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La validación es un requisito imprescindible para el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Laboratorio lo que está establecido por agencias regulatorias y las diversas Farmacopeas. Para la validación de un método analítico se deben evaluar una serie de parámetros como: la selectividad, linealidad, precisión, exactitud, limites de detección y cuantificación, rango y robustez. A partir de que no se tiene un modelo único para validar y que los parámetros a evaluar cambian de acuerdo con los requisitos legales de las diferentes entidades, el presente trabajo plantea el desarrollo de la validación de un método analítico propio por Cromatografía Líquida de Alta Performance para Glimepiride bajo la forma farmacéutica de comprimidos. Se ha desarrollado un método selectivo por HPLC para esta nueva sulfonilurea. El ensayo fue cuantificado en columna de fase reversa, flujo de 1 mL/min, longitud de onda de 228 nm con detector de arreglo de diodos, fase movil isocratico, volumen de inyeccion de 20 uL, temperatura de 30° C y a la concentración de 160 ug/mL de glimepiride en solvente orgánico. Con los parámetros definidos para el trabajo, se ejecuta el protocolo de validación del método para lo cual se cuenta con el diseño experimental y los procedimientos estadísticos, concluyendo que la metodología analítica propuesto es lineal, exacta, y selectiva, cumpliendo así con los parámetros de validación establecidos en las obras oficiales; por lo cual el método validado es confiable y puede ser empleado en los análisis de rutina. / Validation is an indispensable requisite for the compliment of Good Laboratory Practices. It is settled by regulatory agencies and the pharmacopoeia. The Validation of an analytic method includes the evaluation of a series of parameters. They are: selectivity, linearity, precision, detection and quantitation limit, accuracy, and robustness. Starting form the criteria that there is no a single model to validate, and the fact of the parameters to evaluate it change according the legal requirements of different organizations, this work propose the development and validation of an HPLC analytical method for the Glimepiride in the pharmaceutical presentation of tablets. A sensitive high-performance liquid chromatographic method has been developed for this new sulphonylurea. The assay was quantitated on a reversed-phase column, flow of 1 mL/min, absorbance at 228 nm with diode array detector, isocratic run, injection volume of 20 uL, temperature of 30° C and final concentration of 160 ug/mL for glimepiride in organic solvent .When the conditionsn in this work were defined, we started the analysis for theevaluation of validation’s parameters. It was shown by the experimental design and the statistic procedures, that the proposed analytical technique is linear, is accurate, is precise and finally is selective. The proposed technique accomplished all established validation’s parameters established in the official papers. Thus, the validate method is reliable and it can be used in the routine analyses. / Tesis

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Desarrolla seis formulaciones de orfenadrina citrato 100 mg tabletas de liberación prolongada; una fue realizada por compresión directa y cinco por granulación húmeda. Se realizaron estudios de pre formulación, partiendo del conocimiento de la forma, tamaño de partícula y solubilidad del ingrediente farmacéutico activo (IFA); así como, estudios de estabilidad tipo I. Se emplearon excipientes seleccionados en base a sus características farmacotécnicas y compatibilidad con el IFA, como behenato de glicerilo para la matriz lipofílica de liberación; luego se analizaron para conseguir una formulación que cumpla con los estándares de calidad y tiempos de liberación establecidos en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 36). La fórmula seleccionada fue llevada a escala de lote piloto industrial, demostrando una buena reproducibilidad de resultados; se realizó también el perfil de disolución entre los lotes industriales y el producto innovador, obteniéndose resultados similares. Los tres pilotos industriales fueron empacados en blíster de aluminio y PVC ámbar, para someterlos a estudios de estabilidad acelerada y a largo plazo (zona IVA), según nuestra normativa vigente. Posteriormente se fabricaron tres lotes industriales que también se sometieron a estudios de estabilidad acelerada y a largo plazo (zona IVA). La formulación cumplió con las especificaciones establecidas en la USP 36; se realizaron análisis completos a tiempo cero, a 3 y 6 meses, que incluyeron aspecto, peso promedio, disolución, identificación y valoración de orfenadrina citrato, compuestos relacionados y ensayos microbiológicos; además de un estudio estadístico de estabilidades de Análisis de Covarianza (ANCOVA), con lo que se evaluó la similaridad de lotes, estimación del tiempo de vida útil y se evaluó la estabilidad del medicamento respecto de los porcentajes de disolución obtenidos a 1, 4 y 12 horas. Se concluye que la fórmula elegida cumple con las especificaciones exigidas en la USP. / Tesis

