Estudos de qualificação e validação de processos são amplamente requisitados por agências regulatórias na produção de medicamentos. Entretando, uma abordagem pouco explorada pela literatura é o emprego de equipamentos qualificados e processos validados em estudos de formulação. O presente trabalho objetiva desenvolver uma proposta de qualificação do desempenho e validação do processo de compressão direta em escala piloto e aplicar o processo validado, como uma ferramenta de garantia da qualidade, com auxílio de um fármaco-modelo. Primeiramente, foi obtida e caracterizada uma mistura padronizada de adjuvantes farmacêuticos de referência. Em seguida, realizou-se a qualificação de uma máquina de comprimir rotativa instrumentada pela avaliação dos principais parâmetros, sejam eles Altura do Rodete Superior, Volume da Câmara de Compressão, Velocidade da Platina, e Pré-compressão, em condições reais de produção. Após análise estatística, concluiu-se que os parâmetros avaliados produzem o efeito esperado sobre as variáveis Peso, Dureza, Espessura, Forças de Compressão, Ejeção e Précompressão dos compactos produzidos, de maneira reprodutível e que o processo de compressão direta demonstrou estabilidade estatística e elevada capacidade em originar comprimidos com características de qualidade previamente definidas. O processo validado foi, então, aplicado a um estudo de formulação de comprimidos de carbamazepina obtidos pela compressão direta de nove misturas físicas, binárias e ternárias, com celulose microcristalina e macrogol 8000, em diferentes proporções. A carbamazepina utilizada foi caracterizada como a forma cristalina B. Os estudos físico-químicos dos componentes, misturas, e comprimidos revelou manutenção da forma cristalina da carbamazepina durante o processo de compressão. A avaliação dos perfis de liberação in vitro do fármaco corroborou com o apresentado na literatura para as formulações binárias. Os perfis de dissolução inesperados das formulações ternárias, com cinética de liberação semelhante a de ordem zero, puderam ser explicados pela formação de diferentes cristais de CBZ diidrato com hábito cristalino isométrico. / Qualification and process validation studies are currently required by regulatory agencies in pharmaceutical manufacturing. However, little attention has been given to the way How these procedures should be conduced and the lack of more specific literature become evident. Thus, in the present work a practicable approach for a rotary press qualification and its insertion in a direct compression process validation strategy are described. Additionally, the equipment performance qualification was assessed in the tabletting of the model-drug carbamazepine at pilotscale production. Thus, a standard powders mixture was obtained and characterized. The qualification of a rotary tablet press was conducted concerning the main equipment parameters, namely Upper Compaction Roll Height, Die Cavity Volume, Compression Rate and Pre-compression, at real manufacturing situations. After proper statistical analysis, it was observed that the equipment parameters had the expected effect over the variables Weight, Hardness, Thickness, Compression, Ejection and Pre-compression force, in a reproducible manner and that the tabletting process undergoes with statistical stability and has elevated capability in originate tablets with previous determined specifications. The validated process was then applied to a CBZ tablet formulation study. The tablets were obtained by the direct compression of nine binary and ternary physical mixtures of CBZ, microcrystalline cellulose and polyoxyethylene glycol 8000. The CBZ raw material was characterized as the monoclinic form B. The physico-chemical studies of the components, mixtures and tablets revealed no CBZ polymorphic transition during the tabletting process. The evaluation of the in vitro dissolution profiles corroborated with the literature concerning the binary physical mixtures. The unexpected dissolution behavior of the ternary formulations, with apparent zero-order kinetic process, was ascribed to the formation of new and large CBZ dihydrate crystals, with an unusual isomeric crystal habit.

