operational conditions to which the compacts were submitted. Construction and operation differences between both tablet presses influenced the final product, since tablets with similar tensile strength, produced by distinct tablet machines, exhibited different quality parameters.

Com o objetivo de verificar a viabilidade de obtenção de comprimidos contendo alto teor de produto seco nebulizado (PSN) de Maytenus ilicifolia Martius ex Reiss., foi avaliada a influência de adjuvantes farmacêuticos através da realização de planejamento fatorial 2 3. Os fatores qualitativos estudados foram: tipo de desintegrante (croscarmelose sódica e glicolato de amido sódico), tipo de lubrificante (dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio) e tipo de material de carga/aglutinante (celulose microcristalina e lactose). Os complexos farmacêuticos (CF) apresentaram características tecnológicas diferenciadas, dependentes da composição da formulação. Todos os CF demonstraram baixa densidade e más propriedades de fluxo. Os compactos foram obtidos em máquina de comprimir altenativa, por compressão direta e pesagem individual de cerca de 650 mg de cada formulação, contendo 375 mg de PSN de M. ilicifolia. As condições de compressão foram fixadas de modo que todos as compactos possuíssem a mesma dureza. Os parâmetros tecnológicos analisados foram friabilidade, tempo de desintegração e eficiência de dissolução. O material de carga/aglutinante (MCA) foi a classe de adjuvantes com maior influência sobre os parâmetros estudados. Todos os fatores estudados apresentaram efeito significativo sobre a friabilidade, sendo que os compactos contendo lactose apresentaram valores, cerca de vinte vezes superiores aos com celulose microcristalina. Os fatores significantes sobre o tempo de desintegração foram o tipo de desagregante e tipo de MCA. Todos os compactos produziram diferentes perfis de dissolução. A eficiência de dissolução mostrou-se superior a 50% e, neste parâmetro, os fatores mais significantes foram o tipo de lubrificante e o tipo de MCA. / The influence of pharmaceutical excipients on the technological characteristics of compacts containing high amounts of Maytenus ilicifolia Martius ex Reiss. spray dried extract was evaluated by a 2 3 factorial design. The qualitative factors studied were: type of disintegrant (croscarmellose sodium and sodium starch glycolate), lubricant (colloidal silicon dioxide and magnesium stearate) and filler/binder (microcrystalline cellulose and lactose). The compacts were prepared by direct compression using a single flat punch tablet machine by individual weighing of 650 mg each formulation, containing circa 60 % of spray dried extract. The compression parameters were chosen in order to produce compacts with similar hardness. The technological parameters analyzed were: friability, disintegration time, and dissolution efficiency (DE%). The results showed that the filler/binder was the excipient class with greatest influence on the compact characteristics. All factors influenced significantly the friability. Compacts containing lactose presented higher friability than the microcrystalline cellulose ones. The type of disintegrant and filler/binder were the most important factor affecting the disintegration time. All compacts showed DE% values higher than 50% but different dissolution profiles. The release was stronger influenced by the type of lubricant and filler/binder. The results demonstrated the technological feasibility of compacts containing high quantity of M. ilicifolia spray dried extract.

