Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les patients coronariens stables ou stabilisés sont à haut risque d’évènements cardiovasculaires. Ils représentent une population hétérogène avec une présentation clinique, un terrain et un pronostic pouvant être extrêmement variables d’un patient à l’autre. Pourtant, d’après les recommandations internationales, tous doivent bénéficier d’une prise en charge relativement comparable basée sur des essais cliniques réalisés dans des sous-populations restreintes de patients stables et instables, pour la plupart anciens, et ne correspondant plus à la prise en charge actuelle des patients. Préciser les déterminants du pronostic de cette population, et notamment les stratégies thérapeutiques, est un enjeu majeur.Les antagonistes du système rénine-angiotensine (IEC/ARA2) font partie de l’arsenal médicamenteux de tout patient coronarien. Pourtant leur intérêt, en association aux antiagrégants plaquettaires et statines, est incertain chez les patients sans dysfonction ventriculaire gauche qui constituent un sous-groupe important parmi les patients stables.Le registre international REACH a évalué l’impact des IEC/ARA2 dans cette population avec 4 ans de suivi. La méthodologie statistique utilisée a été une analyse observationnelle avec ajustement ou avec appariement selon le score de propension. Il n’a pas été mis en évidence de bénéfice des IEC/ARA2 sur le critère de jugement principal composite associant décès cardiovasculaire – IDM – AVC, de même que sur le critère de jugement secondaire associant décès cardiovasculaire – IDM – AVC – Hospitalisation pour évènement athéro-thrombotique ou sur les critères tertiaires comprenant individuellement chacun des critères de jugement secondaire ainsi que sur la mortalité toute cause. Enfin il n’est pas ressorti non plus de bénéfice franc dans les sous-groupes d’analyse. Les résultats ont été concordants lorsque les analyses ont été réalisées pour les IEC seuls ou pour les ARA2 seuls, et ont été confortés par diverses analyses de sensibilité.Ces données méritent confirmation dans une cohorte indépendante. C’est l’un des objectifs du registre CLARIFY, registre de 32703 patients coronariens stables ou stabilisés, dont le suivi à 5 ans est terminé. Dans ce registre contemporain international, le taux global à 5 ans de mortalité toute cause a été de 7,9%, de mortalité non cardiovasculaire de 5% et de mortalité cardiovasculaire de 2,9%. Un évènement cardiovasculaire comprenant infarctus du myocarde (fatal ou non), angor instable, revascularisation coronaire par angioplastie ou pontage est survenu chez 15,9% des patients.Tout comme les IEC/ARA2, l’impact des bétabloquants dans la prise en charge du coronarien stable ou stabilisé, sans dysfonction ventriculaire est également controversé. Cette classe médicamenteuse est en cours d’évaluation dans CLARIFY. L’analyse tient compte du type de bétabloquant, de la dose prescrite, des éventuelles intolérances amenant à modifier leur utilisation, de la présence et de l’ancienneté d’un infarctus du myocarde et la fraction d’éjection ventriculaire gauche.CLARIFY a également pour objectif d’approfondir les déterminants du pronostic de la maladie coronarienne stable, avec une analyse spécifiquement focalisée sur la présence de symptômes angineux, d’ischémie myocardique et sur leur combinaison, en fonction de l’utilisation des méthodes de revascularisation myocardiques, pour mieux comprendre les mécanismes responsables des évènements cardiovasculaires et évoluer vers une prise en charge plus personnalisée. / Stable or stabilized coronary artery disease patients are at high risk for cardiovascular events. They represent a heterogeneous population. The clinical presentation, the context and the prognosis can be extremely variable from one patient to another. However, according to the international guidelines, those patients should be given a relatively comparable treatment based on clinical trials realized in restricted subpopulations of stable and unstable patients. Most of these trials are old, and no longer correspond to the current management. Specifying the determinants of the prognosis of this population, and in particular the therapeutic strategies, is a major challenge.The antagonist receptors of renin-angiotensin system (ACEI/ARB) are a part of the treatment of any coronary artery disease patient. Yet their interest in the prognosis of this population without left ventricular dysfunction in association with antiplatelet agents and statins is uncertain.The contemporary REACH registry has assessed the impact of ACEI/ARB in this population with a 4-year of follow-up. The statistical methodology used was based on the propensity score. After adjustment or matching with the propensity score, there was no benefit of ACEI/ARB on the primary endpoint of cardiovascular death - MI - stroke. No benefit was found on the secondary endpoint of cardiovascular death - MI - stroke - hospitalization for atherothrombotic events. No benefit was found on the tertiary criteria including individually each of the secondary endpoints and on any cause mortality. Finally,there was no clear benefit in the analyzes subgroups. These results were consistent when the analyzes were performed for ACEI alone or for ARB alone. They were also supported by sensitivity analyzes.These data should be confirmed or reversed in an independent cohort. This will be one of the many objectives of the CLARIFY registry, that enrolled 32,703 stable or stabilized coronary artery disease patients. The 5-year follow-up is complete. In this international contemporary registry, the overall 5-year rate of total mortality was 7.9%, non-cardiovascular mortality was 5% and cardiovascular mortality was 2.9%. A cardiovascular event including myocardial infarction (fatal or not), unstable angina, coronary revascularization by angioplasty or bypass surgery occured in 15.9% of patients.Like ACEI/ARB, the impact of betablockers on the management of stable or stabilized coronary artery disease without left ventricular dysfunction is also controversial. This drug class is being evaluated in CLARIFY. The analyzis takes into account the type of beta-blocker, the prescribed dose, any intolerance leading to changes in their use, the history of a myocardial infarction, and the left ventricular ejection fraction.CLARIFY will help to more define the determinants of the prognosis of stable coronary artery disease, with a more particular focus on symptomatic or not, ischemic or not, and revascularized or not, in order to better understand the mechanisms responsible for cardiovascular events, and evolve towards a more personalized and cost-effective care.

Le présent projet doctoral a pour objectif d'évaluer l'effet des troubles de l'humeur et anxieux sur la sensibilité de certaines méthodes d'investigation cardiovasculaire, ainsi que sur la morbidité cardiaque et la mortalité générale. Plus spécifiquement, la présente thèse sert à évaluer l'impact des troubles anxieux sur les résultats d'examens diagnostiques de l'ischémie myocardique, obtenus à l'aide de deux méthodes d'investigation différentes. Elle permet également d'évaluer si la présence d'anxiété influence la performance des patients lors de leur test à l'effort, ainsi que la réactivité cardiovasculaire de ces patients en réponse à l'activité physique. Dans un deuxième temps, cette thèse a pour but l'examen des relations prospectives des troubles de l'humeur et des troubles anxieux avec l'occurrence des événements cardiovasculaires majeurs et avec la mortalité générale. De façon à mettre en contexte et à rendre compte du travail effectué et des résultats obtenus, la thèse est divisée en cinq chapitres. Le premier chapitre sert à situer le lecteur par rapport à la problématique relative aux maladies cardiovasculaires et à faire état des résultats antérieurement rapportés, pertinents aux objectifs de recherche. Les limites attribuables à ces études antérieures, les objectifs, ainsi que les hypothèses de la thèse y sont également exposés. Le deuxième chapitre relate quant à lui les méthodologies exhaustives utilisées aux fins des deux études dont il est par la suite question aux chapitres trois et quatre. Finalement, une discussion générale concernant les principaux résultats de la thèse, les implications cliniques associées, les forces et faiblesses des deux études effectuées, l'état des connaissances quant au traitement des troubles de l'humeur et anxieux chez les patients cardiaques et des pistes de recherches futures constituent le cinquième et dernier chapitre. De façon globale, les résultats exposés dans le premier article indiquent que la présence des troubles anxieux, lors de l'ajustement du modèle statistique en fonction des troubles de l'humeur, n'influencerait pas le dépistage de l'ischémie myocardique à l'aide de l'ECG. Aussi, les patients anxieux performeraient de façon équivalente aux patients sans trouble d'anxiété lors du test à l'effort. Les troubles anxieux seraient toutefois associés à une réactivité cardiovasculaire amoindrie et ce, même lors de l'ajustement du modèle en fonction de la présence des troubles de l'humeur. Considérés de façon globale, les résultats antérieurement présentés par notre équipe, ainsi que ceux présentés de la cadre du premier article permettent de penser que les pratiques de référence des patients à des fins d'investigation cardiovasculaire devraient être adaptées en fonction de la présence des troubles de l'humeur chez les patients concernés, alors que la présence des troubles anxieux importerait peu. Ils suggèrent également que les troubles anxieux seraient associés à un dérèglement au niveau du système nerveux autonome. Les