Made available in DSpace on 2015-09-21T17:22:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 12.pdf: 27064206 bytes, checksum: 1c1c026fdfb1fb76bcd2dde6a22a8708 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2013 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / Os fármacos raras vezes são administrados isoladamente. Normalmente fazem parte de uma formulação combinada com um ou mais agentes não medicinais (excipientes farmacêuticos) de onde resultam formas farmacêuticas de vários tipos. Ocupando a posição como a mais utilizada entre elas estão os comprimidos, por suas várias vantagens frente às demais. Os lubrificantes, antiaderentes e deslizantes fazem parte de uma das classes de excipientes utilizados para a formação de um comprimido. São insumos capazes de proporcionar fluidez, melhor escoamento e anti-aderência às misturas de materiais durante as fases de fabricação, principalmente na compressão. Para o controle desta fase há máquinas compressoras que dispõem de softwares capazes de monitorar todo o processo e gerar dados para auxiliar na sua melhoria. O objetivo deste trabalho foi realizar uma avaliação dos lubrificantes farmacêuticos nas propriedades mecânicas de comprimidos utilizando-se compressora rotativa instrumentada (Fette 102i). Assim, foi feito um estudo para a avaliação dos lubrificantes utilizando duas formulações e diversos parâmetros previamente definidos. Em conjunto foi realizado um trabalho para o entendimento dos parâmetros utilizados pela Fette 102i e dos gráficos gerados através do Galenic Software. Com relação ao estudo dos lubrificantes, utilizando a metodologia proposta foi possível avaliá-los funcionalmente utilizando os dados gerados pela Fette 102i e pelos resultados obtidos por seus comprimidos e misturas. Notou-se uma grande diferença entre os lubrificantes. Entre os estearatos de magnésio analisados, o excipiente do fabricante 2 possui um poder de lubrificação maior do que os lotes do fabricante 1. Estes entre si possuem comportamentos muito próximos, diferenciando-se nos resultados de desintegração quando fabricados na base 07. O monoestearato de glicerila e o estearil fumarato de sódio apresentaram um poder de lubrificação inferior aos demais, com isso influenciaram minimamente na compressibilidade dos materiais. Entre os tipos de estearato, o de sódio foi o que se diferenciou dos estearatos de zinco e magnésio, sendo que esses dois últimos influenciaram mais negativamente na compressibilidade do que o primeiro. Notou-se também que ao utilizar o fosfato de cálcio diidratado a 30% na formulação a força de extração aumenta com o aumento da força de compressão pela formação de áreas não lubrificadas. Já a caracterização não foi conclusiva para os materiais analisados por conta da complexidade química dos mesmos. / The active pharmaceutical ingredients are rarely administered alone. Usually they are part of a formulation with one or more pharmacologically inactive substances (pharmaceutical excipients) which result in various dosage forms. The most commonly dosage forms are the tablets, because of their advantages over the others. Lubricants, antiadherents and glidants are one of the classes of excipients used for tablets. These materials are capable of providing flowability, improving flow and anti-adhesion of materials mixed during the manufacturing phases, mainly during compression. The tablet presses have adequate softwares to monitor and control the entire process and generate data to assist in their improvement. The aim of this study was an evaluation of lubricants on the mechanical properties of pharmaceutical tablets using an instrumented rotary tablet press (Fette 102i). Thus, a study was done to evaluate the pharmaceutical lubricants using the formulations and parameters previously defined. Together with this study it was conducted a work to understand the parameters used by Fette 102i and graphs generated by Galenic Software. Regarding the study of lubricants, the use of the proposed methodology can assess them functionally using the data generated by Fette 102i and the results obtained by their tablets and other products. A big difference between the lubricants was observed. Among the magnesium stearate samples analyzed, the excipient of manufacturer 2 has a higher lubricity than the first batch of the same manufacturer. The stearates of the manufacturer 1 have very similar profiles, but differing results in disintegration when manufactured in base 07. The glyceryl monostearate and sodium stearyl fumarate presented lubrication potential lower than the others, minimally affecting the compressibility of the material. Sodium stearate was different from zinc and magnesium ones, where the last two influenced more negatively the compressibility than the first one. It was also noted when using the calcium phosphate dihydrate 30% in the formulation, considering that the extraction force increased with increasing compression force for the formation of non-lubricated areas. The characterization performed was inconclusive for the materials analyzed because of the chemical complexity of these materials.