Dentro de la industria farmacéutica, el concepto de validación enmarca un concepto avanzado que trata de conseguir total dominio de la calidad. Si bien es cierto no aumenta la calidad, nos garantiza la fiabilidad y uniformidad de la misma. En el presente trabajo de tesis se realizó la validación concurrente del proceso de recubrimiento de tabletas de naproxeno sódico 550 mg en un equipo de recubrimiento automatizado modelo Accela Cota, obteniéndose una evidencia documentada de que el proceso de recubrimiento es capaz de cumplir en forma consistente y repetitiva las especificaciones establecidas durante todo el proceso. Se realizaron los análisis de validación para determinar durante tres lotes estándares consecutivos el cumplimiento de las especificaciones citadas en el proceso, los resultados obtenidos en base a la evaluación del producto terminado fueron para el primer lote una concentración de activo de 100,44%, para el segundo lote una concentración de activo de 100,33% y para el tercer lote una concentración de activo de 99,30% siendo la especificación evaluada el rango comprendido entre el 90% y el 110%; por lo tanto, los resultados obtenidos en base a la concentración de principio activo para los tres lotes se encuentran conformes. / Inside the pharmaceutical industry, the concept of validation frames an advanced concept that tries to obtain total domain of the quality. Though it is true it does not increase the quality, guarantees the reliability and uniformity of the same one. In the present work of thesis there carried out the competing validation of the process of covering tablet of naproxeno sodium 550 mg in an equipment of automated covering model Accela Cota, There being obtained a documented evidence of which the process of covering is capable of fulfilling in consistent and repetitive form the specifications established during the whole process. The analyses of validation were realized to determine during three standard consecutive lots the fulfillment of the specifications mentioned in the process. The results obtained on the basis of the evaluation of the finished product were for the first lot a concentration of assets of 100,44 %, for the second lot a concentration of assets of 100,33 % and for the third lot a concentration of assets of 99,30 % being the evaluated specification the range understood between 90 % and 110 %; therefore, the results obtained on the basis of the concentration of active principle for three lots are similar.

La validación es un requisito imprescindible para el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Laboratorio lo que está establecido por agencias regulatorias y las diversas Farmacopeas. Para la validación de un método analítico se deben evaluar una serie de parámetros como: la selectividad, linealidad, precisión, exactitud, limites de detección y cuantificación, rango y robustez . A partir de que no se tiene un modelo único para validar y que los parámetros a evaluar cambian de acuerdo con los requisitos legales de las diferentes entidades, el presente trabajo plantea el desarrollo de la validación de un método analítico propio por Cromatografía Líquida de Alta Performance para Glimepiride bajo la forma farmacéutica de comprimidos. Se ha desarrollado un método selectivo por HPLC para esta nueva sulfonilurea. El ensayo fue cuantificado en columna de fase reversa, flujo de 1 mL/min, longitud de onda de 228 nm con detector de arreglo de diodos, fase movil isocratico, volumen de inyeccion de 20 uL, temperatura de 30° C y a la concentración de 160 ug/mL de glimepiride en solvente orgánico. Con los parámetros definidos para el trabajo, se ejecuta el protocolo de validación del método para lo cual se cuenta con el diseño experimental y los procedimientos estadísticos, concluyendo que la metodología analítica propuesto es lineal, exacta, y selectiva, cumpliendo así con los parámetros de validación establecidos en las obras oficiales; por lo cual el método validado es confiable y puede ser empleado en los análisis de rutina. / Validation is an indispensable requisite for the compliment of Good Laboratory Practices. It is settled by regulatory agencies and the pharmacopoeia. The Validation of an analytic method includes the evaluation of a series of parameters. They are: selectivity, linearity, precision, detection and quantitation limit, accuracy, and robustness. Starting form the criteria that there is no a single model to validate, and the fact of the parameters to evaluate it change according the legal requirements of different organizations, this work propose the development and validation of an HPLC analytical method for the Glimepiride in the pharmaceutical presentation of tablets. A sensitive high-performance liquid chromatographic method has been developed for this new sulphonylurea. The assay was quantitated on a reversed-phase column, flow of 1 mL/min, absorbance at 228 nm with diode array detector, isocratic run, injection volume of 20 uL, temperature of 30° C and final concentration of 160 ug/mL for glimepiride in organic solvent .When the conditionsn in this work were defined, we started the analysis for theevaluation of validation’s parameters. It was shown by the experimental design and the statistic procedures, that the proposed analytical technique is linear, is accurate, is precise and finally is selective. The proposed technique accomplished all established validation’s parameters established in the official papers. Thus, the validate method is reliable and it can be used in the routine analyses.

