La synthèse contrôlée par la cible sous contrôle cinétique (Kinetic Target-Guided Synthesis, KTGS) est une approche relativement peu explorée, alternative à la chimie combinatoire traditionnelle,dans laquelle la protéine cible participe à la synthèse du ou de ses propres ligands. Ainsi, les travaux présentés dans la première partie de cette thèse ont pour principal objectif d'élargir l'éventail des réactions actuellement disponibles en KTGS grâce à la réaction d'aldolisation voire d'amidation, et ce en utilisant la β-sécrétase (BACE-1) comme cible biologique, qui est une enzyme étroitement impliquée dans la maladie d'Alzheimer. La seconde partie de cette thèse a été consacrée à la synthèse de marqueurs de masse fluorescents bioconjugables basés sur l'association d'un noyau coumarinique et d'une fonction phosphonium. Les deux générations présentées dans ce manuscrit ont entre autre permis de synthétiser une sonde FRET permettant de détecter l'activité enzymatique de la BACE-1, qui pourrait par ailleurs être un outil intéressant pour l'analyse des bruts réactionnels des réactions de click in situ,et diminuer les quantités d'enzyme engagées dans ces expériences. Enfin dans la dernière partie de cette thèse nous décrivons la mise au point de nouvelles réactions de conjugaison bio-orthogonale pour le marquage de molécules comportant une fonction aldéhyde. Nous avons ainsi développé d'une part une réaction trois composants via une séquence de condensation/Mannich/lactamisation et d'autre part une réaction d'oléfination de Wittig. / The kinetic target-guided synthesis (KTGS), is an underexplored alternative approach to combinatorial chemistry, in which the biological target is able to assemble its own inhibitors from a pool of fragments. Thus, the first part of this thesis aimed at extending the scope of the reactions available for the KTGS, by investigating the aldolisation and amidation reaction, using the β-secretase (BACE-1) as biological target, which is an enzyme narrowly involved in the Alzheimer's disease. The second part of this thesis was dedicated to the synthesis of bioconjagatable fluorophores containing a phosphonium group as mass tag associated to a coumarin core. Both generations presented in this manuscript allowed us, among other things, to synthesize a FRET probe that proved suitable for the determination of BACE-1 enzymatic activity. The utility of such a fluorogenic tool could be leveraged to facilitate the analysis of crude mixtures obtained during KTGS experiments, and lessen the amount of enzyme required in these experiments. Finally, in the last part of this thesis, we describe the development of two new bioorthogonal reactions allowing the selective labeling of molecules containing an aldehyde moiety : 1) a three component reaction involving a condensation/Mannich/lactamisation procedure, between an amine, an aldehyde and an enol partner; 2) a Wittig ligation between an aldehyde and a phosphonium bearing an active methylene.

