Submitted by Setor de Tratamento da Informa??o - BC/PUCRS (tede2@pucrs.br) on 2016-08-11T14:06:57Z No. of bitstreams: 1 DIS_RENATA_STIFELMAN_CAMILOTTI_PARCIAL.pdf: 1706843 bytes, checksum: 86f835b84ad4c9c1d525adc199226ade (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-11T14:06:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DIS_RENATA_STIFELMAN_CAMILOTTI_PARCIAL.pdf: 1706843 bytes, checksum: 86f835b84ad4c9c1d525adc199226ade (MD5) Previous issue date: 2016-03-18 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico - CNPq / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior - CAPES / The objectives of this study were: (a) elucidate whether Low Level Laser Therapy has positive effects in the treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw, by a systematic review of the literature. A systematic search of the PubMed, EMBASE, and Cochrane Library electronic databases was conducted, with no restrictions on language or year of publication. Search strategies were formulated using keywords and Boolean operators. The electronic search strategy retrieved 55 records. From 55 articles of wich 10 were ultimately included for data analysis in this review. Our findings show that treatment modalities including laser was associated with superior outcomes in terms of cure or improvement of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw lesions as compared with conventional surgical and/or conservative drug therapy. It can be concluded that combined treatment with antibiotics, minimally invasive surgery (including Er:YAG laser surgery), and Low Level Laser Therapy in the early stages of the disease should be the gold standard for bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw management. (b) evaluate the influence of Low Level Laser Therapy in the 685nm and and 830nm wavelength (emission of red and infrared light repectivamente) in the healing process of the bone and soft tissues in rats under bisphosphonate therapy, zoledronic acid, and dexamethasone concomitantly underwent a surgery for extraction of upper molars. For this study were used twenty-eight Rattus norvegicus Wistar race, randomly divided into 4 groups of 7 animals each, one vehicle control group, a medication control group (administered Zoledronic Acid and dexamethasone) and other 2 groups wich were administered Zoledronic Acid and dexamethasone, one group was treatede with a laser with red light emission and the another onde with the and infrared light emission. There were statistically significant differences in the clinical evaluation of the wound and the weight of the animals. Regarding the histological evaluation, there were no statistically significant differences, although there are differences in the descriptions of the groups because it was possible to observe the difference maturation of the healing stage between groups. The effect of drug therapy with Zoledronic Acid and dexamethasone in the bone tissue repair process, induce osteonecrosis of the jaw in rats and slows down the healing process and we had positive influence on the bone and soft tissue repair process in the laser groups with red and infrared light emission at the stipulated dosimetry. / Os objetivos deste estudo foram: (a) tentar elucidar, atrav?s de revis?o sistem?tica da literatura, se a laserterapia atua positivamente no tratamento da osteonecrose dos maxilares induzida por bisfosfonatos. Foi realizada uma busca sistem?tica das bases de dados eletr?nicas PubMed, Embase e Cochrane Library, sem restri??es de linguagem ou ano de publica??o. As estrat?gias de busca foram formuladas utilizando palavras-chave e operadores booleanos. A estrat?gia de busca eletr?nica encontrou 55 registros dos quais 10 foram finalmente inclu?dos para an?lise de dados nesta revis?o. Nossos resultados mostram que as modalidades de tratamento, incluindo o laser foi associado com resultados superiores em termos de cicatriza??o ou melhora de osteonecrose dos maxilares induzida por bisfosfonatos, em compara??o com a terapia com cir?rgica convencional e/ou conservadora com uso de medica??o. Pode-se concluir que o tratamento combinado com antibi?ticos, cirurgia minimamente invasiva (incluindo cirurgia a laser de Er: YAG), e a laserterapia de baixa pot?ncia nas fases iniciais da doen?a deve ser o padr?o ouro para osteonecrose dos maxilares induzida por bisfosfonatos; (b) avaliar a influ?ncia da laserterapia de baixa pot?ncia nos comprimendos de onda de 685nm e 830 nm (emiss?o de luz vermelha e infravermelha repectivamente) no processo de reparo dos tecidos ?sseo e mole em ratos sob terapia com bisfosfonato, no caso o ?cido Zoledr?nico, e Dexametasona concomitantemente submetidos a procedimento cir?rgico de exodontia dos molares superiores. Para essa pesquisa foram utilizados vinte e oito Rattus norvegicus da ra?a Wistar, aleatoriamente divididos em 4 grupos de 7 animais cada, sendo um grupo controle ve?culo, um grupo controle da medica??o (administrado ?cido Zoledr?nico e Dexametasona) e outros 2 grupos onde foram administrado ?cido Zoledr?nico e Dexametasona, sendo um grupo tratado com laser, com emiss?o de luz vermelha e outro, infravermelho. Houve diferen?as estatisticamente significativas na avalia??o cl?nica da ferida e no peso dos animais. Em rela??o ? avalia??o histol?gica, n?o houve diferen?as estatisticamente significativas, apesar de haver diferen?as nas descri??es entre os grupos, pois foi poss?vel observar a diferen?a de matura??o do est?gio de cicatriza??o entre os grupos. O efeito da terapia medicamentosa com o ?cido Zoledr?nico e Dexametasona concomitantes no processo de reparo dos tecidos ?sseo, induz a osteonecrose da maxila em ratos e retarda o processo de cicatriza??o e os efeitos da laserterapia com emiss?o de luz vermelha e infravermelha com a dosimetria estipulada teve influ?ncia positiva no processo de reparo de tecidos ?sseo e mole.