Este trabalho foi realizado com a finalidade de avaliar o comportamento compressional de granulado contendo alta concentração de produto seco por aspersão de Phyllanthus niruri em máquinas de comprimir alternativa (MCA) e rotativa (MCR). A partir do material vegetal de P. niruri foram produzidas a solução extrativa e o produto seco por aspersão (PSA). A formulação dos comprimidos foi composta de granulados do PSA (GPSA) (92 %), adjuvantes granulados (GADJ) (7,92 %) e estearato de magnésio (0,08 %). O GPSA foi produzido por granulação por via seca e o GADJ, composto de celulose microcristalina (62,9 %) e amidoglicolato de sódio (37,1 %), por via úmida. A granulometria do complexo farmacêutico (CF) compreendeu a faixa de 0,250 a 0,850 mm. Foram produzidos comprimidos em máquina universal de ensaios, em punções planos com diâmetro de 13 e 5 mm, avaliando-se a influência da altura da coluna de CF e do diâmetro da matriz sobre as características dos compactos obtidos. A previsão da resistência à tensão e expansão volumétrica radial se torna impossibilitada pela suas dependências das variáveis aplicadas. Dos compactos obtidos em matriz de 13 mm, produzidos com sete forças de compressão (de 2,26 a 16,04 kN), verificou-se a linearidade entre a força de compressão e a resistência à tensão dos compactos. Além disso, em diferentes pressões de compressão, que variaram de 13,2 a 120,9 MPa, avaliou-se, através do modelo de Heckel (método out die), o mecanismo de consolidação do complexo farmacêutico, que apresentou comportamento fragmentativo em baixas pressões e deformação plástica a partir de 30,2 MPa. O valor de pressão média por deformação (Py) foi igual a 229,01 MPa, indicativo de que as condições da granulação por via seca podem ter influenciado as características de consolidação do complexo farmacêutico. O CF não apresentou defeitos de compressão, como laminação e descabeçamento, nem variação de peso em ambos os modelos de máquinas de comprimir utilizados. Imagens das faces superior e inferior dos comprimidos obtidos na MCA e MCR, tratadas com programa de análise de imagens, esclareceram de forma quantitativa as diferenças entre elas, sugerindo a ocorrência de fenômeno de percolação. As diferentes velocidades de produção em MCR evidenciaram o comportamento visco-plástico do CF, pois em menores velocidades houve aumento significativo da resistência à tensão dos comprimidos, não afetando, no entanto, o tempo de desintegração dos mesmos. Comprimidos produzidos em MCR apresentaram menor friabilidade e porosidade, que não se refletiu em resistência à tensão àquela apresentada para os obtidos em MCA. A cedência do PSA não sofreu influência do tipo de equipamento ou das condições experimentais na quais os comprimidos foram produzidos. As diferenças na construção e funcionamento dos dois tipos de máquinas de comprimir foram influentes sobre o produto final, já que comprimidos, com resistências à tensão semelhantes, advindos de máquinas de comprimir distintas, apresentaram diferenças nos parâmetros de qualidade avaliados. / This work was carried out to evaluate the compressional behavior of granules containing high load of a Phyllanthus niruri spray-dried extract in eccentric (ETM) and rotary (RTM) tablet presses. Extractive solution and spray-dried extract (SDE) were produced from the plant aerial parts. Tablets were constituted by SDE granules (SDEG) (92 %), excipients granules (EXCG) (7.92 %) and magnesium stearate (0.08 %). SDEG was obtained by dry granulation and EXCG, composed by microcrystalline cellulose (62.9 %) and sodium starch glycolate (37.1 %), by wet granulation. Particle size distribution was fixed between 0.355 to 0.850 mm. Tablets were also produced in a universal assay machine with flat-faced punches of 10 and 5 mm diameter, in order to estimate the influence of granules bed height and tooling diameter on the compact characteristics. Tensile strength and radial elastic recovery demonstrated to be very dependent of both variables hindering further correlations. For the tablets produced in 13 mm tooling by applying seven compression forces (from 2.26 to 16.06 kN), linearity between compression force and tensile strength was observed. The consolidation mechanism of the granule mixture could be elucidated using different compression pressures, in the range from 13.2 to 120.9 MPa. Heckel’s model (out die method) pointed out the occurrence of brittle behavior under low pressures and plastic deformation beginning at 30.2 MPa. Mean yield pressure (Py) was 229.01 MPa, indicating that dry granulation conditions may have influenced the consolidation characteristics of the formulation. Tablets did not evidence any mechanical failures, such as lamination or capping, or anomalous weight variation in both tablet machine types. Upper and lower tablet surfaces images from ETM and RTM, analyzed by an image-analysis-software, showed differences between the granules distribution, suggesting the occurrence of percolation phenomenon. Different RTM speeds suggested the visco-plastic behavior of the formulation, since by slower rotation speeds tablet’s tensile strength significantly increases, but the disintegration time was not affected. Tablets produced in RTM showed lower friability and porosity, which did not reflect on higher tensile strength, than those obtained by tablets of ETM. SDE release was not influenced by the type of equipment or operational conditions to which the compacts were submitted. Construction and operation differences between both tablet presses influenced the final product, since tablets with similar tensile strength, produced by distinct tablet machines, exhibited different quality parameters.

