La déficience partielle en lipoprotéine lipase (LPLD) est associée à une augmentation du risque cardiométabolique chez les hommes et les femmes. L’adiponectine, le syndrome métabolique et la ménopause sont des modulateurs importants de ce risque. L’objectif de cette étude était d’évaluer la contribution de l’adiponectine au profil de risque cardiométabolique de femmes porteuses de variants dans le gène LPL connus pour être associés avec la LPLD. L'échantillon étudié comprenait 568 femmes d'origine canadienne-française, dont 127 avec une LPLD et 441 non LPLD (contrôles). L'influence de l'adiponectine sur le risque associé à la LPLD a été évaluée en utilisant des analyses de régression multiples prenant en compte l’influence du statut ménopausique, des variables anthropométriques, du bilan lipidique, de la glycémie à jeun et du tabagisme. Les résultats montrent que les niveaux d'adiponectine étaient significativement plus faibles dans les groupes LPLD. La contribution des valeurs faibles d’adiponectine au profil de risque cardiométabolique des sujets LPLD était indépendante du statut ménopausique et de toutes les autres covariables étudiées. Cela suggère que l'adiponectine contribue au profil de risque cardiométabolique chez les femmes porteuses d’une mutation connue pour être associée avec la LPLD. / The cardiovascular risk significantly increases after menopause. Lipoprotein lipase (LPL) is a key enzyme in the metabolism of triglyceride (TG)-rich lipoproteins which contributes to cardiometabolic homeostasis. Adiponectin is an adipocytokine which also influences the cardiometabolic status. The objective of this study was to evaluate the contribution of plasma adiponectin to the cardiometabolic status of women carrying loss-of-function LPL gene variants (LPLD). A total of 568 French Canadian women (127 LPLD and 441 controls) were included. The association of plasma adiponectin with LPLD was assessed using multiple regression models. Cardiometabolic covariates included anthropometrics, lipids (TG, HDL-C, LDL-C, apo B), fasting glucose and smoking. Mean plasma adiponectin concentration was significantly lower in women with LPLD. Women carrying loss-of function LPL gene mutations also presented a significantly higher risk of coronary artery disease. In conclusion, these results suggest that low plasma adiponectin significantly contributes to the cardiometabolic risk profile of postmenopausal women carrying loss-of-function LPL gene mutations, independently of anthropometrics, lipids and other covariates.

L'analyse chromosomique sur puce ADN (ACPA) tend à devenir le principal examen diagnostique dans la déficience intellectuelle (DI). Parmi les techniques d'ACPA, les puces SNP ont l'intérêt de pouvoir détecter les pertes d'hétérozygotie, et par conséquent d'identifier les isodisomies uniparentales (iUPD) et les zones d'identité liées à la consanguinité. Nous avons étudié une cohorte de 1 187 patients atteints de DI, dans un cadre diagnostique, sur puces SNP. Nous avons réalisé, par cette étude, 145 diagnostics (12%) dont 2 iUPD et 6 délétions n'incluant qu'un seul gène. De plus, nous avons détecté 639 CNV rares non décrits chez des sujets contrôles et incluant des séquences codantes, ce qui nous a permis d'identifier 11 gènes candidats dans la DI : CAMTA1, SP3, CNTNAP4, NUDT12, STXBP6, DOCK8, DOCK10, SMARCA2, NYAP2, ATAD3A et ATAD3B. Nous avons tenté de valider l'implication de ces gènes par séquençage, mais n'avons trouvé de seconde mutation pour aucun d'entre eux. Toutefois, des réarrangements de CAMTA1 ont été retrouvés dans 2 autres familles avec un phénotype homogène (DI et ataxie congénitale) ce qui nous a permis d'affirmer qu'il s'agit d'un gène de DI. Par ailleurs, l'homozygosity mapping, réalisé avec puces SNP, a identifié, par séquençage whole exome, une mutation non-sens homozygote du gène BUD13 dans une famille de DI syndromique. Enfin, de façon fortuite, nous avons caractérisé en ACPA une translocation familiale entraînant une disruption d'un gène d'ataxie spino-cérébelleuse, ATXN10, ce qui a permis de mieux comprendre la physiopathologie de cette maladie. Au total, notre étude démontre l'intérêt des puces SNP dans la DI, d'une part en diagnostic et d'autre part pour l'identification de nouveaux gènes responsables de DI.