intervenants médicaux devraient donc considérer à la fois le traitement des atteintes psychiatriques et autonomes lors du choix des méthodes d'intervention curatives et/ou préventives au niveau cardiovasculaire. Quant aux résultats rapportés dans le cadre du deuxième article, ils suggèrent de façon générale que les patients présentant un trouble de l'humeur seraient significativement plus à risques de mortalité au cours des neuf années suivant leur évaluation psychiatrique, que les patients non dépressifs au niveau de base. De plus, les troubles de l'humeur seraient particulièrement nocifs pour les patients sans MCV au niveau de base, puisqu'ils augmenteraient leurs risques de mortalité générale de plus de quatre fois et ce, indépendamment de la présence des troubles anxieux et d'autres importants facteurs de risques non traditionnels des maladies chroniques telles que le cancer et les MCV. De leur côté, les troubles anxieux considérés en ajustant le modèle d'analyse en fonction des troubles de l'humeur ne constitueraient pas un facteur de risque significatif quant à l'incidence de la mortalité et ce, peu importe le statut cardiaque des patients. Ceci suggère que le dépistage et la prise en charge des troubles de l'humeur, plutôt que des troubles anxieux, doivent impérativement être améliorés et faire partie intégrante des pratiques médicales en contexte de soins primaires et tertiaires. Ainsi, à la fois les professionnels médicaux et les professionnels de la santé mentale se doivent de travailler de façon conjointe afin d'être en mesure d'identifier les patients présentant un risque médical élevé et surtout, afin d'être en mesure de fournir à ces patients les services préventifs et curatifs appropriés. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Troubles de l'humeur, Troubles anxieux, Dépistage, Ischémie myocardique, ECG, SPECT, Morbidité cardiovasculaire, Mortalité, Maladie coronarienne artérielle

Les maladies cardio et cérébro-vasculaires représentent la première cause de mortalité et de handicap dans le monde. Du fait des progrès thérapeutiques dans la prise en charge de ces pathologies à la phase aigüe, le nombre de patients porteurs de formes chroniques de ces affections limitant leurs capacités d'effort est en augmentation constante. La problématique de ce travail de thèse s'articule autour de l'utilisation des tests de marche standardisés dans l'évaluation des capacités d'effort des patients porteurs de pathologies coronariennes. Nous avons dans un premier temps rappelé les notions de handicap et de qualité de vie appliqués aux maladies chroniques, et la nécessité d'évaluations fonctionnelles spécifiques pour en apprécier le retentissement et l'évolution. Puis nous avons fait le point sur les modalités actuelles de la réadaptation cardiaque, en développant plus particulièrement la place de l'activité physique. Nous avons entrepris ensuite l'étude des sollicitations physiologiques induites par un test de marche rapide de 200 mètres (TMR200) chez des sujets âgés sains, puis sur une population de patients coronariens. Ce test s'est avéré bien toléré, et correspond à une intensité d'exercice intermédiaire entre le premier seuil ventilatoire et les capacités maximales d'exercice. Il apparaît ainsi particulièrement intéressant pour apprécier les capacités à effectuer des efforts fréquents de la vie quotidienne, plus intenses que ceux correspondant à la marche à vitesse spontanément adoptée au cours du classique tes de marche de 6 minutes (correspondant à un effort essentiellement aérobie). Par la suite nous avons cherché à définir la différence minimale cliniquement pertinente du test de marche (MCID) de 6 minutes (TM6) et du TMR200, afin de mieux interpréter les progrès fonctionnels des patients intégrés dans les programmes de réadaptation cardiaque après un syndrome coronarien aigu. Cette dernière a été estimée à 25 mètres pour le TM6. Enfin, nous avons étudié l'intérêt de ces tests de marche dans l'aide à l'individualisation de la prescription de l'intensité du réentraînement chez les patients coronariens. Ces modalités permettent aux patients d'être plus souvent proches des intensités d'entraînement conventionnellement préconisées, en aboutissant à des résultats comparables, sans la nécessité de pratiquer un test d'effort maximal mobilisant des moyens significatifs en personnel et en matériel. Au total, ce travail apporte des arguments pour l'utilisation en pratique clinique courante de ces tests de marche standardisés. Ils apparaissent complémentaires dans le cadre de l'évaluation objective des capacités fonctionnelles et de la qualité de vie perçue des patients âgés et coronariens. Ces résultats ouvrent des perspectives pour poursuivre l'étude de leurs propriétés métrologiques et de leurs applications cliniques au cours des affections chroniques incapacitantes.