The aim of the present study was to evaluate the stability of the active principal ingredient of carvedilol, and the release of the drug in vitro, through studies of dissolution. In the stability study were used hydrolytic conditions of stress (in the acid, neutral and basic), oxidative (with hydrogen peroxide) and photolytic (under ultraviolet light). Later, assessed to the kinetics of degradation under different conditions by the liquid chromatography (LC) method. The liquid chromatography coupled with mass spectrometry (LC-MS/MS) method was developed and validated to indicate the molecular mass of formed compounds. The sample tablets containing carvedilol were subjected to accelerated study of stability under conditions of controlled temperature and relative humidity (40 °C ± 2 °C e 75% ± 5 %, respectively) for six months and then evaluated by LC-MS/MS and ultraviolet spectrophotometry methods. In order to assess the in vitro release of the drug, the conditions to be used in the dissolution test were tested during development and then optimized during validation. Physico-chemical tests such as identification, weight variation, hardness, friability, assay, content uniformity, time of disintegration and dissolution were evaluated to check the possible replacement between samples of tablets containing carvedilol available on the market. / O presente trabalho buscou avaliar a estabilidade da matéria-prima de carvedilol, bem como a liberação do fármaco in vitro, através de estudos de dissolução. No estudo de estabilidade foram utilizadas condições de estresse hidrolítico (em meio ácido, básico e neutro), oxidativo (com peróxido de hidrogênio) e fotolítico (sob luz ultravioleta), as quais foram avaliadas por cromatografia líquida (CL). Posteriormente, avaliou-se a cinética de degradação sob condições básica e oxidativa, onde se verificou maior degradação. O método por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas (CL-EM/EM) foi desenvolvido e validado. As amostras de comprimidos contendo carvedilol foram submetidas a estudo de estabilidade acelerada sob condições controladas de temperatura e umidade relativa (40 °C ± 2 °C e 75% ± 5%, respectivamente) por seis meses e posteriormente avaliadas por CL-EM/EM e por espectrofotometria no ultravioleta (UV). Na avaliação da liberação do fármaco in vitro, as condições a serem utilizadas no teste de dissolução foram testadas durante o desenvolvimento e posteriormente otimizadas durante a validação. Testes físico-químicos como identificação, peso médio, dureza, friabilidade, doseamento, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e dissolução foram avaliados para verificar a intercambialidade farmacêutica entre amostras de comprimidos contendo carvedilol disponíveis no mercado.