Dans la littérature actuelle, il existe peu d'études portant sur l'évolution des adultes présentant un Trouble du Spectre Autistique (TSA) associé à une Déficience Intellectuelle (DI). Toutefois, de manière générale, les données disponibles suggèrent que se sont les personnes les plus déficientes qui connaissent les changements les moins significatifs.Cette étude exploratoire et rétrospective concerne 7 sujets atteints d'autisme associé à une DI sévère. Sont retracés sur une période de trente ans leurs parcours de vie, leurs évolutions cliniques, leurs niveaux d'adaptation au quotidien, et ceci depuis l'âge de leurs 20 ans. Le recueil de données a été réalisé sur la base d'études des dossiers médico-éducatifs ainsi qu'à partir d'entretiens semi structurés menés auprès du personnel encadrant. Bien que nous n'ayons pas pu mettre en évidence de changement significatif concernant les profils cliniques, comportementaux et adaptatifs de ces sujets, certains d'entre eux ont connu des évolutions qualitatives comme une diminution de l'intensité de la symptomatologie ou de l'importance des troubles du comportement. Les résultats ont été discutés à la lumière des travaux actuels et critiqués au regard des limites méthodologiques. Des propositions de recherches sont formulées : suivi de la population actuelle ; mise en place d'un plan longitudinal prospectif concernant une cohorte représentative de personnes adultes autistes avec DI sur une longue période ; proposition de protocoles spécifiques d'apprentissage avec évaluation des effets de ce type de prise en charge.

L'autisme et la déficience mentale (DM) sont des pathologies neurodéveloppementales fréquentes qui partagent des facteurs génétiques communs. Afin de mieux comprendre leur étiologie, nous avons étudié les mécanismes moléculaires de la neurofibromatose de type 1 (NF1), qui est souvent associée à l'autisme et à la DM. La neurofibromine, dont le gène est muté dans la NF1 interagit avec LIMK2. Cette protéine fait partie de la voie des Rho-GTPases dont des mutations de plusieurs membres ont été trouvés mutés dans des cas d'autisme et de DM. Chez le rat, nous avons montré que l’expression de Limk2d, une isoforme sans domaine kinase, augmente la croissance des neurites des cellules neuronales NSC-34. Chez l'homme, LIMK2-1 est la seule isoforme qui comporte un domaine inhibiteur de la phosphatase 1 (PP1i). Nous avons montré que l’expression de cette protéine diminue la longueur des neurites des cellules NSC-34 in vitro. Nous avons observé l'association de la variation située dans le domaine PP1i à la DM (p.S668P, rs151191437) (p=0,04, test de Fisher, OR = 3,29). Elle abolit l’effet inhibiteur de croissance des neurites de l'isoforme LIMK2-1 diminue l'interaction de LIMK2-1 avec la neurofibromine. La fréquence de l'autisme est plus élevée chez les patients atteints ayant des délétions de 14 gènes du locus NF1. Nous avons observé une association entre la variation R115K (rs111902263) du gène RNF135 de ce locus et l'autisme (p=0,00014, test de Fisher) ainsi qu’une anomalie du nombre de copies située dans l'intron 2 de ce gène chez un d’entre eux. Ce travail souligne la spécificité de deux isoformes de LIMK2 sur la croissance des neurites. Il renforce l’intérêt d’étudier l’implication du gène RNF135 dans l’autisme. Des études fonctionnelles seront entreprises afin de confirmer le rôle de LIMK2 et de RNF135 dans l'étiologie de l'autisme et de la DM. / Autism and mental deficiency (MD) are two neurodevelopemental diseases which share genetic factors in common. To better understand their etiologies, we studied the molecular mechanisms of neurofibromatosis type 1, a pathology frequently associated with autism and MD. Neurofibromatosis type 1 is due to deletions or mutations of the NF1 gene which encodes neurofibromin. This protein interacts with several proteins such as LIMK2. This protein belongs to the Rho-GTPases pathway in wich mutations of numerous members have been associated with autism and MD. In our study, we showed that LIMK2 isoforms do not only have important structural differencies but have