La plupart des bactéries vivent en communautés organisées, appelées biofilms, augmentant leur résistance aux traitements antibiotiques. Ainsi, la formation de biofilms sur les organes et matériels médicaux est considérée comme la cause de la majorité des infections bactériennes. Il est alors important de trouver des traitements pour empêcher ou perturber la formation de ces biofilms. Il a été proposé que les porines de P. Stuartii, Omp-Pst1 et Omp-Pst2, peuvent s’auto-assembler via un steric-zipper, étape responsable du développement initial du biofilm. Ainsi, notre objectif est de synthétiser des inhibiteurs d’interactions entre porines pour limiter ce contact intercellulaire. Nous avons développé des molécules peptidomimétiques basées sur la séquence LGNYR, active dans les deux porines. Pour cela, des réactions de chimie click sur phase solide ont été mises en oeuvre afin de synthétiser des analogues de cette séquence, comme la CuAAC pour introduire un motif triazole, dans une position variable au sein du peptide. Nous avons ainsi développé une méthode rapide et efficace afin de réaliser cette réaction par l’utilisation d’un catalyseur cuivre(I)-N-hétérocyclique carbène stable à l’air. Similairement, de nouvelles conditions ont aussi été mises au point en phase solide afin d’obtenir régiosélectivement des peptides comportant un motif isoxazole 3,4- ou 3,5-disubstitué, par la réaction entre un alcyne et un oxyde de nitrile. Ces cycloadditions 1,3-dipolaires nous ont ainsi permis d’obtenir une première librairie de peptidotriazoles et de peptidoisoxazoles. Il sera enfin possible d’étudier les biofilms grâce à la synthèse de sondes fluorescentes basées sur les inhibiteurs montrant de fortes affinités avec la cible, couplées à un fluorophore dérivé de coumarine. / In the environment, most of bacteria live as organized communities, known as biofilms, enhancing their resistance to antibiotic treatments. Thus the formation of biofilms on organ and indwelling medical devices is considered to cause the majority of bacterial infections in the human body. Thus, to enhance antibiotics efficacy, there is a high need to find treatments to prevent or disrupt biofilm formation. It has been proposed that P. stuartii porins, Omp-Pst1 and Omp-Pst2, can self-associate through a steric zipper, being responsible for the initial development of biofilms. Thus, our objective is to synthesize porin’s self-matching interactions (PSMI) inhibitors to counterfeit this intercellular contact. We developed peptidomimetic molecules based on the LGNYR sequence, that have shown to be active in both porins. Then we used click chemistry to synthesize on solid phase analogues of this sequence, as the solid phase Cu(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) to introduce a triazole moiety into the peptide chain at different positions. We thus developed a fast and efficient method to perform this reaction using a stable copper(I)-N-heterocyclic carbene catalyst. Similarly, new conditions were developed on solid phase to synthesize regioselectively peptides containing a 3,4- or 3,5-disubstituted isoxazole moiety, through the reaction between an alkyne and a nitrile oxide. These 1,3-dipolar cycloadditions allowed us to developed a first library of peptidotriazoles and peptidoisoxazoles. We also obtained fluorescent probes based on the inhibitors showing higher affinity for the target as tools to study biofilm formation.

Alcohol consumption causes liver diseases, designated as Alcoholic Liver Disease (ALD). Because alcohol is detoxified by alcohol dehydrogenase (ADH), a major ethanol metabolism system, the development of ALD was initially believed to be due to malnutrition caused by alcohol metabolism in liver. The discovery of the microsomal ethanol oxidizing system (MEOS) changed this dogma. Cytochrome P450 enzymes (CYP) constitute the major components of MEOS. Cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) in MEOS is one of the major ROS generators in liver and is considered to be contributive to ALD. Our labs have been studying the relationship between CYP2E1 and ALD for many years. Recently, we found that human CYP2A6 and its mouse analog CYP2A5 are also induced by alcohol. In mice, the alcohol induction of CYP2A5 is CYP2E1-dependent. Unlike CYP2E1, CYP2A5 protects against the development of ALD. The relationship of CYP2E1, CYP2A5, and ALD is a major focus of this review.