A Osteogênese Imperfeita (OI) é uma doença genética do tecido conjuntivo caracterizada por fragilidade óssea e susceptibilidade à fratura sob mínimo ou nenhum trauma. O objetivo deste trabalho foi estudar características clínicas e moleculares de crianças e adultos com Osteogênese Imperfeita e analisar o efeito do tratamento medicamentoso com bifosfonados em relação aos biomarcadores metabólicos e ósseos em pacientes adultos. Esta tese se dividiu em dois capítulos onde 1) foi realizado um estudo retrospectivo sobre as características clínicas no momento do diagnóstico de OI, com ênfase nas características clínicas, especialmente em relação às fraturas ósseas; 2) avaliação clínica e análise da mutação c.-14C>T no gene IFITM5 foi estuda em uma população com características sugestivas de OI tipo V; e 3) estudo retrospectivo em adultos com OI divididos em 2 grupos tratados com bifosfonados e não tratados. Em relação ao tratamento com bifosfonados foram avaliados os seguintes parâmetros: tipo de droga e duração do tratamento, valores de biomarcadores metabólicos e ósseos por um período de 5 anos, incidência de fraturas num de período de 5 ou 10 anos e densidade mineral óssea da coluna lombar, quadril total e colo femural no início e no final do tratamento. Nossos resultados mostraram que 1) no momento do diagnósico de OI características como escleras azuladas, dentinogênese imperfeita, ossos wormianos e fraturas de membros inferiores e superiores podem ser observadas. Pacientes com formas mais graves de OI foram diagnosticados mais precocemente quando comparados com pacientes com formas leves. Nenhuma criança com OI apresentou fraturas posteromediais das costelas, fratura de escápula ou lesões metafisárias. Essas informações associadas a história da saúde da criança são relevantes para a realização do diagnóstico diferencial. 2) OI tipo V correspondeu a 4% dos casos de OI atendidos no Centro de Referência para OI do HCPA. Indivíduos com OI V associada a mutação c.-14C> T no gene IFITM5 apresentaram características clínicas distintas como formação de calo hiperplásico, calcificação das membranas interósseas, deslocamento da cabeça radial e deformidade de coluna, porém a expressão da doença é variável. 3) Observamos que o tratamento de adultos com OI a longo prazo não foi associado com redução na incidência das fraturas e não se refletiu de forma significativa nos níveis de biomarcadores metabólicos e ósseos, porém houve uma melhora significativa na densidade mineral óssea da coluna lombar associada à terapia. Por ser uma doença rara com prevalência variável e ampla variabilidade fenotípica e genotípica, estudos clínicos e moleculares bem como estudos sobre o efeito do tratamento medicamentoso são imprescindíveis, contribuindo no melhor entendimento da doença, aconselhamento genético acurado e propiciando melhores estratégias de prevenção e tratamento para esta população. / Osteogenesis Imperfecta (OI) is a genetic connective tissue disease characterized by bone fragility and susceptibility to fracture under minimal or no trauma. The aim of this study was to evaluate clinical and molecular features of children and adults with OI and analyze the effect of the drug treatment with bisphosphonates in regarding to metabolic and bone biomarkers in adult patients. This thesis was divided by two chapters: 1) a retrospective study was performed where the clinical characteristic at the moment of diagnosis of OI, the clinical characteristics specially related to bone fractures was evaluated; 2) clinical evaluation and mutation analysis of c.-14C>T in the IFITM5gene was studied in a population with clinical charcteristics suggestive of OI type V; and 3) retrospective study in adults with OI divided in two groups treated with biphosphonates and not treated. Bisphosphonate treatment was evaluated according to the parameters: type of drug and duration of treatment, metabolic and bone biomarkers values for a period of 5 years, incidence of fractures in a period of 5 or 10 years and bone mineral density of the lumbar spine, total hip and femoral neck at baseline and at the end of treatment. Our results showed that 1) at the time of OI diagnosis features such as bluish slerae, dentinogenis imperfecta, wormian bones, and fractures of upper and lower limbs can be observed. Patients with more severe forms of OI were diagnosed earlier when compared with patients with mild forms. No OI children presented posteromedial fractures of the ribs, scapula fracture or metaphyseal lesions. This information associated with the child's health history are relevant for carrying out the differential diagnosis. This information is relevant for carrying out the differential diagnosis. 