also functional specificities. Limk2d, which lacks the kinase domain, promotes neurite outgrowth of NSC-34 cells. On the contrary, LIMK2-1, which is primate specific and has a C-terminal PP1i domain, inhibits neurite outgrowth. Analysis of the LIMK2-1 coding sequence, revealed the association between MD and a variation located in the PP1i domain, S668P (rs151191437) (p=0.04, Fisher test, OR = 3.29). This variation abrogated the LIMK2-1 effect on neurite outgrowth and inhibited LIMK2-1 interaction with neurofibromin. Deletions occuring in neurofibromatosis type 1 which include the NF1 gene and 13 others are associated with a higher frequency of autism. Mutations of one of them, RNF135, have been identified in patients with MD and overgrowth syndrome. Two of these patients also presented autistic features. By analysing RNF135 gene in autistic patients, we showed the association of the variation R115K (rs111902263) with autism. We also identified a duplication of a region located in RNF135 gene intron 2 in one patient presenting autism and MD. Our results highlight the importance and specificity of LIMK2 isoforms on neurite outgrowth and strengthen the importance to analyze both the sequence and copy-number of RNF135 gene. Further functional experiments will be undertaken to confirm the implication of LIMK2 and RNF135 in autism and MD etiology.

LIMK1 et LIMK2 sont des sérines/thréonine kinases capables de phosphoryler et d’inactiver la cofiline, un facteur de dépolymérisation de l’actine. Elles sont régulées négativement par la neurofibromine, responsable de la neurofibromatose de type 1, et pourraient être impliquées à la fois dans les aspects tumoraux et cognitifs de cette maladie par leur rôle dans la dynamique de l’actine. Nous avons étudié l’isoforme LIMK2‐1 de LIMK2, spécifique des hominidés et précédemment associée à la déficience intellectuelle. Cette isoforme possède un domaine kinase tronqué et un domaine inhibiteur de la phosphatase 1 (PP1i) en C‐terminal. Nos résultats montrent, d’une part, que LIMK2‐1 existe sous forme de protéine et qu’elle est exprimée dans le système nerveux central chez l’homme, en particulier au cours du neurodéveloppement. D’autre part, il apparaît que cette isoforme favorise la polymérisation de l’actine. Cette action semble indépendant de l’activité kinase puisque LIMK2‐1 ne phosphoryle pas la cofiline. Nous avons également montré que le domaine PP1i interagissait spécifiquement avec la phosphatase 1 et des résultats complémentaires suggèrent un rôle de ce domaine dans l’inhibition de la dépolymérisation de l’actine. Ces données mettent en évidence un mécanisme moléculaire nouveau pour une protéine de la famille des LIMK et soulignent l’intérêt d’étudier ces protéines afin de mieux comprendre leur implication dans les troubles cognitifs et dans la neurofibromatose de type 1. / LIMK1 and LIMK2 are serine/threonine kinases that phosphorylate and subsequently inactivate cofilin, an actin-depolymerizing factor. Neurofibromin, the protein responsible for neurofibromatosis type 1, negatively regulates these proteins that may be involved in tumoral and cognitive aspects of the disease through their role in actin dynamics. We studied LIMK2-1, a hominidae-specific isoform previously involved in intellectual disability. This isoform possesses a truncated kinase domain and a protein phosphatase 1 inhibitory (PP1i) domain at its C-terminal extremity. Our results showed that LIMK2-1 exists at a protein level and that it is expressed in human central nervous system, especially during neurodevelopment. Moreover, LIMK2-1 promotes actin polymerization independently from a kinase activity, since this isoform does not phosphorylate cofiline. We also highlighted an interaction between the PP1i domain and protein phosphatase 1 and complementary results suggest a role of this domain in the inhibition of actin depolymerization. These data highlight a new molecular mechanism for a LIMK protein and emphasize the interest of studying these proteins to understand their involvement in cognitive disorders and in neurofibromatosis type 1.