Neste trabalho foram desenvolvidos ensaios para a análise qualitativa do citalopram utilizando espectrofotometria na região do ultravioleta, cromatografia em camada delgada e cromatografia líquida (CL); caracterização da SQR do citalopram por espectrometria na região do infravermelho, espectrofotometria na região do ultravioleta e determinação do ponto de fusão. Foram validados métodos para determinação quantitativa do citalopram em comprimidos por espectrofotometria no UV e CL. No método espectrofotométrico o fármaco foi dissolvido em ácido clorídrico 0,1 M e sua concentração foi avaliada em 239 nm. O sistema por CL foi conduzido isocraticamente com coluna com fase reversa C18 (250 x 4,6 mm), usando fase móvel composta de solução de trietilamina 0,3%:acetonitrila (55:45, v/v), pH 6,60, com fluxo de 1,0 ml/min e detecção em 239 nm. Não houve diferença significativa entre os métodos. Desenvolveu-se e validou-se, também, teste de dissolução do fármaco em comprimido, utilizando como meio de dissolução 900 ml de ácido clorídrico 0,1 M a 37 ± 0,5 °C, aparato 1, rotação de 50 rpm e quantificação por CL. Os métodos apresentaram especificidade, linearidade, exatidão, precisão e robustez adequadas. A comparação dos perfis de dissolução com algumas formulações disponíveis no mercado evidenciaram que os produtos não apresentam perfis de dissolução semelhante ao medicamento de referência. Desenvolveu-se método de separação enantiomérica para o citalopram utilizando-se a coluna Chiral - AGPTM® e fase móvel contendo tampão acetato de amônio 100 mM:trietilamina 4 mM, pH 5,47, fluxo de 0,8 ml/min e detecção em 239 nm. Este sistema permitiu a separação dos enantiômeros com seletividade e especificidade. A cinética de fotodegradação, utilizando a lâmpada de UV em 254 nm, para os comprimidos de citalopram em solução aquosa pH 1,85, pode ser descrita como uma reação de ordem zero. / In this work were developed analitycal methods for qualitative analysis of citalopram by ultraviolet spectrophotometry, thin layer chromatography and liquid chromatography (LC). Citalopram reference standard was characterized by infrared spectrophotometry, determination of melting point and ultraviolet spectrophotometry. Quantitative Methodologies for determination of citalopram in tablets were validated by: ultraviolet spectrophotometry and LC. In the spectrophotometry method the drug was extracted in 0.1 M hydrochloric acid and its concentration was measured at 239 nm. The LC system was operated isocratically in reverse phase C18 (250 x 4.6 mm), using a mobile phase composed of triethylamine solution 0.3%:acetonitrile (55:45, v/v), pH 6.60, at a flow rate of 1.0 ml.min-1 and detection at 239 nm. No significant difference between the results obtained by the two methods. Moreover, a method for the dissolution test of citalopram in tablets was developed and validated. Dissolution studies were conducted by basket method at 37 ± 0.5 °C in 900 ml of 0.1 M hydrochloric acid at 50 rpm and the quantification was achieved by LC. These three methods showed good specificity, linearity, accuracy, precision and robustness. The dissolution profile comparison with some available commercial formulations evidenced that the profiles were not similar to the reference product. The enantiomeric separation of citalopram was developed using a Chiral - AGPTM® column and a mobile phase composed of 100 mM ammonium acetate buffer and 4 mM triethylamine, pH 5.47, at a flow rate of 0.8 ml.min-1 and detection at 239 nm. This system showed good enantiomeric separation with selectivity and specificity. The kinetics of photodegradation under UV light at 254 nm to citalopram in water pH 1.85 solution, can be described by zero-order kinetics.