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Thèse de recherche en chimie dans le domaine des polymères / Les polymères photostimulables sont une classe spécifique de polymères stimulables capables de subir un changement de conformation sous l’action de l’irradiation lumineuse. La lumière est un stimulus externe physique pouvant avoir un impact sur un matériau sans modifier directement sa composition chimique. De plus, la taille d’un faisceau lumineux comme le laser peut atteindre des dimensions de l’ordre de la centaine de nanomètres, permettant son utilisation pour les travaux de précision. Enfin, pouvoir allumer et éteindre la source de lumière de manière instantanée rend ce stimulus attrayant pour un vaste choix d’applications en raison de la possibilité de contrôler avec précision les échelles de temps d’utilisation du stimulus. C’est pourquoi les chercheurs s’intéresse à la lumière en tant que stimulus et à ses potentielles applications pour les polymères stimulables. Dans les deux premiers chapitres de ce manuscrit, la lumière sera utilisée pour induire indirectement une réponse au sein de polymères thermostimulables. Pour cela, des matériaux photothermiques capables de convertir la lumière en chaleur seront combinés avec des polymères thermostimulables à base de microgels de poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM) afin de préparer des matériaux composites. Ces types de matériaux sont déjà bien connus dans la littérature. Cependant, à l’échelle micrométrique, ils souffrent d’une mauvaise optimisation en raison de la ségrégation des matériaux lors de leur préparation. Le premier chapitre traitera tout d’abord de la préparation d’un tel composite à base de microgels de PNIPAM et de nanoparticules d’or (AuNPs). Différents paramètres permettant d’améliorer la dispersion des AuNPs dans les microgels seront identifiés dans le but d’optimiser la synthèse de ces matériaux composites. Ensuite, les microgels composites seront immobilisés en surface, et leur gonflement en surface en fonction de la température et de l’irradiation sera étudié à l’aide de la technique Surface Force Apparatus (SFA). Cette étude innovante rapporte pour la première fois la caractérisation quantitative du gonflement de polymères photo- et thermostimulables immobilisés en surface à l’échelle du nanomètre. En effet, ce type de système n’a jusqu’à maintenant été étudié que de manière qualitative. Dans un second chapitre, les AuNPs qui ont servi de nanoparticules photothermiques modèles ont été remplacées par la polydopamine (PDA), une nanoparticule aux propriétés photothermiques dont l’intérêt s’est développé plus récemment. La PDA, comme les AuNPs, interagit et se complexe avec les amines primaires contenus dans nos microgels de PNIPAM. Ainsi, les deux systèmes composites sont présumés similaires en termes de conformation et de structure. Les microgels composites à base de PDA ont été préparés dans des proportions équivalentes de nanoparticules photothermiques à celles à base de AuNPs de l’étude précédente, ce qui a permis leur comparaison. Les deux matériaux composites ont démontré des propriétés photothermiques similaires, avec cependant des performances légèrement supérieures pour les microgels composites à base de PDA. Utilisant des sources d’irradiation de même puissance, la PDA, lorsqu’irradiée à 360 nm, semble démontrer des propriétés photothermiques environ 25% supérieures à celles des AuNPs sphériques irradiées à leur longueur d’onde de résonance plasmonique. Bien qu’étant supérieur en termes de propriétés photothermiques, le gonflement en surface des microgels composites à base de PDA était inférieur à celui des microgels composites à base d’AuNPs. Cette différence de comportement s’explique par une densité de greffage des microgels composites à base de PDA inférieure à la densité de greffage des microgels composites à base d’AuNPs. Il en résulte une augmentation de l’espace adjacent pour les microgels moins densément greffés pouvant gonfler dans toutes les directions contrairement à une densité de greffage importante qui favorise le gonflement des microgels de manière perpendiculaire au substrat. Enfin, dans le troisième chapitre, des brosses de polymères aux propriétés réversiblement photo-dimérisables ont été préparées. Pour cela, des chaînes pendantes de coumarine ont été introduites dans les brosses de polymères. La coumarine est un groupement qui peut subir une dimérisation sous l’effet de la lumière UVA (λUVA > 310 nm) et peut se dédimériser réversiblement sous l’irradiation des UVC (λUVC < 260 nm). La photo-dimérisation de la coumarine ne peut avoir lieu que si elle respecte certains critères stricts, à savoir une orientation parallèle ou antiparallèle des groupements de coumarine et une distance de séparation inférieure à 4,2 Å. Ainsi, l’immobilisation de la coumarine sur une surface peut affecter la photo-dimérisation en raison de la difficulté de contrôler la distance de séparation entre les groupements de coumarine situés sur les chaînes de polymères adjacentes immobilisées en bout de chaînes. Dans cette partie, la propriété de photo-dimérisation réversible