Cette thèse de doctorat établit la relation entre les représentations de l’activité physique et sportive et les attitudes à l’égard des personnes porteuses de déficience dans un contexte interculturel, celui des étudiants en mobilité temporaire de l’université de Strasbourg. Il a été établi que certaines représentations de l’activité physique et sportive principalement centrée autour de la santé et/ou la compétition ont une influence sur les attitudes à l’égard des personnes porteuses de déficience chez les étudiants étrangers. Une enquête par questionnaire en ligne (N= 399), une démarche d’entretiens semi-directifs (N=20) et un recueil de données ethnographiques ont été articulés pour obtenir le corpus empirique à analyser. Pour examiner les attitudes des étudiants étrangers à l’Université de Strasbourg, nous avons élaboré le concept de « déficience dérangeante » en nous basant sur les notions « d’inquiétante étrangeté » et le concept de « vallée dérangeante » employés respectivement dans le champ de la psychologie et le champ de la robotique. De plus, nous avons utilisé le concept de « dimension culturelle » d’Hofstede, afin de découvrir s’il existe une forme d’homogénéisation culturelle dans la perception des personnes en situation de handicap. Ce travail a permis de mettre en lumière l’existence de discours idéologique sur l’accessibilité et le sport santé, s’exprimant dans toutes les cultures chez les étudiants étrangers. Ces discours sont présents dans les représentations de l’activité physique et sportive et dans les attitudes portées à l’égard des individus porteurs de déficience, ils utilisent d’ailleurs des mécanismes similaires. Il a aussi été démontré qu’il existe chez les étudiants une dichotomie entre le corps et l’esprit qui avait une influence à la fois sur les représentations de l’activité physique et sportive, mais également sur la vision de la déficience. Cette dichotomie s’exprimant chez tous les étudiants interrogés en dépit des différences de culture, bien qu’il existe certaines nuances en fonction de la culture interrogée. Il a également été observé des similitudes entre la façon dont les sportifs de haut niveau et les personnes porteuses de déficience sont perçus par cette population. En effet, ces deux populations sont vues comme « hors norme » ou comme étant des héros. Nous démontrons comment les représentations du sportif de haut niveau sont similaires à celles des personnes en situation de handicap, et en quoi ces deux populations vivent le même processus d’altérisation. / This thesis establishes a link between physical and sporting activities and the attitudes toward disabled people. Foreign students at the University of Strasbourg are put in an intercultural context. In this context, we have demonstrated that some physical and sportive activities, which mainly focuses on health and/or competition, have an impact on the attitudes toward disabled people. Quantitative thanks to an online survey (N=399), qualitative thanks to semi directive interview (N=20) and ethnographic methods were used to establish such link. In order to analyze we have elaborated the notion of “disturbing disability,” based on the Freudian notion of “worrying strangeness,” and the concept of the “uncanny valley,” mainly used in the field of robotics. Furthermore, we have used Hofstede’s concept of “cultural dimension” to uncover a cultural homogenization in the perception of disabled people. This homogenization manifests itself in every culture through some ideological speeches that are present in the representation of physical and sporting activities, and the attitudes toward disabled people. These speeches are not identical, but both are based on the same mechanisms. This work has also illustrated that for foreign students there is a dichotomy between mind and body that expresses itself in every culture, and has an influence in the perception of physical and sporting activities, as well as on disability. Finally, in this thesis we have proven that both athletes and disabled people are seen as “special”, “inhuman” or “heroic” because they both go through the same “othering” process.