2) OI type V corresponds to 4% of OI cases at the Reference Center for OI at HCPA. Subjects with OI V associated to the mutation c.-14C> T in the IFITM5 gene presented distinctives clinical features as hyperplastic callus formation, calcification of interosseous membranes, dislocation of the radial head and spinal deformity, but the expression of the disease is variable. 3) We observed that long-term treatment with bisphosphonates (BP) for adults with OI was not associated with reduced incidence of fractures and was not reflected significantly in the levels of metabolic and bone biomarkers, but there was a significant improvement in bone mineral density of the lumbar spine associated to the therapy. Because it is a rare disease with a prevalence variable and wide phenotypic and genotypic variability, clinical and molecular studies and studies of the effect of drug treatment are essential, contributing to the better understanding of the disease, accurate genetic counseling and providing better strategies for prevention and treatment for this population.

A Osteogênese Imperfeita (OI) é uma doença genética do tecido conjuntivo caracterizada por fragilidade óssea e susceptibilidade à fratura sob mínimo ou nenhum trauma. O objetivo deste trabalho foi estudar características clínicas e moleculares de crianças e adultos com Osteogênese Imperfeita e analisar o efeito do tratamento medicamentoso com bifosfonados em relação aos biomarcadores metabólicos e ósseos em pacientes adultos. Esta tese se dividiu em dois capítulos onde 1) foi realizado um estudo retrospectivo sobre as características clínicas no momento do diagnóstico de OI, com ênfase nas características clínicas, especialmente em relação às fraturas ósseas; 2) avaliação clínica e análise da mutação c.-14C>T no gene IFITM5 foi estuda em uma população com características sugestivas de OI tipo V; e 3) estudo retrospectivo em adultos com OI divididos em 2 grupos tratados com bifosfonados e não tratados. Em relação ao tratamento com bifosfonados foram avaliados os seguintes parâmetros: tipo de droga e duração do tratamento, valores de biomarcadores metabólicos e ósseos por um período de 5 anos, incidência de fraturas num de período de 5 ou 10 anos e densidade mineral óssea da coluna lombar, quadril total e colo femural no início e no final do tratamento. Nossos resultados mostraram que 1) no momento do diagnósico de OI características como escleras azuladas, dentinogênese imperfeita, ossos wormianos e fraturas de membros inferiores e superiores podem ser observadas. Pacientes com formas mais graves de OI foram diagnosticados mais precocemente quando comparados com pacientes com formas leves. Nenhuma criança com OI apresentou fraturas posteromediais das costelas, fratura de escápula ou lesões metafisárias. Essas informações associadas a história da saúde da criança são relevantes para a realização do diagnóstico diferencial. 2) OI tipo V correspondeu a 4% dos casos de OI atendidos no Centro de Referência para OI do HCPA. Indivíduos com OI V associada a mutação c.-14C> T no gene IFITM5 apresentaram características clínicas distintas como formação de calo hiperplásico, calcificação das membranas interósseas, deslocamento da cabeça radial e deformidade de coluna, porém a expressão da doença é variável. 3) Observamos que o tratamento de adultos com OI a longo prazo não foi associado com redução na incidência das fraturas e não se refletiu de forma significativa nos níveis de biomarcadores metabólicos e ósseos, porém houve uma melhora significativa na densidade mineral óssea da coluna lombar associada à terapia. Por ser uma doença rara com prevalência variável e ampla variabilidade fenotípica e genotípica, estudos clínicos e moleculares bem como estudos sobre o efeito do tratamento medicamentoso são imprescindíveis, contribuindo no melhor entendimento da doença, aconselhamento genético acurado e propiciando melhores estratégias de prevenção e tratamento para esta população. / Osteogenesis Imperfecta (OI) is a genetic connective tissue disease characterized by bone fragility and susceptibility to fracture under minimal or no trauma. The aim of this study was to evaluate clinical and molecular features of children and adults with OI and analyze the effect of the drug treatment with bisphosphonates in regarding to metabolic and bone biomarkers in adult patients. This thesis was divided by two chapters: 1) a retrospective study was performed where the clinical characteristic at the moment of diagnosis of OI, the clinical characteristics specially related to bone fractures was evaluated; 2) clinical evaluation and mutation analysis of c.