L’hypercholestérolémie familiale (HF) est un trait autosomique co-dominant associé à des concentrations élevées de cholestérol dans les lipoprotéines de basse densité (LDL-C) entraînant un risque élevé de maladie coronarienne athérosclérotique (MCAS) prématurée et sévère. Depuis vingt ans, des thérapies hypolipémiantes et des guides de pratique permettent une prise en charge clinique précoce et efficace, mais l’HF demeure sous-diagnostiquée et sous-traitée. L’impact de ces mesures sur le fardeau clinique et la sévérité coronarienne de l’HF n’est pas bien documenté. En étudiant des patients atteints d’HF hospitalisés entre 2017-2021 (n=108) pour une MCAS confirmée angiographiquement dans une population fondatrice où l’HF est répandue et en la comparant à un échantillon de 1995-1998 (n=240), un portrait comparatif du fardeau coronarien a été établi sur 25 ans. La prévalence de l’HF parmi le total des hospitalisations coronariennes a chuté de 9,6% à 5,5% et les patients contemporains étaient significativement plus âgés. Conséquemment, le taux d'hospitalisation pour MCAS prématurée a significativement diminué parmi les HF. Les patients contemporains recevaient un meilleur traitement hypolipémiant contrôlant mieux leur profil lipidique, mais leurs des facteurs de risque cardiovasculaire (diabètes, obésité, hypertension) étaient plus fréquents. La sévérité et la complexité anatomiques globales de la coronaropathie restent inchangées, mais certains marqueurs secondaires se sont améliorés. Malgré des avancées dans le diagnostic et le traitement, la prise en charge de l’HF reste sous-optimale, avec un écart entre les thérapies recommandées et la pratique clinique, entraînant un fardeau persistant pour beaucoup de ces patients qui présentent encore une coronaropathie prématurée et sévère. / Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal co-dominant trait associated with lifelong elevated concentrations of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol causing a high risk of premature and severe coronary heart disease (CHD). In twenty years, lipid lowering therapies and practice guidelines allow an earlier and more effective clinical management, but FH is still underdiagnosed and undertreated. Moreover, the impact of these measures on the clinical and coronary anatomical burden of FH is not well documented. By studying FH patients hospitalized between 2017-2021 (n=108) for an angiographically-confirmed CHD event in the Saguenay-Lac-saint-Jean founder population where FH is highly prevalent and comparing it to a sample from 1995-1998 (n=240), a comparative estimate of the management and coronary burden over 25 years was established. FH prevalence among patients hospitalized for CHD patients decreased from 9.6% to 5.5%, FH patients were significantly older in 2021 and the prevalence of premature CHD requiring hospitalization significantly decreased during the same period. Contemporary patients received more potent lipid lowering therapies, their lipid profile was better controlled, but other cardiovascular risk factors (diabetes, obesity, hypertension) were more prevalent in 2021. Global coronary anatomical severity and complexity of CHD was unchanged, though certain secondary markers were improved. Despite significant improvement in diagnosis and treatment, FH management remains sub-optimal, despite guidelines, the evolution of the therapeutic arsenal and improvements in clinical practice, causing a persistent burden on several of FH patients who still present with premature and severe CHD.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Il est maintenant bien établi que les GHRPs constituent une classe de peptides synthétiques stimulant la sécrétion de l'hormone de croissance par interaction avec leur récepteur spécifique au niveau hypophysaire. Ce récepteur constitué de 364 acides aminés appartient à la famille des récepteurs à sept passages transmembranaires couplé aux protéines G. Il est exprimé non seulement au niveau de l'hypophyse mais également au niveau de l'hypothalamus, des noyaux arqués et paraventriculaires. Récemment, il a été découvert par étude de photomarquage covalent que l'hexarelin, un hexapeptide de la famille des GHRPs se lie de façon spécifique à une glycoprotéine membranaire de poids