Made available in DSpace on 2016-06-21T13:45:02Z (GMT). No. of bitstreams: 2 9.pdf: 5002800 bytes, checksum: 1aab555cfe6db1a0cf1577ab298c8017 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2014 / Made available in DSpace on 2016-07-05T22:38:04Z (GMT). No. of bitstreams: 3 9.pdf.txt: 252589 bytes, checksum: b070d500ec1baafb988fc3fbf27085c1 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 9.pdf: 5002800 bytes, checksum: 1aab555cfe6db1a0cf1577ab298c8017 (MD5) Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / O escalonamento no processo de fabricação de comprimidos é um processo complexo e ainda bastante empírico, feito por método de tentativas e erros, cujos desafios são ainda maiores quando trata-se de formulação obtida por granulação úmida. Este trabalho realizou a transposição de escala de uma formulação de comprimidos revestidos contendo diclofenaco de sódio, fármaco de ação antiinflamatória,não esteroide e inibidor não seletivo das COX 1 e 2, avaliando os fatores relevantes para a obtenção tanto de uma formulação robusta, no que diz respeito ao processo de escalonamento em si, quanto de um medicamento que atendesse às exigências legais necessárias ao registro junto ao órgão regulador.Como resultado, o medicamento originário da formulação proposta apresentou-se aprovado em todos os ensaios exigidos, inclusive mostrando-se bioequivalente ao de referência. Este resultado ratificou a importância dos trabalhos preliminares,como a caracterização do ativo e os estudos referentes aos parâmetros a serem observados na transposição de escala. Na caracterização, as análises mostraram que a forma polimórfica do diclofenaco de sódio utilizado na formulação era a anidra,forma mais solúvel do fármaco; nas etapas de transposição de escala, identificou-se problemas com a alteração dos tempos de mistura do lote experimental para o lote piloto, pois não obteve-se uma boa compressibilidade para o lote piloto. Foi verificada, nas análises do granulado, uma diferença de granulometria que poderia justificar a diferença de desempenho entre os dois lotes. Um novo piloto foi manipulado, com a manutenção dos tempos de mistura do lote experimental, sendo que, dessa forma, os resultados satisfatórios do referido lote experimental foram reproduzidos para o segundo piloto, tanto em processabilidade quanto na avaliação granulométrica e demais ensaios. / Scaling up in the tabletting process is still a rather complex and empirical process carried out by trial and error methods, whose challenges are even greater when the formulation is obtained through wet granulation. Through this work, the development of large-scale production of a formulation of coated tablets containing diclofenac sodium, an anti-inflammatory drug, non-steroidal and non-selective inhibitor of COX 1 and 2, was conducted, evaluating the relevant factors for obtaining both a robust formulation with regard to the scale-up process itself and a drug which meets the legal requirements necessary for registration with the regulatory body. As a result, the product originating from the proposed formulation passed all of the required tests, and it was also proven to be bioequivalent to the reference drug. This result confirmed the importance of preliminary work, such as the characterization of active and studies concerning the parameters to be observed in the development of largescale production. In the characterization, the analysis showed that the polymorphic form of diclofenac sodium used in formulating was the anhydrous one, the more soluble form of the drug. In the steps of the development of large-scale production, there were problems with the alteration of the mixing times from the experimental batch to the pilot batch, as there was no good compressibility for the pilot batch. In the analyzes of the granulate, a difference of particle size was identified. It could explain the difference in performance between the two batches. Therefore, a new pilot batch was manipulated, with the maintenance of the mixing times of the experimental batch, and thus satisfactory results of the experimental batch were reproduced for the second pilot batch, regarding processability, particle assessment and other tests.

Made available in DSpace on 2016-07-01T11:59:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 2.pdf: 2625869 bytes, checksum: 8cb28dd9acaae218862e11d5bbeec859 (MD5) Previous issue date: 2012 / Made available in DSpace on 2016-07-21T14:39:31Z (GMT). No. of bitstreams: 2 2.pdf: 2625869 bytes, checksum: 8cb28dd9acaae218862e11d5bbeec859 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2012 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / As estatinas são substâncias que reduzem os níveis lipídicos no sangue, sendo a hipercolesterolemia o fator causal da aterosclerose, doenças coronarianas dentre outras. Devido ao alto índice do distúrbio na população brasileira, as estatinas são usadas como tratamento de primeira escolha, por serem mais seguras e eficazes. Sendo que duas estatinas (a atorvastatina e a