des brosses de polymères contenant des chaînes pendantes de coumarine a ainsi été étudiée en fonction de la distance de séparation entre les chaînes polymériques. De plus, la caractérisation de la capacité de gonflement de la couche de polymères ainsi obtenue dans l’eau a permis d’estimer la nature de la photo-dimérisation des chaînes polymériques, qui est favorisée de manière intermoléculaire pour un greffage dense de chaînes de polymères. / Photo-responsive polymers are a specific class of stimuli-responsive polymers which undergo conformational changes under light irradiation. Light is an external physical stimulus which can impact a medium without affecting its chemical composition. Width beam can be as low as a few hundreds of nanometers, which makes it usable for precision work. Furthermore, the capacity to turn off and on the light source instantaneously makes it very attractive for all kind of applications because of the possibility to control the timescale of the stimulus. Therefore, the work will focus on the study of light as a stimulus and its potentials of applications in order to trigger a response in stimuli-responsive polymers either directly, or indirectly. In the first two chapters of this manuscript, light will be used to trigger indirectly a response in thermo-responsive polymers. For this, photothermal materials that can convert light into heat will be combined with thermo-responsive polymers based on poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM) microgels in order to prepare composite materials. These types of materials are already well known in the literature. However, at the microscale level, they suffer from poor optimization because of segregation of materials during the preparation process. The first chapter will treat the preparation of such composite based on PNIPAM microgels and gold nanoparticles (AuNPs). Different parameters allowing the improvement of AuNPs dispersion in the microgels will be identified in order to optimize the synthesis of the composite materials. Then, the composite microgels were immobilized on surface, and their swelling as a function of the temperature, and triggered by light were studied using the Surface Force Apparatus (SFA). This innovative study reports the first quantitative characterization of the swelling of photo- and thermo-responsive polymers immobilized on surfaces and at the nanometer scale. Indeed, these systems have been reported multiple times in the literature. However, the nature and scale at which these materials are studied were so far limited to qualitative characterizations only. In the second chapter, the AuNPs which served as model photothermal nanoparticles were swapped with polydopamine (PDA), a nanoparticle with photothermal properties whose interest has recently grown. PDA, like AuNPs, can interact and complex with primary amines that are present in our PNIPAM microgels. Thus, both composite systems were expected to be similar in terms of conformation and structure. The PDA containing composite microgels were prepared using equivalent proportions of photothermal nanoparticles compared to the precedent study, allowing a comparison of both PDA and AuNPs containing composite microgels. Both composites demonstrated similar photothermal properties, albeit a slightly better performance for the composite microgels based on PDA. Using light sources of equivalent power, PDA demonstrated photothermal properties when irradiated at 360 nm, approximately 25% superior than that of spherical AuNPs irradiated at their localized surface plasmon resonance. Despite being slightly superior in terms of photothermal responsive properties, the surface swelling of the PDA containing composites were inferior to that of AuNPs containing composites because of differences in terms of grafting caused by differences of interactions between the composites with silica-based substrates. Finally, in the third chapter, polymer brushes with reversibly photo-dimerizable properties were prepared. For this purpose, pendant chains of coumarin were introduced into polymer brushes. Coumarin is a functional group that can undergo dimerization under the influence of UVA light (λUVA > 310 nm) and can reversibly dedimerize upon irradiation with UVC (λUVC < 260 nm). The photo-dimerization of coumarin can only occur if strict criteria are met, including a parallel or antiparallel orientation of the coumarin groups and a separation distance of less than 4.2 Å. Thus, the immobilization of coumarin on a surface can affect the photo-dimerization due to the difficulty of controlling the separation distance between the coumarin groups located on end-tethered adjacent polymer chains. In this part, the reversible property of photo-dimerization of polymer brushes containing pendant chains of coumarin was studied as a function of the separation distance between the polymer chains. Furthermore, the characterization of the swelling capacity of the resulting polymer layer in water allowed us to assess the nature of the photo-dimerization of the polymer chains, which is favored in an intermolecular manner for densely grafted polymer chains.