Orientador: Hérida Regina Nunes Salgado / Banca: Taís Maria Bauab / Banca: Cristiane Masseto de Gaitani / Resumo: O enrofloxacino é uma fluorquinolona de segunda geração derivada do ácido nalidíxico, desenvolvida na década de 1980, sendo a primeira fluorquinolona introduzida na medicina veterinária para o tratamento de várias infecções bacterianas. Existem vários trabalhos na literatura que descrevem métodos analíticos para análise de enrofloxacino em formas farmacêuticas, porém poucos para comprimidos. A maior parte deles envolve a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com fases móveis constituídas por soluções-tampão, as quais podem danificar o sistema cromatográfico, ou métodos que envolvem o gasto de grandes quantidades de solventes orgânicos. Desta forma, este trabalho teve como objetivo principal o desenvolvimento, validação e otimização de métodos analíticos para análise de enrofloxacino na forma farmacêutica de comprimidos, que apresentem menor impacto sobre o meio ambiente e que sejam mais práticos, mais seguros para os operadores e mais econômicos do que as metodologias analíticas descritas para o enrofloxacino. O enrofloxacino foi analisado qualitativamente quanto à umidade, solubilidade e faixa de fusão. Também foi realizada análise por espectrofotometria no infravermelho e desenvolvido método por cromatografia em camada delgada (CCD) indicativo de estabilidade. Quanto à análise quantitativa, foi validado método por CLAE com detecção DAD a 278 nm, fase móvel composta por solução aquosa de ácido acético 5% e metanol (75:25, v/v) e faixa de concentração de 6,0 a 14,0 μg/mL, exatidão de 100,14%, teor de 100,94% e tempo de retenção médio de 5,1 minutos; ensaio microbiológico pelo método turbidimétrico, na faixa de concentração de 4,0 a 8,0 μg/mL, utilizando Staphylococcus epidermidis ATCC 12228, com exatidão de 100,01% e potência de 97,84%; e espectroscopia na região do infravermelho, na faixa de concentração de 1,0 a 3,0 mg/150 mg, exatidão de 98,00% e teor de 99,74%. ... / Abstract: Enrofloxacin, a second generation fluoroquinolone derivative of nalidixic acid, developed in the 80's, was the first fluoroquinolone introduced in veterinary medicine for the treatment of various bacterial infections. There are several published studies in literature that describe analytical methods for enrofloxacin in pharmaceutical dosage forms, but a few for tablets. Most of them are related to high performance liquid chromatography (HPLC) using mobile phases constituted by buffer solutions, which may damage the chromatographic columns over time, or methods that involve, mostly, the use of large amounts of organic solvents. In this way, this study aimed to develop new analytical methods for the analysis of enrofloxacin in tablets, which have the lowest impact on the environment as possible and that be more convenient, safer for operators and more economical than the analytical methodologies already described for enrofloxacin. Enrofloxacin was analyzed qualitatively in relation to moisture content, solubility and melting range. Furthermore, it was performed an analysis by infrared spectroscopy and was developed a stability indicative method by thin layer chromatography (TLC). Regarding the quantitative analysis, it was validated HPLC methodology with PDA detection at 278 nm, mobile phase composed by aqueous 5% acetic acid and methanol (75:25 v/v), the concentration range from 6.0 to 14.0 μg/mL, accuracy of 100.14%, content of 100.94% and average retention time of 5.1 minutes; microbiological assay by turbidimetric method, in the concentration range from 4.0 to 8.0 μg/mL, using Staphylococcus epidermidis ATCC 12228, with average accuracy of 100.01% and 97.84% of content; and infrared spectroscopy, in the concentration range from 1.0 to 3.0 mg/150 mg, 98.00% of accuracy and content of 99.74%. Validation of the methods was conducted according to ICH guidelines and Brazilian legislation. The developed methods showed no statistical ... / Mestre

O presente trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de formulação para produção de comprimidos contendo 25 mg de clozapina através do método de compressão direta. A clozapina é utilizada no tratamento da psicose e consta na lista do Programa de Medicamentos Distribuídos em Caráter Excepcional do Ministério da Saúde. Para o desenvolvimento proposto, foi utilizado um desenho experimental do tipo desenho composto central a fim de avaliar a influência dos adjuvantes estearato de magnésio e croscarmelose sódica nas características dos comprimidos obtidos a partir de formulações que continham, além destes dois adjuvantes, dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina e lactose spray-dried. Os complexos farmacêuticos formados apresentaram boa capacidade de escoamento e compactação e geraram comprimidos com parâmetros de qualidade dentro dos limites estabelecidos pelos códigos oficiais. A dureza e a friabilidade dos comprimidos foram mais suscetíveis à concentração de estearato de magnésio, enquanto que o tempo de desintegração sofreu maior influência da concentração de croscarmelose