moléculaire de 84 kDa exprimée dans les membranes de coeur de rat. La liaison de l'hexarelin à ce récepteur au niveau cardiaque induit une forte vasoconstriction coronarienne de façon dose­dépendante dans le modèle de coeur de rat perfusé. Les buts de la présente étude sont premièrement de déterminer si la liaison est spécifique seulement à l'hexarelin ou à d'autres analogues peptidiques de la famille des GHRPs, notamment le dérivé EP 70905. Dans un deuxième temps nous déterminerons si les analogues se liant au récepteur cardiaque des GHRPs exercent un effet vasoconstricteur sur les coronaires utilisant le modèle de cœur de rat perfusé. Troisièmement nous caractériserons les voies de signalisation impliquées dans la vasoconstriction induite par les GHRPs. Les études de compétition entre le radioligand photoactivable [125] I-Tyr-Ala-Bpa­hexarelin et le EP 70905 effectuées sur les membranes de cœur de rat démontrent une affinité de liaison comparable du EP 70905 et de l'hexarelin au récepteur cardiaque des GHRPs. Cependant, le EP 70905 induit une augmentation de la pression coronarienne significativement plus élevée que celle induite par l'hexarelin. Les études des voies de signalisation démontrent que les tyrosine kinases ne semblent pas être impliquées dans la vasoconstriction induite par le EP 70905, puisque la perfusion simultanée avec la génistéine n'affecte pas la vasoconstriction induite par ce peptide. Le rôle de l'endothéline endogène dont la libération est stimulée par le EP 70905 semble être mineur dans la vasoconstriction observée considérant les taux femtomolaires d'endothéline libérés dans le perfusat. De plus, la perfusion simultanée d'un antagoniste des récepteurs d'endothéline, le LU 302872 affecte que faiblement la vasoconstriction induite par le EP 70905. Par contre, la vasoconstriction coronarienne induite par le EP 70905 est inhibée de façon majeure suite à la perfusion de la nifédipine, un bloqueur des canaux calciques de type L. La perfusion simultanée d'un inhibiteur de la protéine kinase C, la chélérythrine affecte de façon significative la vasoconstriction induite par le EP 70905.

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Les maladies cardio et cérébro-vasculaires représentent la première cause de mortalité et de handicap dans le monde. Du fait des progrès thérapeutiques dans la prise en charge de ces pathologies à la phase aigüe, le nombre de patients porteurs de formes chroniques de ces affections limitant leurs capacités d’effort est en augmentation constante. La problématique de ce travail de thèse s’articule autour de l’utilisation des tests de marche standardisés dans l’évaluation des capacités d’effort des patients porteurs de pathologies coronariennes. Nous avons dans un premier temps rappelé les notions de handicap et de qualité de vie appliqués aux maladies chroniques, et la nécessité d’évaluations fonctionnelles spécifiques pour en apprécier le retentissement et l’évolution. Puis nous avons fait le point sur les modalités actuelles de la réadaptation cardiaque, en développant plus particulièrement la place de l’activité physique. Nous avons entrepris ensuite l’étude des sollicitations physiologiques induites par un test de marche rapide de 200 mètres (TMR200) chez des sujets âgés sains, puis sur une population de patients coronariens. Ce test s’est avéré bien toléré, et correspond à une intensité d’exercice intermédiaire entre le premier seuil ventilatoire et les capacités maximales d’exercice. Il apparaît ainsi particulièrement intéressant pour apprécier les capacités à effectuer des efforts fréquents de la vie quotidienne, plus intenses que ceux correspondant à la marche à vitesse spontanément adoptée au cours du classique tes de marche de 6 minutes (correspondant à un effort essentiellement aérobie). Par la suite nous avons cherché à définir la différence minimale cliniquement pertinente du test de marche (MCID) de 6 minutes (TM6) et du TMR200, afin de mieux interpréter les progrès fonctionnels des patients intégrés dans les programmes de réadaptation cardiaque après un syndrome coronarien aigu. Cette dernière a été estimée à 25 mètres pour le TM6. Enfin, nous avons étudié l’intérêt de ces tests de marche dans l’aide à l’individualisation de la prescription de l’intensité