-14C>T in the IFITM5gene was studied in a population with clinical charcteristics suggestive of OI type V; and 3) retrospective study in adults with OI divided in two groups treated with biphosphonates and not treated. Bisphosphonate treatment was evaluated according to the parameters: type of drug and duration of treatment, metabolic and bone biomarkers values for a period of 5 years, incidence of fractures in a period of 5 or 10 years and bone mineral density of the lumbar spine, total hip and femoral neck at baseline and at the end of treatment. Our results showed that 1) at the time of OI diagnosis features such as bluish slerae, dentinogenis imperfecta, wormian bones, and fractures of upper and lower limbs can be observed. Patients with more severe forms of OI were diagnosed earlier when compared with patients with mild forms. No OI children presented posteromedial fractures of the ribs, scapula fracture or metaphyseal lesions. This information associated with the child's health history are relevant for carrying out the differential diagnosis. This information is relevant for carrying out the differential diagnosis. 2) OI type V corresponds to 4% of OI cases at the Reference Center for OI at HCPA. Subjects with OI V associated to the mutation c.-14C> T in the IFITM5 gene presented distinctives clinical features as hyperplastic callus formation, calcification of interosseous membranes, dislocation of the radial head and spinal deformity, but the expression of the disease is variable. 3) We observed that long-term treatment with bisphosphonates (BP) for adults with OI was not associated with reduced incidence of fractures and was not reflected significantly in the levels of metabolic and bone biomarkers, but there was a significant improvement in bone mineral density of the lumbar spine associated to the therapy. Because it is a rare disease with a prevalence variable and wide phenotypic and genotypic variability, clinical and molecular studies and studies of the effect of drug treatment are essential, contributing to the better understanding of the disease, accurate genetic counseling and providing better strategies for prevention and treatment for this population.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:33:00Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-05-17Bitstream added on 2014-06-13T19:22:56Z : No. of bitstreams: 1 giro_g_dr_arafo.pdf: 2606543 bytes, checksum: ec3040a973d9fcf21be5856e46e14736 (MD5) / O presente projeto teve como objetivo avaliar a influência da deficiência de estrógeno, e as implicações dos tratamentos com alendronato e estrógeno, sobre o tecido ósseo ao redor de implantes. Para isso foram realizados dois estudos distintos, visando elucidar as questões em torno desse tema. No primeiro estudo, foram utilizadas ratas Wistar, com idade aproximada de 60 dias, submetidas à colocação de um implante na metáfise tibial com o objetivo de avaliar a influência da deficiência estrogênica e dos tratamentos com alendronato e estrógeno sobre o tecido ósseo em implantes que já se encontravam osseointegrados. Os resultados mostraram efeitos deletérios da referida deficiência, com diminuição da força de torque necessária para remoção dos implantes, menor quantidade de osso em contato com a superfície e área de osso entre as roscas, aumento nos marcadores de remodelação óssea e menor taxa de aposição mineral no período avaliado. Por outro lado, os animais que receberam a administração do alendronato apresentaram os melhores resultados para todas as análises realizadas, apesar do tecido ósseo mostrar-se mais compacto e sem sinais de remodelação. Concluiu-se que a deficiência estrogênica decorrente da ovariectomia (OVX) acarretou alterações sistêmicas, como perda de massa óssea, e alterou as características do tecido ósseo ao redor dos implantes. Esse quadro pôde ser revertido com os tratamentos instituídos, tendo o alendronato apresentado os melhores resultados. O segundo estudo visou avaliar os efeitos da deficiência de estrógeno e de diferentes dosagens de alendronato, sobre implantes instalados na maxila de ratas e, portanto, sob influência da carga