sinvastatina) fazem parte da RENAME e sinvastatina incluída no programa Aqui tem farmácia popular . Devido à ampla utilização da sinvastatina, faz-se necessária a avaliação da qualidade dos medicamentos, sendo relevante o conhecimento de sua estabilidade química e física até o fim de seu prazo de validade. O monitoramento de produtos de degradação faz parte desta avaliação e é necessária a implementação de metodologias analíticas validadas de pesquisa destas impurezas na rotina dos estudos de estabilidade. Além disso, é essencial o desenvolvimento contínuo de formulações melhoradas para garantir a disponibilidade, eficácia e segurança do fármaco. A maioria das técnicas descritas na literatura são usadas para quantificar o teor de sinvastatina e seus metabólitos no sangue. Os compêndios oficiais disponibilizam apenas metodologia para a quantificação de produtos de degradação na matéria-prima. O objetivo deste trabalho foi avaliar a formação de produtos de degradação na formulação de comprimidos durante o prazo de validade. Para isto, foram propostas a adaptação e a validação da metodologia da Farmacopéia Americana da matéria-prima. O método proposto empregou coluna cromatográfica C18 e fase móvel constituída de de solução de ácido fosfórico e acetonitrila misturados por gradiente de eluição com tempo total de corrida de 13 minutos. O fluxo empregado foi de 3 mL/min. e detecção UV/VIS a 238 nm. A metodologia apresentou resultados satisfatórios de especificidade, linearidade, precisão, exatidão e robustez. O estudo de estabilidade foi conduzido numa condição controlada de temperatura e umidade (30ºC, 75% U.R.) ao longo do prazo de validade e demonstrou que não há formação ou aumento dos níveis dos produtos de degradação na formulação de comprimidos. / Statins are substances that reduce blood lipid levels, being hypercholesterolemia the causative factor of atherosclerosis, coronary heart disease among others. Due to the high rate of the disorder in the population, statins are used as first-line treatment because of are their safety and effectiveness. Two statins (atorvastatin and simvastatin) are part of RENAME and simvastatin is included in the program "Here's pharmacy popular".Due to the wide use of simvastatin, it is necessary to evaluate the quality of drugs being relevant knowledge of their chemical and physical stability until the end of its shelf life. The monitoring of degradation products and is part of this assessment an it is necessary to implement validated analytical methodologies in the routine of stability studies. Furthermore, it is essential to continuing development of improved formulations for the availability, effectiveness and safety of the drug.Most techniques described in literature are used to quantify the amount of simvastatin and its metabolites in blood. The official compendia only provide methodology for quantification of degradation products in raw material.The aim of this study was to evaluate the formation of degradation products in tablet formulation during the shelf life. For this, was proposed adaptation and validation of the methodology of the American Pharmacopoeia of the raw material. The proposed method employed C18 chromatographic column and a mobile phase consisting of a phosphoric acid solution and acetonitrile mixed by gradient elution with a total run time of 13 minutes. The flow was 3 ml / min. and detection UV / VIS at 238 nm. The methodology presented satisfactory specificity, linearity, precision, accuracy and robustness. The stability study was conducted in a controlled condition of temperature and humidity (30 ° C, 75% RH) during the shelf life and showed no training or increased levels of degradation products in tablet formulation.

Sistemas monolíticos particulados contendo os constituintes ativos veiculados na forma de grânulos revestidos - pellets - têm recebido crescente atenção nos últimos anos, em função da otimização na biodisponibilidade e segurança na liberação do fármaco. A utilização destas unidades, como componentes de comprimidos traz, como principal vantagem, a divisibilidade da forma sem a perda do perfil biofarmacêutico desejado para o fármaco. Para sua produção, é indispensável a manutenção da integridade do revestimento daquelas unidades. Uma estratégia para o alcance deste objetivo envolve a utilização de grânulos inertes deformantes, comprimidos em conjunto com os grânulos revestidos, que atuam como um sistema de amortecimento das forças de compressão. Neste trabalho investigou-se a produção de grânulos deformantes através de dois métodos de granulação por via úmida, avaliando a influência de adjuvantes sobre as características dos produtos obtidos. Empregando a técnica de extrusão/esferonização obtiveram-se grânulos com propriedades de fluxo, empacotamento e resistência mecânica aceitáveis. O efeito dos adjuvantes sobre as etapas tecnológicas foi estudado por meio de um planejamento fatorial. Testaram-se duas variedades de celulose microcristalina, os desintegrantes croscarmelose sódica e crospovidona