Made available in DSpace on 2015-08-19T13:52:54Z (GMT). No. of bitstreams: 2 11.pdf: 3707565 bytes, checksum: 12296eaba653f97c49408b84cc04f255 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2013 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / As formas farmacêuticas sólidas de uso oral, sobretudo os comprimidos, são as mais utilizadas na terapêutica, pois são de fácil administração e apresentam alta produtividade e um custo relativamente baixo, além de proporcionarem ao fármaco um meio mais estável em relação às formas semi-sólidas e líquidas. No entanto, um medicamento na forma sólida pode sofrer alterações devido à ação de vários fatores como umidade, temperatura, luz e oxigênio do ambiente e pelas características do próprio estado sólido da substância ativa e dos excipientes empregados na formulação. A instabilidade de um fármaco, na forma isolada ou em uma formulação, pode alterar vários parâmetros de qualidade como aspecto, teor, dissolução e perfil de dissolução. O perfil de dissolução de um medicamento é um parâmetro de qualidade que deve ser avaliado durante a produção e estabilidade das formas farmacêuticas sólidas orais, pois a alteração do mesmo durante o período de armazenamento pode alterar a quantidade de fármaco disponível para absorção, podendo comprometer a sua biodisponibilidade e eficácia terapêutica. Nesse estudo o perfil de dissolução de comprimidos de prednisona 20mg bioequivalentes do medicamento referencia e de três formulações teste foram avaliadas, ao longo do estudo de estabilidade. Durante o estudo os comprimidos de prednisona e o insumo farmacêutico ativo(IFA) prednisona de dois diferentes fabricantes foram caracterizado quanto às suas propriedades físicas e físico-químicas. O IFA também foi avaliado quanto a sua permeabilidade em células Caco-2. Os dados obtidos foram utilizados para elaborar um estudo de correlação in vitro-in silico-in vivo e desenvolver estudos de predição de biodisponibilidade in silico. Os resultadospermitiram verificar que os perfis de dissolução entre os comprimidos do medicamento referência e dos lotes teste não se mantiveram equivalentes ao longo do estudo. Verificou-se também que ambas as amostras do IFA prednisona tratavam-se na mesma forma cristalina e que essa não sofreu transição durante o estudo, que uma correlação CIVIV não pode ser obtida e que A simulação da biodisponibilidade realizada para a prednisona utilizando o software GastroPlus TM foi bem sucedida comparada os resultados obtidos in vivo. / The solid dosage forms for oral use, especially tablets are the most used in therapy because they are easily adminis tered and have high productivity relatively low cost and to provide a more stable drug to the forms semi-solid net. However, a drug in solid form may change due to the action of various factors such as humidity, temperature, light and oxygen from the envir onment and the characteristics of the solid state of the active substance and the excipients used in the formulation. The instability of a drug, in alone or in a formulation can change various quality parameters such as aspect, content, dissolution and dis solution profile. The dissolution profile of a drug is a quality parameter that must be evaluated during the production and stability of solid oral dosage forms, for the same change during the storage period can change the amount of drug available for absorption, which may compromise the the bioavailability and therapeutic efficacy. In this study the dissolution profile of 20 mg prednisone tablets bioequivalent to the reference product and three test formulations were evaluated throughout the stability testing. During the study,prednisone tablets and the active pharmaceutical ingredient (API) prednisone,two different manufacturers were characterized with respect to their physical properties and physicochemical. The API was also evaluated for their permeability in Caco-2 cells. The data were used to develop a correlation study in vitro-in silico-vivo studies and develop in silico prediction of bioavailability. The results showed that the dissolution profiles of the drug from the tablets and the reference test batches did not remain equal throughout the study. It was also noted that both samples API prednisone treated in the same crystal form and that the transition has not suffered during the study, a correlation IVIVC can’t be obtained and bioavailability of simulation performed for prednisone using software GastroPlus TM was successful compared the results obtained in vivo.