Les glucides constituent la classe de molécules organiques la plus abondante et ceux-ci jouent des rôles cruciaux dans divers processus biologiques. De part leur importance médicinale, la préparation des désoxy-sucres, des C-glycosides et des C-disaccharides est devenue un sujet de pointe en synthèse organique. De façon générale, cette thèse décrit une nouvelle synthèse de novo des 4-désoxy hexopyrannoses en plus de la préparation de C-glycosides biologiquement actifs. De plus, une attention particulière a été portée à la préparation de novo de 4-désoxy-C-disaccharides. Dans un premier temps, le catalyseur de Cr(III) de Jacobsen et un complexe binaphtol/titane ont été utilisés pour réaliser des hétéro-Diels-Alder énantiosélectives. Les dihydropyrannes ainsi générés ont été transformés en 4-désoxy hexopyrannoses présents dans la nature. De cette façon, un dérivé de l’acide ézoaminuroïque, un précurseur de la désosamine et de la néosidomycine, a été préparé suivant cette approche de novo. De plus, à titre comparatif, la néosidomycine a également été fabriquée selon une approche chiron, à partir du méthyl alpha-D-mannopyrannoside. Finalement, une évaluation biologique préliminaire de la néosidomycine a été effectuée sur une la concanavaline-A (Chapitre 2). Dans un deuxième temps, une allylation stéréosélective sur un aldéhyde lié via des liens C-C à une unité mannoside a permis de générer un alcool homoallylique. Cette dernière fonctionnalité a été transformée en 4-désoxy hexopyrannose de configuration D ou L. De cette façon, la préparation de pseudo 4-désoxy-C-disaccharides, de 4-désoxy-C-disaccharides et de pseudo 4-désoxy aza-C-disaccharides a facilement été réalisée. Les rapports diastéréoisomériques de la réaction d’allylation ont été déterminés en plus de la configuration absolue des nouveaux centres stéréogéniques formés. La transformation des alcools homoallyliques en pyrannes poly hydroxylés ou en lactames poly hydroxylés a été réalisée, en plus de la déprotection de certains membres de cette famille pour une évaluation biologique préliminaire sur la concanavaline-A (Chapitre 3). Finalement, la synthèse de C-glycosides biologiquement actifs a été réalisée selon deux volets: i) préparation de 3-C-mannopyrannosyl coumarines et ii) synthèse de C-galactosides, inhibiteurs de la lectine PA-IL. Pour ce faire, le couplage de Heck a été utilisé à partir d’un ester alpha,bêta-insaturé, attaché à une unité glycosidique via des liens C-C, pour générer un dérivé glycosyl cinnamate de méthyle. Cependant, lorsque le 2-iodophénol est utilisé comme partenaire de Heck, la coumarine correspondante a été isolée. Les dérivés C-galactopyrannosyl cinnamates de méthyle représentent de bons inhibiteurs monovalents de la PA-IL avec un Kd aussi bas que 37 micro M (Chapitre 4). / Carbohydrates represent a large family of organic molecules that play key roles in various biological processes. Due to their medicinal importance, preparation of deoxy-sugars, C-glycosides and C-disaccharides have become an important topic in organic synthesis. Mostly, this thesis presents a new de novo synthesis of 4-deoxy hexopyranoses, along