e soluções aglutinantes aquosas e hidroetanólicas de povidona. Para o desenvolvimento dos comprimidos utilizaram-se, como modelo, grânulos revestidos gastro-resistentes contendo omeprazol. A influência da composição dos grânulos deformantes sobre a liodisponibilidade do fármaco dos comprimidos foi avaliada através de análise fatorial 23. Os grânulos deformantes protegeram o revestimento polimérico dos pellets com diferentes intensidades. / Monolythic particulate systems containing the active constituents as coated pellets became great interest due to the improvement of safety and bioavailability. The use of such units as components of tablets shows as main advantages the divisibility of the pharmaceutical dosage form without loosing the desired biopharmaceutical profile of the drug. Consequently for the tablet production, the integrity of the polymeric film must be attained. A strategic option involves the utilization of inert soft pellets, which could be compressed together with the film coated pellets, absorbing the compaction forces. In this work the production of soft pellets was investigated using two wet granulation methods and evaluating the influence of formulation adjuvants on the pellets properties. The extrusion/spheronization technique yielded pellets with acceptable flow, packing and mechanical characteristics. The influence of the adjuvants on the technological steps was carried out through a statistical designed experiment. Microcrystalline cellulose from two producers, the disintegrants sodium croscarmellose and crospovidone, and aqueous and hydroethanolic dispersions of povidone, as binder, were tested. For the tablets development omeprazol gastroresistant film coated pellets were used as model. Aiming at the study of the influence of the soft pellets composition on drug lyoavailability was performed a 23 factorial experiment. The soft pellets protected at different intensities the polymeric coating of the gastroresistant pellets.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / This work aimed the development of polymeric microparticles containing sodium risedronate from Eudragit S100® (MP-EUD) and the blend, Eudragit S100® and Pullulan (MP-EUD-PUL), through spray-drying technique. MP-EUD were obtained with a yield of 54%, encapsulation efficiency of 90%, average particle size of 3.3 μm and presented spherical shape. The moisture content was 8% and the Carr Index and Hausner Factor indicated poor flowability. At pH 1.2 23% risedronate sodium was released after 120 min, while the drug at pH 6.8 took 90 min to reach 99.5%. The mathematical modeling showed that the drug release followed first order kinetics and Fickian diffusion. Tablets prepared by direct compression of MP-EUD using different polyvinylpirrolidone concentrations showed low weight variation, thickness and drug content. Furthermore, they presented low friability and adequate hardness. In vitro studies indicated that no more than 16% of the drug was released in 120 min at pH 1.2. At pH 6.8 the risedronate release was prolonged for 270 min and folowed first order kinetics and Fickian diffusion. Concerning MP-EUD-PUL, three proportions of Eudragit S100® and Pullulan (1:2, 1:1 and 2:1) were studied. Microparticles were obtained with yields ranging from 31% to 42%, encapsulation efficiencies close to 100%, moisture contents lower than 11%, mean particle size in the range of 2.9 μm - 4.8 μm and narrow size distributions. Carr index and Hausner ratio indicated poor flowability. In gastric simulated fluid the microparticles prepared with the highest amount of Eudragit S100® showed the best gastroresistance. In intestinal simulated fluid blend microparticles were able to prolong the drug release. MP-EUD-PUL 2:1 were compressed into tablets with or without a binder. Both tableted microparticles could be obtained with acceptable average weights, drug content close to 100%, sufficient hardness and low friability. In vitro studies showed that tablets maintained the gastroresistance observed for untableted microparticles and were also able to prolong risedronate release. Finally, the formulations developed in this study represent promising alternatives for sodium risedronate oral delivery. / Este trabalho objetivou o desenvolvimento de micropartículas poliméricas contendo risedronato de sódio a partir de Eudragit S100® (MP-EUD) e da blenda, Eudragit S100® e Pullulan (MP-EUD-PUL), através da técnica de secagem por aspersão. As MP-EUD foram obtidas com um rendimento de 54%, eficiência de encapsulamento de 90%, tamanho médio de partícula de 3,3 μm e apresentaram formato esférico. O teor de umidade foi de 8%, o Índice de Carr e o Fator de Hausner indicaram baixa fluidez. Em pH 1,2, 23% do risedronato de sódio foi liberado em 120 min, enquanto que em pH 6,8 o fármaco levou 90 min para ser liberado. A modelagem matemática mostrou que a liberação do fármaco seguiu cinética de primeira ordem e se deu por difusão Fickiana. Comprimidos preparados pela compressão direta das MP-EUD a partir de diferentes