Com o objetivo de verificar a viabilidade de obtenção de comprimidos contendo alto teor de produto seco nebulizado (PSN) de Maytenus ilicifolia Martius ex Reiss., foi avaliada a influência de adjuvantes farmacêuticos através da realização de planejamento fatorial 2 3. Os fatores qualitativos estudados foram: tipo de desintegrante (croscarmelose sódica e glicolato de amido sódico), tipo de lubrificante (dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio) e tipo de material de carga/aglutinante (celulose microcristalina e lactose). Os complexos farmacêuticos (CF) apresentaram características tecnológicas diferenciadas, dependentes da composição da formulação. Todos os CF demonstraram baixa densidade e más propriedades de fluxo. Os compactos foram obtidos em máquina de comprimir altenativa, por compressão direta e pesagem individual de cerca de 650 mg de cada formulação, contendo 375 mg de PSN de M. ilicifolia. As condições de compressão foram fixadas de modo que todos as compactos possuíssem a mesma dureza. Os parâmetros tecnológicos analisados foram friabilidade, tempo de desintegração e eficiência de dissolução. O material de carga/aglutinante (MCA) foi a classe de adjuvantes com maior influência sobre os parâmetros estudados. Todos os fatores estudados apresentaram efeito significativo sobre a friabilidade, sendo que os compactos contendo lactose apresentaram valores, cerca de vinte vezes superiores aos com celulose microcristalina. Os fatores significantes sobre o tempo de desintegração foram o tipo de desagregante e tipo de MCA. Todos os compactos produziram diferentes perfis de dissolução. A eficiência de dissolução mostrou-se superior a 50% e, neste parâmetro, os fatores mais significantes foram o tipo de lubrificante e o tipo de MCA. / The influence of pharmaceutical excipients on the technological characteristics of compacts containing high amounts of Maytenus ilicifolia Martius ex Reiss. spray dried extract was evaluated by a 2 3 factorial design. The qualitative factors studied were: type of disintegrant (croscarmellose sodium and sodium starch glycolate), lubricant (colloidal silicon dioxide and magnesium stearate) and filler/binder (microcrystalline cellulose and lactose). The compacts were prepared by direct compression using a single flat punch tablet machine by individual weighing of 650 mg each formulation, containing circa 60 % of spray dried extract. The compression parameters were chosen in order to produce compacts with similar hardness. The technological parameters analyzed were: friability, disintegration time, and dissolution efficiency (DE%). The results showed that the filler/binder was the excipient class with greatest influence on the compact characteristics. All factors influenced significantly the friability. Compacts containing lactose presented higher friability than the microcrystalline cellulose ones. The type of disintegrant and filler/binder were the most important factor affecting the disintegration time. All compacts showed DE% values higher than 50% but different dissolution profiles. The release was stronger influenced by the type of lubricant and filler/binder. The results demonstrated the technological feasibility of compacts containing high quantity of M. ilicifolia spray dried extract.

Este trabalho foi realizado com a finalidade de avaliar o comportamento compressional de granulado contendo alta concentração de produto seco por aspersão de Phyllanthus niruri em máquinas de comprimir alternativa (MCA) e rotativa (MCR). A partir do material vegetal de P. niruri foram produzidas a solução extrativa e o produto seco por aspersão (PSA). A formulação dos comprimidos foi composta de granulados do PSA (GPSA) (92 %), adjuvantes granulados (GADJ) (7,92 %) e estearato de magnésio (0,08 %). O GPSA foi produzido por granulação por via seca e o GADJ, composto de celulose microcristalina (62,9 %) e amidoglicolato de sódio (37,1 %), por via úmida. A granulometria do complexo farmacêutico (CF) compreendeu a faixa de 0,250 a 0,850 mm. Foram produzidos comprimidos em máquina universal de ensaios, em punções planos com diâmetro de 13 e 5 mm, avaliando-se a influência da altura da coluna de CF e do diâmetro da matriz sobre as características dos compactos obtidos. A previsão da resistência à tensão e expansão volumétrica radial se torna impossibilitada pela suas dependências das variáveis aplicadas. Dos compactos obtidos em matriz de 13 mm, produzidos com sete forças de compressão (de 