du réentraînement chez les patients coronariens. Ces modalités permettent aux patients d’être plus souvent proches des intensités d’entraînement conventionnellement préconisées, en aboutissant à des résultats comparables, sans la nécessité de pratiquer un test d’effort maximal mobilisant des moyens significatifs en personnel et en matériel. Au total, ce travail apporte des arguments pour l’utilisation en pratique clinique courante de ces tests de marche standardisés. Ils apparaissent complémentaires dans le cadre de l’évaluation objective des capacités fonctionnelles et de la qualité de vie perçue des patients âgés et coronariens. Ces résultats ouvrent des perspectives pour poursuivre l’étude de leurs propriétés métrologiques et de leurs applications cliniques au cours des affections chroniques incapacitantes. / Cardiovascular and cerebrovascular diseases remain the first cause of mortality and handicap in the world. With the improvements in the management of the acute phase, the number of patients with limited exercise capacity due to chronic cardiovascular disease is increasing. The aim of this thesis was to conduct a thorough study of the use of standardized walk tests to assess exercise capacity in coronary artery disease patients. We first explain the concepts of handicap and quality of life in chronic diseases, and the need for functional evaluations in order to assess their impact and evolution. We then present the current modalities of cardiac rehabilitation, emphasizing the importance of physical activity. We studied the physiological demands of a 200-meter fast-walk test (200MFWT) in healthy elderly subjects, and in coronary artery disease patients. This test was well tolerated, and corresponds to an effort intensity lying between the ventilatory threshold and maximal exercise capacity. It therefore appears interesting to assess the capacities of an individual to perform activities encountered in daily life that are more intense than walking at a self-selected comfortable speed, as during the 6-minute walk test (6-MWT) (corresponding to a moderate submaximal intensity solicitation, mainly aerobic). We then investigated the minimal clinically important difference of the 6MWT and 200MFWT, in order to better appraise functional improvements in patients undergoing cardiac rehabilitation after an acute coronary syndrome. This difference has been estimated at 25 metres for the 6MWT. Finally, we studied the interest of using these walk tests to individualize training intensity prescription in these patients. These modalities bring patients closer to the recommended intensity, while leading to results comparable to those of more traditional training programs, without the need for repeated expensive tests. In conclusion, this work supports the use of these standardized walk tests in routine clinical setting. They bring complementary information in the assessment of functional capacity and perceived quality of life in elderly patients and those with coronary artery disease. These results are a basis for further investigations regarding their metrological properties and clinical applications in various chronic diseases that reduce exercise capacity.

La circulation collatérale non coronarienne (CCNC) perfuse le cœur en provenant d'artères bronchiques, médiastinales et péricardiques. L'éventualité que la CCNC puisse être artificiellement augmentée pour fournir un traitement alternatif pour les patients ischémiques représente une hypothèse intrigante sans réponse en raison de la nature difficile de ce champ derecherche. En se basant sur plusieurs aspects, tel que (1) l'existence des collatérales naturelles entre les artères coronaires et les artères thoraciques internes (ATIs), (2) les effets potentiels de la ligature des ATIs; (3) la capacité des ATIs de développer d'importantes branches collatérales ; (4) et la disponibilité actuelle des facteurs de croissance vasculaire, l'hypothèse ici décrite est que l'augmentation de la CCNC pourrait représenter une stratégie alternative d'apport sanguin au coeur.Ainsi, l'association d'occlusion des ATIs et de l'administration des facteurs de croissance pourrait représenter un moyen de poursuivre cet objectif. Pour le premier travail de recherche, nous avons établi un modèle canin.