concentrações de polivinilpirrolidona apresentaram baixas variações de peso médio, espessura e teor de fármaco. Além disso, apresentaram baixa friabilidade e dureza adequada. Os estudos in vitro mostraram que não mais que 16% do fármaco foi liberado durante 120 min em pH 1,2 enquanto que em pH 6,8 a liberação do fármaco foi prolongada por 270 min, seguindo cinética de primeira ordem e difusão Fickiana. Com relação às MP-EUD-PUL, três proporções de Eudragit S100® e Pullulan (1:2, 1:1 e 2:1) foram estudadas. As micropartículas foram obtidas com rendimento variando entre 31% e 42%, com eficiência de encapsulamento próxima de 100% e umidade abaixo de 11%. O tamanho médio de partícula variou entre 2,9 μm e 4,8 μm com estreita distribuição de tamanho. O Índice de Carr e o Fator de Hausner indicaram baixa fluidez. Em meio gástrico simulado, as micropartículas com maior proporção de Eudragit S100® apresentaram melhor perfil de gastrorresistência, enquanto que em meio intestinal simulado todas foram capazes de prolongar a liberação do fármaco. As MP-EUD-PUL 2:1 sofreram compressão direta na ausência ou na presença de polivilpirrolidona. Os comprimidos microparticulados apresentaram pesos médios aceitáveis, teor de fármaco próximo a 100%, dureza e friabilidade dentro do especificado. Os estudos in vitro mostraram que a gastrorresistência foi mantida e que os comprimidos microparticulados também foram capazes de prolongar a liberação do risedronato. Finalmente, as formulações desenvolvidas neste estudo representam alternativas promissoras para a administração oral do risedronato de sódio.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:25:27Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-07-28Bitstream added on 2014-06-13T19:12:10Z : No. of bitstreams: 1 silvajunior_np_me_arafcf.pdf: 678354 bytes, checksum: 4f229eb833483c2108d5ca9ff0af89b6 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / Ciclodextrinas (CD) têm sido relatadas em inúmeros estudos por interagir com muitos fármacos para a formação de complexos de inclusão com o objetivo de aumentar a solubilidade, estabilidade e biodisponibilidade. No processo usual para obtenção de comprimidos contendo Beta-CD, as dispersões líquidas de fármaco/Beta-CD são submetidas a processos de secagem por liofilização, evaporação ou spray-drying e o material seco é incorporado a vários excipientes. O objetivo principal deste trabalho foi avaliar processos de obtenção de comprimidos de Beta-CD/paracetamol. O paracetamol foi utilizado como fármaco modelo por ser pouco solúvel em água. No primeiro processo, a dispersão líquida de Beta-CD/paracetamol foi incorporada ao amido de milho, celulose microcristalina ou lactose monoidratada e o material foi granulado e submetido à secagem em leito estático (estufa). No segundo processo, a dispersão líquida de Beta-CD/paracetamol foi incorporada ao amido de milho e o material submetido à secagem em leito fluidizado (leito de jorro). Os materiais obtidos em ambos os processos foram comprimidos. Comparando os três excipientes utilizados no primeiro processo, tanto o amido quanto celulose são os excipientes que possibilitariam a incorporação de quantidade maior de fármaco. Como resultados, os granulados obtidos a partir dos excipientes amido e celulose apresentaram boas características de escoamento e compressibilidade. O segundo processo, originou um material que apresentou boas características de compressibilidade e comprimidos que apresentaram as melhores características físicas durante o processo de compactação. Concluiu-se que ambos processos representam uma estratégia tecnologicamente viável para obtenção de comprimidos contendo Beta-CD. / Cyclodextrins (CDs) have been reported in a number of studies in the pharmaceutical field since it interact with many drugs to form water soluble inclusion complexes, thus improving not only the solubility but also the stability and biovailability of various drugs. In order to obtain Beta-CD tablets, liquid dispersions of drug/ Beta-CD are usually submitted to different drying process, like spray drying, freeze-drying or slow evaporation and further added to several excipients. In this work we evaluated different process for the preparation of Beta-CD/ acetaminophen tablets. Due to its low solubility, we have used acetaminophen as a drug model. In the first process, an aqueous Beta-CD/ acetaminophen dispersion were added to corn starch, microcrystalline cellulose or monohydrated lactose and the material was dried in a static bed. In the second process, an aqueous Beta-CD/acetaminophen dispersion were added to corn starch and further dried in a fluidized bed (spouted bed). As a result, in the first process the use of starch or cellulose led to mixtures with higher amount of drug with good flowability and compressibility, whereas the second process led to a mixture of good compressibility and to tablets that presented the best physical proprieties. In conclusion, both process represent viable technological approaches to obtain Beta-CD tablets.