La déficience intellectuelle (DI) touche 1 à 3% de la population générale avec un excès de sujets de sexe masculin. Cette affection est caractérisée par une extrême hétérogénéité clinique et génétique rendant son élucidation complexe. La révolution technologique des outils permettant l’analyse du génome intervenue depuis les années 2000 avec l’analyse chromosomique sur microréseau et singulièrement depuis 2010 avec les applications du séquençage à haut débit a considérablement facilité l’identification de nouveaux gènes. Nous avons tiré avantage de ce phénomène pour identifier trois affections neurologiques à caractère familial Nous avons procédé selon une méthodologie structurée pour conduire, grâce à la mise en place d’un réseau de collaborations, à la découverte ou à la confirmation de l’existence de nouvelles formes de DI. 1.Séquençage de l'exome couplé à la recherche de variations du nombre de copies 2. Mise à jour d’une altération de séquence génique potentiellement causale retrouvée chez le cas index et chez les autres sujets atteints de la famille 3.Extension des résultats à d’autres familles par la constitution d’une cohorte de réplication 4.Élaboration d’une série d’études fonctionnelles venant conforter l’hypothèse de causalité par la création d’un modèle animal et/ou la réalisation d’études biochimiques spécifiquesL’application de cette méthodologie nous a permis de conduire à terme trois projets : L’individualisation d’une forme syndromique de DI récessive autosomique associée à une malformation du rachis cervical et liée aux mutations bi-alléliques de CDK10. La caractérisation d’une encéphalopathie récessive autosomique létale associée à une hypertonie sévère et à une arthrogrypose distale liée aux mutations bi-alléliques d’ATAD1. L’implication de FRMPD4 dans une nouvelle forme de DI non syndromique liée à l’X / Intellectual disability (ID) impacts 1 to 3% of the general population with an excess of affected males. This condition is characterized by an extreme clinical and genetic heterogeneity making the deciphering of its causes more complex. The technological revolution that took place in the study of the genome over the last two decades has provided a useful tool for identification of new genetic entities. This is particularly true for chromosomal micro-array analysis since early 2000s and for next generation sequencing since 2011. We took advantage of this by identifying the molecular basis of three singular conditions. We applied a structured methodology and created a network of collaborations to define or confirm these new ID syndromes. 1. Whole exome sequencing alongside with array-CGH 2.Identification of a candidate gene sequence alteration in the index case and other affected patients of the family 3.Constitution and study of a replication cohort 4.Biochemical studies and/or animal models in order to support the assumption of causalityBased on this research strategy, we were able to complete the following projects : Discovery of a syndromic form of autosomal recessive ID associated with cervical spine defects due to bi-allelic CDK10 mutations. Identification of an ATAD1-related profound and lethal autosomal recessive encephalopathy with stiffness and distal arthrogryposis. Characterization of a FRMPD4-related X-linked non-syndromic ID

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Le vieillissement de la population dans les pays développés fait surgir des enjeux dans le champ de la santé, parmi lesquels la déficience auditive tient une place importante. En France, environ 5,5 millions de personnes seraient malentendants. Des travaux ont été menés sur le retentissement des problèmes auditifs sur la vie quotidienne des individus présentant une déficience auditive liée à l’âge: difficultés de communication, isolement progressif, restrictions des activités quotidiennes sociales, modifications de l’humeur, troubles cognitifs... Le handicap et les conséquences précédemment listées vont avoir un impact sur la qualité de vie des individus et également celle de leur entourage. Le couple (ou dyade), formé par la personne déficiente et son aidant principal, va ainsi devoir faire face à l’installation progressive de la déficience. Celle-ci va modifier les relations entre les deux membres formant ce couple ainsi que les relations sociales du couple en général, qu’elles soient familiales, professionnelles ou sociales au sens large. Chaque membre du couple va mobiliser des stratégies d’adaptation qui lui sont propres. Dans le but d’explorer les différents mécanismes d’ajustement au sein de cette dyade et comprendre les liens potentiels entre la nature des stratégies d’ajustement utilisées sur leur qualité de vie, nous avons procédé séquentiellement à différentes étapes: 1. Lister les outils mesurant la qualité de vie des individus présentant une déficience auditive liée à l’âge ; 2. Identifier les déterminants de