2,26 a 16,04 kN), verificou-se a linearidade entre a força de compressão e a resistência à tensão dos compactos. Além disso, em diferentes pressões de compressão, que variaram de 13,2 a 120,9 MPa, avaliou-se, através do modelo de Heckel (método out die), o mecanismo de consolidação do complexo farmacêutico, que apresentou comportamento fragmentativo em baixas pressões e deformação plástica a partir de 30,2 MPa. O valor de pressão média por deformação (Py) foi igual a 229,01 MPa, indicativo de que as condições da granulação por via seca podem ter influenciado as características de consolidação do complexo farmacêutico. O CF não apresentou defeitos de compressão, como laminação e descabeçamento, nem variação de peso em ambos os modelos de máquinas de comprimir utilizados. Imagens das faces superior e inferior dos comprimidos obtidos na MCA e MCR, tratadas com programa de análise de imagens, esclareceram de forma quantitativa as diferenças entre elas, sugerindo a ocorrência de fenômeno de percolação. As diferentes velocidades de produção em MCR evidenciaram o comportamento visco-plástico do CF, pois em menores velocidades houve aumento significativo da resistência à tensão dos comprimidos, não afetando, no entanto, o tempo de desintegração dos mesmos. Comprimidos produzidos em MCR apresentaram menor friabilidade e porosidade, que não se refletiu em resistência à tensão àquela apresentada para os obtidos em MCA. A cedência do PSA não sofreu influência do tipo de equipamento ou das condições experimentais na quais os comprimidos foram produzidos. As diferenças na construção e funcionamento dos dois tipos de máquinas de comprimir foram influentes sobre o produto final, já que comprimidos, com resistências à tensão semelhantes, advindos de máquinas de comprimir distintas, apresentaram diferenças nos parâmetros de qualidade avaliados. / This work was carried out to evaluate the compressional behavior of granules containing high load of a Phyllanthus niruri spray-dried extract in eccentric (ETM) and rotary (RTM) tablet presses. Extractive solution and spray-dried extract (SDE) were produced from the plant aerial parts. Tablets were constituted by SDE granules (SDEG) (92 %), excipients granules (EXCG) (7.92 %) and magnesium stearate (0.08 %). SDEG was obtained by dry granulation and EXCG, composed by microcrystalline cellulose (62.9 %) and sodium starch glycolate (37.1 %), by wet granulation. Particle size distribution was fixed between 0.355 to 0.850 mm. Tablets were also produced in a universal assay machine with flat-faced punches of 10 and 5 mm diameter, in order to estimate the influence of granules bed height and tooling diameter on the compact characteristics. Tensile strength and radial elastic recovery demonstrated to be very dependent of both variables hindering further correlations. For the tablets produced in 13 mm tooling by applying seven compression forces (from 2.26 to 16.06 kN), linearity between compression force and tensile strength was observed. The consolidation mechanism of the granule mixture could be elucidated using different compression pressures, in the range from 13.2 to 120.9 MPa. Heckel’s model (out die method) pointed out the occurrence of brittle behavior under low pressures and plastic deformation beginning at 30.2 MPa. Mean yield pressure (Py) was 229.01 MPa, indicating that dry granulation conditions may have influenced the consolidation characteristics of the formulation. Tablets did not evidence any mechanical failures, such as lamination or capping, or anomalous weight variation in both tablet machine types. Upper and lower tablet surfaces images from ETM and RTM, analyzed by an image-analysis-software, showed differences between the granules distribution, suggesting the occurrence of percolation phenomenon. Different RTM speeds suggested the visco-plastic behavior of the formulation, since by slower rotation speeds tablet’s tensile strength significantly increases, but the disintegration time was not affected. Tablets produced in RTM showed lower friability and porosity, which did not reflect on higher tensile strength, than those obtained by tablets of ETM. SDE release was not influenced by the type of equipment or operational conditions to which the compacts were submitted. Construction and operation differences between both tablet presses influenced the final product, since tablets with similar tensile strength, produced by distinct tablet machines, exhibited different quality parameters.