sódica. A eficiência de dissolução dos comprimidos também foi influenciada pela croscarmelose sódica, sendo que os comprimidos apresentaram perfis de dissolução característicos de formas farmacêuticas de liberação imediata. Dessa forma, através da comprovação da rápida dissolução dos comprimidos e da comparação das curvas de dissolução do medicamento de referência e do teste, verificou-se que a formulação contendo 4,41 % de croscarmelose, 1,59 % de estearato de magnésio, além de 0,5 % de dióxido de silício coloidal e uma mistura de celulose microcristalina e lactose (70:30 m/m), apresentou equivalência farmacêutica em relação ao medicamento de referência. / It was the aim of this work to develop tablets containing 25 mg of clozapine by direct compression. Clozapine is used in psychoses treatment and is included on Brazilian Healthy Ministry Program of drugs exceptionally distributed. To this purpose, a composite central design was used to estimate the influence of the excipients magnesium stearate and sodium croscarmelose on the characteristics of tablets containing additionally, colloidal silicon dioxide, microcrystalline cellulose and spraydried lactose. The pharmaceutical mixtures obtained demonstrated good flowing and compaction capacity. Additionally, the tablets produced quality parameters within the limits established by official codex. Hardness and friability were more susceptible to magnesium stearate concentration, while disintegration time was influenced by sodium croscarmelose concentration. The dissolution efficiency was also influenced by sodium croscarmelose. Additionally, the dissolution profiles of the tablets suggest an immediate release mechanism of clozapine. Our results demonstrated that the formulation containing 4,41 % of sodium croscarmelose, 1,59 % of magnesium stearate, 0,5 % of colloidal silicon dioxide and a mixture of microcrystalline cellulose and spray-dried lactose (70:30 w/w) is pharmaceutically equivalent to the reference product.

Made available in DSpace on 2014-09-24T12:58:24Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 163.pdf: 576831 bytes, checksum: e544a37ec08dea5767b68300afc91030 (MD5) Previous issue date: 2003 / Este estudo avaliou o medicamento dipirona, no contexto da Vigilância Sanitária, em duas abordagens. O primeiro estudo objetivou avaliar a segurança do uso de dipirona, através da análise da qualidade, suficiência e abrangências do material bibliográfico publicado, que subsidiou a discussão do Painel Internacional de Avaliação da Segurança da Dipirona (ANVISA, 2001. A revisão da literatura foi fundamentada no modelo de revisão sistemática de Cook (1995). A revisão da literatura evidenciou que a associação entre o risco de agranulocitose e o uso da dipirona, ainda está insuficientemente estudado. Considera-se que o material bibliográfico que subsidiou o Painel não foi abrangente, para fornecer informações mais precisas que avalie o risco da agranulocitose associada ao uso de dipirona. O segundo estudo objetivou desenvolver e validar nova metodologia analítica, para a determinação do teor de dipirona, em comprimidos orais). A validação do método analítico seguiu as diretrizes estabelecidas, na International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use ICH (ICH, 1994, 1996) e no Center for Drug Evolution and Research at the Food and Drug Administration CDER/FDA (CDER/FDA, 1994). Os resultados indicaram que a técnica por CLAE é adequada para quantificação de dipirona, permitindo uma boa separação da dipirona, de sue produtos de degradação, quantificando de forma mais específica e segura a dipirona em comprimidos. / This study has evaluated the drug dipyrone, in the context of the health surveillance, in two approaches. The first study aimed to develop and validate a new analytic metodology, for the determination of the dipyrone content, in oral tablets; The validation of the analytic method followed the guideline stablished at the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use – ICH (ICH, 1994, 1996) and in the Center for Drug Evolution and Research at the Food and Drug Administration – CDER/FDA (CDER/FDA, 1994). The results indicated that the HPLC technique is adequate for quantification of dipyrone, allowing a good separation of dipyrone, from its products of degradation, quantifying in a more specific and safe way the tenor of dipyrone in tablets. The second study aimed to evaluate the security in the use of dipyrone, through the analysis of quality, sufficiency and comprehensiveness of the bibliographic material published, which sustained the discussion of the ‘Painel Internacional de Avaliação da Segurança da Diripona’ (ANVISA, 2001). The review of literature has based on Cook’s systematic review model (1995). The literature review highlighted that the association between the agranulocytosis risk and the use of dipyrone, is still insufficiently studied. The bibliographic material that sustained the “Painel” is considered not comprehensive by providing more precise information to evaluate the risk of agranulocytosis associated with the use of dipyrone.