mastigatória. Nesse estudo foram avaliadas também as implicações da instalação de implantes em animais que estavam sob terapia... / This study aimed the evaluation of the influence of bone mass loss and its therapies on bone tissue around osseointegrated implants. For that reason two major projects were conducted. First of all, two implants were placed in 66 female rats tibiae. The animals were assigned to 5 groups: control (CTL), sham, ovariectomy (OVX), oestrogen (EST) and alendronate (ALE). While CTL was sacrificed 60 days after implant placement, other groups were subjected to ovariectomy or sham surgery according to group and euthanized after 90 days. Blood and urine samples were collected at sacrifice day for osteocalcin and deoxypyridinoline quantification. Densitometry of femur and lumbar vertebrae were performed in order to evaluate rats’ skeletal impairment. One implant was subjected to the removal torque test, while the remaining one was referred to non-decalcified sections and analysed by fluorescent and light microscopy for analyses of mineral apposition rate (MAR), eroded and osteoclastic surfaces, bone to implant contact (BIC), and bone area fraction occupancy (BAFO). The results of this study showed that OVX presented significantly lower values for all parameters analysed compared to other groups. ALE increased bone mineral density and the removal torque of the implants, but also reduced osteocalcin and deoxypyridinoline concentrations, MAR, osteoclastic and eroded surfaces, and no difference was in BIC and BAFO relative to SHAM. EST and CTL showed similar results to SHAM for measurements. The results lead the authors to conclude that oestrogen deficiency exerted a negative influence on bone tissue around implants, while oestrogen replacement therapy and alendronate were effective against its effects. Although alendronate therapy maintained the amount of bone tissue around implants, studies evaluating bone turnover kinetics ... (Complete abstract, click electronic access below)

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:04Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-07-17Bitstream added on 2014-06-13T18:09:13Z : No. of bitstreams: 1 senra_gs_me_sjc.pdf: 896979 bytes, checksum: d32e9cad18bc5d543f9d48ebaf185b3b (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O aumento da expectativa de vida amplia as possibilidades de doenças degenerativas, como osteopenia e osteoporose, que elevam a ocorrência de fraturas e demandam tratamento prolongado. Os medicamentos usados no tratamento da osteoporose podem interferir no reparo ósseo de fraturas. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito do Risedronato (1,5mg/kg/dia) e do medicamento homeopático Calcarea fluorica 6CH (3 gotas/dia) no reparo ósseo em ratas com osteopenia induzida. Para isso, 105 ratas foram submetidas à ovariectomia e 35 ratas à cirurgia sham. Através da histomorfometria, foi avaliada a porcentagem de preenchimento com osso neoformado na área total disponível compreendendo o defeito e a cavidade medular e também a porcentagem de osso trabecular dentro da área preenchida pelo calo ósseo aos seis, 12, 18 e 24 dias de tratamento (n=6). Em relação à área de preenchimento total, o grupo R superou os valores dos demais (p<0,05) enquanto que os grupos Cf e O se mostraram com valores iguais em todos os períodos de tempo, diferindo somente aos seis dias, quando o grupo Cf foi superior ao O. A porcentagem de área trabecular dentro da área preenchida pelo calo aos seis, 12 e 18 dias não foi diferente entre os grupos R, Cf e O. Aos 24 dias o grupo O apresentou os maiores valores de área trabecular, sendo diferente do grupo R, com os menores valores, e o grupo Cf mostrou valores intermediários. Concluiu-se que a ovariectomia interferiu de forma prejudicial no reparo e que o medicamento risedronato foi o que estimulou a maior formação óssea e a menor remodelação. A Calcarea fluorica 6CH estimulou maior formação óssea nas fases iniciais da reparação quando comparada ao grupo O, mas não interferiu negativamente na remodelação. / The increase in life expectancy is associated with a higher incidence of degenerative diseases such as osteopenia and osteoporosis, which elevate the occurrence of bone fractures, and demand long treatment. The medication used to treat osteoporosis can interfere with bone fractures repair. The aim of this work was evaluating the effects of Risedronate (1,5mg/Kg/day) and of the homeopathic medicine Calcarea