Estudos de qualificação e validação de processos são amplamente requisitados por agências regulatórias na produção de medicamentos. Entretando, uma abordagem pouco explorada pela literatura é o emprego de equipamentos qualificados e processos validados em estudos de formulação. O presente trabalho objetiva desenvolver uma proposta de qualificação do desempenho e validação do processo de compressão direta em escala piloto e aplicar o processo validado, como uma ferramenta de garantia da qualidade, com auxílio de um fármaco-modelo. Primeiramente, foi obtida e caracterizada uma mistura padronizada de adjuvantes farmacêuticos de referência. Em seguida, realizou-se a qualificação de uma máquina de comprimir rotativa instrumentada pela avaliação dos principais parâmetros, sejam eles Altura do Rodete Superior, Volume da Câmara de Compressão, Velocidade da Platina, e Pré-compressão, em condições reais de produção. Após análise estatística, concluiu-se que os parâmetros avaliados produzem o efeito esperado sobre as variáveis Peso, Dureza, Espessura, Forças de Compressão, Ejeção e Précompressão dos compactos produzidos, de maneira reprodutível e que o processo de compressão direta demonstrou estabilidade estatística e elevada capacidade em originar comprimidos com características de qualidade previamente definidas. O processo validado foi, então, aplicado a um estudo de formulação de comprimidos de carbamazepina obtidos pela compressão direta de nove misturas físicas, binárias e ternárias, com celulose microcristalina e macrogol 8000, em diferentes proporções. A carbamazepina utilizada foi caracterizada como a forma cristalina B. Os estudos físico-químicos dos componentes, misturas, e comprimidos revelou manutenção da forma cristalina da carbamazepina durante o processo de compressão. A avaliação dos perfis de liberação in vitro do fármaco corroborou com o apresentado na literatura para as formulações binárias. Os perfis de dissolução inesperados das formulações ternárias, com cinética de liberação semelhante a de ordem zero, puderam ser explicados pela formação de diferentes cristais de CBZ diidrato com hábito cristalino isométrico. / Qualification and process validation studies are currently required by regulatory agencies in pharmaceutical manufacturing. However, little attention has been given to the way How these procedures should be conduced and the lack of more specific literature become evident. Thus, in the present work a practicable approach for a rotary press qualification and its insertion in a direct compression process validation strategy are described. Additionally, the equipment performance qualification was assessed in the tabletting of the model-drug carbamazepine at pilotscale production. Thus, a standard powders mixture was obtained and characterized. The qualification of a rotary tablet press was conducted concerning the main equipment parameters, namely Upper Compaction Roll Height, Die Cavity Volume, Compression Rate and Pre-compression, at real manufacturing situations. After proper statistical analysis, it was observed that the equipment parameters had the expected effect over the variables Weight, Hardness, Thickness, Compression, Ejection and Pre-compression force, in a reproducible manner and that the tabletting process undergoes with statistical stability and has elevated capability in originate tablets with previous determined specifications. The validated process was then applied to a CBZ tablet formulation study. The tablets were obtained by the direct compression of nine binary and ternary physical mixtures of CBZ, microcrystalline cellulose and polyoxyethylene glycol 8000. The CBZ raw material was characterized as the monoclinic form B. The physico-chemical studies of the components, mixtures and tablets revealed no CBZ polymorphic transition during the tabletting process. The evaluation of the in vitro dissolution profiles corroborated with the literature concerning the binary physical mixtures. The unexpected dissolution behavior of the ternary formulations, with apparent zero-order kinetic process, was ascribed to the formation of new and large CBZ dihydrate crystals, with an unusual isomeric crystal habit.

O objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento e validação de métodos analíticos para determinação do bromidrato de darifenacina (DF) em comprimidos de liberação modificada. Na fase de identificação, a matéria-prima do fármaco (substância química de referência) foi analisada e caracterizada utilizando-se de medidas físicas (ponto de fusão, polarimetria, solubilidade), espectroscopia (infravermelho, ultravioleta-visível, massas) e técnicas cromatográficas (cromatografia a líquido de alta eficiência, cromatografia em camada delgada). Nos estágios posteriores, os experimentos para quantificação do comprimido foram realizados utilizando-se de desenhos experimentais (fatoriais completes, desenhos de composto central, fatoriais fracionados). O método de CLAE foi validado e um produto de degradação foi obtido na condição de estresse oxidativo (H2O2 13%, 72h). Para o método espectrofotométrico, a interferência de excipientes foi verificada e a técnica de derivada (método zero-crossing) foi utilizada para quantificação. Ambos os métodos foram comparados e não demonstram diferença significativa quando aplicados ao doseamento do comprimido. / The aim of this study was the development and validation of the analytical methods to the determination of darifenacin hydrobromide (DF) in extended-release tablet. In the identification stage, the bulk drug was analyzed and characterized using physical measures (melting point, polarimetry, solubility), spectroscopy (infrared and ultraviolet-visible) and chromatographic techniques (high performance liquid chromatographic, HPLC, and thin-layer chromatography, TLC). In the subsequent stages, the experiments to quantification for the DF tablet were performed using experimental designs (full factorial designs, central composite designs and fractional factorial designs). The HPLC method was validated and a degradation product was obtained in oxidation stress condition (H2O2 13%, 72h). For the spectrophotometric method, excipient interference was observed and derivative technique (zero-crossing method) was employed to quantification. Both the methods were compared showing no signficative difference to tablet assay.