Made available in DSpace on 2015-02-27T17:39:02Z (GMT). No. of bitstreams: 2 68.pdf: 635196 bytes, checksum: 89e720cf3ca5902e34caf1c29437eafd (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde / As estatinas são substâncias capazes de reduzir os níveis plasmáticos de colesterol sangüíneo, o qual é considerado um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento da arteriosclerose e das doenças coronarianas. Atualmente, representam a maior causa de óbitos no mundo ocidental e o tratamento de escolha para reduzir as taxas de colesterol consiste no emprego de estatinas, por serem estas mais seguras e eficazes, especialmente a atorvastatina. Diminuir os riscos associados à utilização de medicamentos é uma das atribuições da Vigilância Sanitária e pode ser realizada por meio do monitoramento do controle de qualidade dos produtos comercializados. Os Laboratórios Centrais (LACENS) são responsáveis por esta ação e, através do emprego de metodologias capazes de gerar resultados confiáveis, são capazes de fornecer o suporte adequado às decisões da Vigilância Sanitária. A validação, por sua vez, torna evidente a capacidade de uma metodologia fornecer resultados seguros e confiáveis. A maioria das técnicas descritas na literatura para o doseamento da atorvastatina não são adequadas à rotina dos laboratórios de controle de qualidade. Até o momento, não estão disponíveis em compêndios oficiais metodologias analíticas para o monitoramento da qualidade da atorvastatina, seja como insumo farmacêutico ativo ou comprimidos. O objetivo deste estudo foi desenvolver e validar uma técnica analítica para o doseamento de atorvastatina, enquanto insumo farmacêutico ativo e comprimidos de 40 mg. O método proposto empregou coluna cromatográfica Novapak® C18 (150 x 3,9 mm; 4μm) e fase móvel constituída de uma mistura de tampão acetato de amônio 0,02 M (ajustado a pH 3,0) e acetonitrila (60:40 %v/v). O fluxo empregado foi de 1,3 mL.min-1 e detecção UV/VIS a 248 nm. A metodologia apresentou especificidade, linearidade na faixa de 50-150 µg.mL-1 (R≈ 0,999), precisão e exatidão satisfatórios. / As estatinas são substâncias capazes de reduzir os níveis plasmáticos de colesterol sangüíneo, o qual é considerado um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento da arteriosclerose e das doenças coronarianas. Atualmente, representam a maior causa de óbitos no mundo ocidental e o tratamento de escolha para reduzir as taxas de colesterol consiste no emprego de estatinas, por serem estas mais seguras e eficazes, especialmente a atorvastatina. Diminuir os riscos associados à utilização de medicamentos é uma das atribuições da Vigilância Sanitária e pode ser realizada por meio do monitoramento do controle de qualidade dos produtos comercializados. Os Laboratórios Centrais (LACENS) são responsáveis por esta ação e, através do emprego de metodologias capazes de gerar resultados confiáveis, são capazes de fornecer o suporte adequado às decisões da Vigilância Sanitária. A validação, por sua vez, torna evidente a capacidade de uma metodologia fornecer resultados seguros e confiáveis. A maioria das técnicas descritas na literatura para o doseamento da atorvastatina não são adequadas à rotina dos laboratórios de controle de qualidade. Até o momento, não estão disponíveis em compêndios oficiais metodologias analíticas para o monitoramento da qualidade da atorvastatina, seja como insumo farmacêutico ativo ou comprimidos. O objetivo deste estudo foi desenvolver e validar uma técnica analítica para o doseamento de atorvastatina, enquanto insumo farmacêutico ativo e comprimidos de 40 mg. O método proposto empregou coluna cromatográfica Novapak® C18 (150 x 3,9 mm; 4µm) e fase móvel constituída de uma mistura de tampão acetato de amônio 0,02 M (ajustado a pH 3,0) e acetonitrila (60:40 %v/v). O fluxo empregado foi de 1,3 mL.min-1 e detecção UV/VIS a 248 nm. A metodologia apresentou especificidade, linearidade na faixa de 50-150 µg.mL-1 (R≈ 0,999), precisão e exatidão satisfatórios.