la qualité de vie de ces individus et celle de leurs proches ; 3. Examiner les liens entre les stratégies d’ajustement mobilisées par chaque membre. / The aging population in developed countries gives rise to considerable challenges in the health field, including hearing loss has a very important place. In France, about 5.5 million people are hearing impaired. Work has been conducted on the impact of hearing loss on the daily life of individuals with hearing loss related to age: communication difficulties, progressive isolation, restriction of social activities of daily living, mood changes, cognitive disorders ... The disability itself and all the consequences listed above will obviously have an impact on the quality of life of individuals and also those around them. The pair (or dyad), formed by the impaired person and his primary caregiver, itself defined as the person it considers most involved in his daily life, will thus be faced with the progressive installation of disability. This will gradually alter the relationship between the two members forming the couple and the social relations of the couple in general, be they family, professional or social at large. Each member of the couple will mobilize coping strategies of its own. In order to explore the various adjustment mechanisms within the dyad and understand the potential links between the nature of adjustment strategies on their quality of life, we performed sequentially at the following stages: 1. List tools for measuring quality of life of individuals with hearing loss related to age; 2. Identify the major determinants of the quality of life of these individuals and that of their close; 3. Examine the specific links between adjustment strategies used by each member of the dyad on its own quality of life and that of his close.

Les variations du nombre de copies (CNVs) incluent les délétions et les duplications de régions chromosomiques d’une taille variant de 50 pb à plusieurs Mb. Depuis 2005, les études d’association pangénomiques (GWAS) ont permis d’associer certains larges CNVs à des maladies syndromiques associées à la déficience intellectuelle incluant les syndromes de DiGeorge, Williams, Angelman, etc. En fonction de la densité génique de la région d’intérêt et de la variabilité des phénotypes associés, l’étude de la physiopathologie des syndromes peut être extrêmement complexe. La modélisation murine offre de nombreux avantages pour l’identification des gènes candidats et la compréhension des mécanismes moléculaires associés à ces pathologies.Les travaux présentés dans ce manuscrit consistent en la caractérisation des modèles murins pour cinq maladies syndromiques associées aux CNVs : la monosomie 21 partielle ainsi que les réarrangements des régions 16p11.1 et 17q21.31. Les caractérisations anatomiques, métaboliques et comportementales des animaux nous ont permis d’évaluer un grand nombre de paramètres associés à la symptomatique humaine. Nous avons également réalisé des analyses électrophysiologiques et transcriptomiques en ciblant nos investigations sur l’hippocampe, structure cérébrale qui joue un rôle central dans les processus de mémoire et d’apprentissage. Ce projet de recherche s’inscrit dans une perspective plus large qui est l’identification des gènes candidats pour les phénotypes observés et le développement de premières stratégies thérapeutiques pouvant potentiellement aboutir à l’amélioration des capacités cognitives des patients. / Copy number variations (CNVs) include deletions and duplications of chromosomal regions ranging in size from 50bp to several Mb. Since 2005, genome-wide association studies (GWAS) have associated some large CNVs to syndromic diseases linked to intellectual disability including DiGeorge, Williams, Angelman syndroms, etc. Depending on the gene density of the region of interest and the variability of symptoms, the study of the pathophysiology of syndromes can be extremely complex. Mouse modeling show many advantages for the identification of candidate genes and the understanding of molecular mechanisms associated with these diseases.The work presented in this manuscript consists of the characterization of mouse models of five syndromic diseases associated with CNVs: partial monosomy 21 and rearrangements of 16p11.2 and 17q21.31 regions. Anatomical, metabolic and behavioral characterizations of animals allowed us to evaluate a broad number of parameters associated with human phenotypes. We also performed electrophysiological and transcriptomic analysis focusing our investigation on the hippocampus which has a major role in learning and memory processes. This project is part of a wider perspective which is the identification of candidate genes for the different phenotypes we observe in the mouse and the development of first treatment strategies which can potentially lead to the improvement of cognitive capacity of patients.