Estudos de qualificação e validação de processos são amplamente requisitados por agências regulatórias na produção de medicamentos. Entretando, uma abordagem pouco explorada pela literatura é o emprego de equipamentos qualificados e processos validados em estudos de formulação. O presente trabalho objetiva desenvolver uma proposta de qualificação do desempenho e validação do processo de compressão direta em escala piloto e aplicar o processo validado, como uma ferramenta de garantia da qualidade, com auxílio de um fármaco-modelo. Primeiramente, foi obtida e caracterizada uma mistura padronizada de adjuvantes farmacêuticos de referência. Em seguida, realizou-se a qualificação de uma máquina de comprimir rotativa instrumentada pela avaliação dos principais parâmetros, sejam eles Altura do Rodete Superior, Volume da Câmara de Compressão, Velocidade da Platina, e Pré-compressão, em condições reais de produção. Após análise estatística, concluiu-se que os parâmetros avaliados produzem o efeito esperado sobre as variáveis Peso, Dureza, Espessura, Forças de Compressão, Ejeção e Précompressão dos compactos produzidos, de maneira reprodutível e que o processo de compressão direta demonstrou estabilidade estatística e elevada capacidade em originar comprimidos com características de qualidade previamente definidas. O processo validado foi, então, aplicado a um estudo de formulação de comprimidos de carbamazepina obtidos pela compressão direta de nove misturas físicas, binárias e ternárias, com celulose microcristalina e macrogol 8000, em diferentes proporções. A carbamazepina utilizada foi caracterizada como a forma cristalina B. Os estudos físico-químicos dos componentes, misturas, e comprimidos revelou manutenção da forma cristalina da carbamazepina durante o processo de compressão. A avaliação dos perfis de liberação in vitro do fármaco corroborou com o apresentado na literatura para as formulações binárias. Os perfis de dissolução inesperados das formulações ternárias, com cinética de liberação semelhante a de ordem zero, puderam ser explicados pela formação de diferentes cristais de CBZ diidrato com hábito cristalino isométrico. / Qualification and process validation studies are currently required by regulatory agencies in pharmaceutical manufacturing. However, little attention has been given to the way How these procedures should be conduced and the lack of more specific literature become evident. Thus, in the present work a practicable approach for a rotary press qualification and its insertion in a direct compression process validation strategy are described. Additionally, the equipment performance qualification was assessed in the tabletting of the model-drug carbamazepine at pilotscale production. Thus, a standard powders mixture was obtained and characterized. The qualification of a rotary tablet press was conducted concerning the main equipment parameters, namely Upper Compaction Roll Height, Die Cavity Volume, Compression Rate and Pre-compression, at real manufacturing situations. After proper statistical analysis, it was observed that the equipment parameters had the expected effect over the variables Weight, Hardness, Thickness, Compression, Ejection and Pre-compression force, in a reproducible manner and that the tabletting process undergoes with statistical stability and has elevated capability in originate tablets with previous determined specifications. The validated process was then applied to a CBZ tablet formulation study. The tablets were obtained by the direct compression of nine binary and ternary physical mixtures of CBZ, microcrystalline cellulose and polyoxyethylene glycol 8000. The CBZ raw material was characterized as the monoclinic form B. The physico-chemical studies of the components, mixtures and tablets revealed no CBZ polymorphic transition during the tabletting process. The evaluation of the in vitro dissolution profiles corroborated with the literature concerning the binary physical mixtures. The unexpected dissolution behavior of the ternary formulations, with apparent zero-order kinetic process, was ascribed to the formation of new and large CBZ dihydrate crystals, with an unusual isomeric crystal habit.