with the preparation of biologically relevant C-glycosides. Moreover, a special attention has been focussed on the de novo synthesis of 4-deoxy-C-disaccharides. Firstly, Jacobsen Cr(III) catalyst and a binaphthol/titanium complex have been used to catalyze enantioselective hetero-Diels-Alder reactions. The dihydropyran thus formed has been transformed into naturally occurring 4-deoxy hexopyranoses. Therefore, the ezoaminuroic acid core, a desosamine precursor and neosidomycin have been prepared following a de novo approach. Moreover, as a comparative study, neosidomycin has also been synthesized using a chiron approach from methyl alpha-D-mannopyranoside. Finally, a preliminary biological evaluation of neosidomycin has been applied on concanavalin-A (Chapter 2). Secondly, homoallylic alcohols have been generated from a stereoselective allylation on aldehyde linked via C-C bonds to a mannoside residue. Then, the homoallylic alcohols have been transformed into 4-deoxy hexopyranoses in various configurations (D or L). Thereby, the syntheses of pseudo 4-deoxy-C-disaccharides, 4-deoxy-C-disaccharides and pseudo 4-deoxy aza-C-disaccharides have been easily performed. Determinations of the diastereoisomeric ratio of the allylation reactions along with the absolute configuration of the newly formed chiral center have been easily achieved. Various members of this new family have been deprotected for a preliminary biological evaluation on concanavalin-A (Chapter 3). Finally, the syntheses of relevant C-glycosides have been realized regarding two aspects: i) 3-C-mannopyranosyl coumarin synthesis and ii) synthesis of C-galactosides as PA-IL inhibitors. Methyl glycosyl cinnamates have been isolated using a Heck coupling on alpha,beta-insaturated ester linked to glycosidic moieties via C-C bonds. However, when 2-iodophenol is used as a Heck partner, the corresponding coumarins have been isolated. C-Galactosyl methyl cinnamate derivatives represent good monovalent inhibitors with Kd as low as 37 micro M against PA-IL (Chapter 4).

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit werden die Synthese und Charakterisierung eines thermisch-kontrollierten und eines photochemisch-kontrollierten reversiblen Polymersystems vorgestellt. Weiterhin werden Poly(dimethyl)siloxan-Oberflächen mit Amino-, Isocyanat-, Furan-, Maleimid- und Cumarin-Gruppen funktionalisiert. Hierbei werden sowohl bekannte als auch neuartige Wege der Oberflächenmodifizierung vergleichend untersucht und bewertet. Ausgehend von den hergestellten Cumarin-funktionalisierten Poly(dimethyl)siloxan-Oberflächen wird eine Anbindung des synthetisierten photochemisch-kontrollierten reversiblen Polymersystems an diese Oberflächen untersucht. Des Weiteren wird die Anbindung des synthetisierten thermisch kontrollierten reversiblen Polymersystems sowohl an den hergestellten Maleimid- als auch an den Furan-funktionalisierten Poly(dimethyl)siloxan-Oberflächen analysiert. Basierend auf den vorgestellten Cumarin-Funktionalisierungen werden photoaktive Oberflächen beschrieben und mittels ATR-IR-spektroskopischer und UV/Vis-spektroskopischer Methoden analysiert.

Les glucides constituent la classe de molécules organiques la plus abondante et ceux-ci jouent des rôles cruciaux dans divers processus biologiques. De part leur importance médicinale, la préparation des désoxy-sucres, des C-glycosides et des C-disaccharides est devenue un sujet de pointe en synthèse organique. De façon générale, cette thèse décrit une nouvelle synthèse de novo des 4-désoxy hexopyrannoses en plus de la préparation de C-glycosides biologiquement actifs. De plus, une attention particulière a été portée à la préparation de novo de 4-désoxy-C-disaccharides. Dans un premier temps, le catalyseur de Cr(III) de Jacobsen et un complexe binaphtol/titane ont été utilisés pour réaliser des hétéro-Diels-Alder énantiosélectives. Les dihydropyrannes ainsi générés ont été transformés en 4-désoxy hexopyrannoses présents dans la nature. De cette façon, un dérivé de l’acide ézoaminuroïque, un précurseur de la désosamine et de la néosidomycine, a été préparé suivant cette approche de novo. De plus, à titre comparatif, la néosidomycine a également été fabriquée selon une approche chiron, à partir du méthyl alpha-D-mannopyrannoside. Finalement, une évaluation biologique préliminaire de la néosidomycine a été effectuée sur une la concanavaline-A (Chapitre 2). Dans un deuxième temps, une allylation stéréosélective sur un aldéhyde lié via des liens C-C à une unité mannoside a permis de générer un alcool homoallylique. Cette dernière fonctionnalité a été transformée en 4-désoxy hexopyrannose de configuration D ou L. De cette façon, la préparation de pseudo 4-désoxy-C-disaccharides, de 4-désoxy-C-disaccharides et de pseudo 4-désoxy aza-C-disaccharides a facilement été réalisée. Les rapports diastéréoisomériques de la réaction d’allylation ont été déterminés en plus de la configuration absolue des nouveaux centres stéréogéniques formés. La transformation des alcools homoallyliques en pyrannes poly hydroxylés ou en lactames poly hydroxylés a été réalisée, en plus de la déprotection de certains membres de cette famille pour une évaluation biologique préliminaire sur la concanavaline-A (Chapitre 3). Finalement, la synthèse de C-glycosides biologiquement actifs a été réalisée selon deux volets: i) préparation de 3-C-mannopyrannosyl coumarines et ii) synthèse de C-galactosides, inhibiteurs de la lectine PA-IL. Pour ce faire, le couplage de Heck a été utilisé à partir d’un ester alpha,bêta-insaturé, attaché à une unité glycosidique via des liens C-C, pour générer un dérivé glycosyl cinnamate de méthyle. Cependant, lorsque le 2-iodophénol est utilisé comme partenaire de Heck, la coumarine correspondante a été isolée. Les dérivés C-galactopyrannosyl cinnamates de méthyle représentent de bons inhibiteurs monovalents de la PA-IL avec un Kd aussi bas que 37 micro M (Chapitre 4). / Carbohydrates represent a large family of organic molecules that play key roles in various biological processes. Due to their medicinal importance, preparation of deoxy-sugars, C-glycosides and C-disaccharides have become an important topic in organic synthesis. Mostly, this thesis presents a new de novo synthesis of 4-deoxy hexopyranoses, along with the preparation of biologically relevant C-glycosides. Moreover, a special attention has been focussed on the de novo synthesis of 4-deoxy-C-disaccharides. Firstly, Jacobsen Cr(III) catalyst and a binaphthol/titanium complex have been used to catalyze enantioselective hetero-Diels-Alder reactions. The dihydropyran thus formed has been transformed into naturally occurring 4-deoxy hexopyranoses. Therefore, the ezoaminuroic acid core, a desosamine precursor and neosidomycin have been prepared following a de novo approach. Moreover, as a comparative study, neosidomycin has also been synthesized using a chiron approach from methyl alpha-D-mannopyranoside. Finally, a preliminary biological evaluation of neosidomycin has been applied on concanavalin-A (Chapter 2). Secondly, homoallylic alcohols have been generated from a stereoselective allylation on aldehyde linked via C-C bonds to a mannoside residue. Then, the homoallylic alcohols have been transformed into 4-deoxy hexopyranoses in various configurations (D or L). Thereby, the syntheses of pseudo 4-deoxy-C-disaccharides, 4-deoxy-C-disaccharides and pseudo 4-deoxy aza-C-disaccharides have been easily performed. Determinations of the diastereoisomeric ratio of the allylation reactions along with the absolute configuration of the newly formed chiral center have been easily achieved. Various members of this new family have been deprotected for a preliminary biological evaluation on concanavalin-A (Chapter 3). Finally, the syntheses of relevant C-glycosides have been realized regarding two aspects: i) 3-C-mannopyranosyl coumarin synthesis and ii) synthesis of C-galactosides as PA-IL inhibitors. Methyl glycosyl cinnamates have been isolated using a Heck coupling on alpha,beta-insaturated ester linked to glycosidic moieties via C-C bonds. However, when 2-iodophenol is used as a Heck partner, the corresponding coumarins have been isolated. C-Galactosyl methyl cinnamate derivatives represent good monovalent inhibitors with Kd as low as 37 micro M against PA-IL (Chapter 4).

L'imagerie de fluorescence s'est particulièrement développée au fil de ces dernières décennies notamment pour l'exploration des systèmes biologiques. De nombreux développements portant à la fois sur les instruments d'analyse et les agents de contraste (sondes) ont été entrepris pour améliorer cette technique de bioanalyse. Mes travaux de thèse avaient pour but d'explorer diverses plateformes moléculaires pro-fluorescentes pouvant générer, sous l'effet d'un stimulus biologique / chimique, un fluorophore organique. Cette approche de synthèse chimique in-situ met en jeu des réactions domino caractérisées par la formation et la rupture de liaisons covalentes. Ce processus devrait ouvrir la voie à des sondes fluorogéniques possédant des rapports signal sur bruit élevés. Cette étude avait aussi pour but d'étudier la synthèse in-situ de fluorophores déclenchée par plusieurs stimuli afin de concevoir des portes logiques moléculaires de type "AND", dans un but de détection "multi-analytes". Pour établir la preuve de principe, la formation d'un coeur 7-hydroxy-2-iminocoumarine fluorescent déclenchée par divers couples d'enzymes (hydrolase / nitroréductase) a été étudiée. L'ensemble de ces travaux sont décrits dans le chapitre I de ce manuscrit. Par la suite et comme présenté dans les chapitres II et III, notre intérêt s'est porté sur le développement des plateformes fluorogéniques libérant des fluorophores ayant des maxima d'absorption / émission décalés vers le rouge en comparaison de ceux des coumarines. Une première réalisation a concerné la conception d'un précurseur "cagé" agissant comme sonde à peptidases ou nitroréductase par libération d'un dérivé pyronine. Des travaux portant sur la formation in-situ d'une benzophénoxazine sont également en cours et sont présentés au chapitre III. Un dernier aspect de ce travail a concerné la chimie d'une nouvelle famille de fluorophores proche-IR (les hybrides dihydroxanthène-hémicyanine) dont la formation in-situ pourra être envisagée pour des applications in-vivo. / Fluorescence imaging is a growing field of biology over the past decades. Intensive works mainly focused on instrumental developments and chemistry of contrast agents (probes), were already done to improve such bioanalytical technique. The main goal of this Ph. D. thesis was to explore various fluorogenic molecular platforms responsive to various (bio)chemical stimuli and capable of releasing organic fluorophores in the biological medium to analyze. This approach named "in-situsynthesis" is based on domino reactions belonging to the repertoire of "covalent chemistry", triggered by the target (bio)analyte. This kind of process should provide advanced fluorogenic probes with high signal-to-noise ratio. Another purpose of this work was to investigate some dualtriggering events to access to fluorogenic molecules acting as "AND-type" molecular logic gates for dual-analytes detection applications. To establish this approach, the formation of highly fluorescent7-hydroxy-2-iminocoumarin scaffolds triggered by several enzyme pairs (hydrolase and nitroreductase) was studied and now described in the first chapter of this manuscript. The second part of this work, described in chapters II and III, was devoted to the development of original "caged" precursors able to release fluorophores whose absorption / emission maxima are dramatically redshifted compared to those of coumarin derivatives. The first achievement concerned the detection of protease or nitroreductase activities through in-situ formation of a pyronin scaffold. Further works, currently in progress, are focused on "caged" precursors whose the dual reaction with a model protease should lead to the release of a benzophenoxazine derivative. Finally, some chemistry aspects related to an emerging and promising class of NIR fluorophores (dihydroxanthene-hemicyanine hybrids) are presented and the opportunity to form them in biological media, upon enzymatic triggering is also discussed.

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