fluorica 6CH (3 drops/day) on bone repair in rats with induced osteopenia. For that, 105 rats were ovariectomized and 35 were sham operated. After 35 days, 2,5 mm monocortical bone lesions were drilled on all animals tibiae. Then, treatment began. Data were submitted to ANOVA and Tukey (5%) tests. According to optical density analysis, there were no differences between treatments at three, six and 12 days, but at 18 and 24 days, group R showed the highest values (p<0,05). Histomorphometric analysis evaluated the filling percentage by newly formed bone within the total area available in the defect and medullar cavity together; and also the percentage of trabecular bone within the callus. According to the first measure, the group R showed the highest values in all periods, surpassing all the groups (p<0,05) while the groups Cf and O showed similar results in all periods, except on day 6, when group Cf was higher. The measure of the trabecular area in the callus showed no difference between the groups R, Cf and O on the 6th, 12th and 18th days. On the 24th day, group O showed the higher trabecular value and group R showed the lower value. It was possible to conclude that ovariectomy has interfered negatively on the bone repair process and that Risedronate stimulated a great amount of bone formation with low bone turn over. Calcarea fluorica 6CH stimulated high bone formation at the initial stages of bone repair when compared to the control group but didn't inhibit bone remodelation.

Made available in DSpace on 2015-10-29T01:04:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000475906-Texto+Completo-0.pdf: 2818432 bytes, checksum: ef1bbe62cc37365a42f48dd4ca4182ea (MD5) Previous issue date: 2015 / Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) is an important side-effect of bisphosphonates. The condition has high morbidity and its treatment is difficult, where many therapies have been tried including antibiotics, surgical interventions, and also some alternative therapies such as low-level laser therapy, platelet-rich plasma and hyperbaric oxygen therapy (HBOT). Nevertheless, there is no consensus about the effectiveness of HBOT in BRONJ. The aim of the present study was to investigate the effect of HBOT on tooth extraction site in rats treated with bisphosphonate. Thirty-five Wistar rats were treated with zoledronic acid, subjected to tooth extractions and allocated into groups according to HBOT regimen: (1) 7 days of HBOT; (2) 14 days of HBOT; (3) without HBOT (7-day control); (4) without HBOT (14-day control). The site of tooth extractions was analyzed by histomorphometry and immunohistochemistry. Bone exposure volume did not significantly differ between pre- and post-HBOT or between test groups and controls. At 7 days, the HBOT group showed amounts of epithelium and root fragment that were significantly less than the control. At 14 days, non-vital bone was significantly less in the HBOT group than in the control. HBOT groups compared to each other showed higher amounts of non-vital bone and less root fragment at 7 days. The HBOT group showed at 7 days lower expression of VEGF, RANKL, BMP-2 and OPG compared to the control, whereas at 14 days, there was no significant difference. Comparing HBOT groups at 7 and 14 days to each other, VEGF and OPG showed significantly higher expression at 14 days, whereas RANKL and BMP-2 did not show any significance. Conclusion: HBOT can reduce the amounts of non-vital bone microscopically detected in tooth extraction sites of rats subjected to bisphosphonate therapy. The effect seems to occur in a dose-dependent mode. Further studies are required to clarify the mechanisms accounting for this effect. / A osteonecrose maxilar associada aos bisfosfonatos (bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw, BRONJ) é um importante efeito adverso desses fármacos. A condição exibe elevada morbidade e difícil tratamento, sendo que várias modalidades terapêuticas têm sido empregadas, entre as quais se destacam antibioticoterapia, intervenções cirúrgicas e terapias alternativas como a terapia a laser de baixa intensidade, plasma rico em plaquetas e oxigenoterapia hiperbárica (hyperbaric oxygen therapy, HBOT). Entretanto, não existe consenso sobre a efetividade da HBOT no tratamento da BRONJ. O presente estudo teve por objetivo investigar o efeito da HBOT em sítio de exodontias em ratos sob tratamento com bisfosfonatos. Trinta e cinco ratos Wistar foram tratados com ácido zoledrônico, submetidos a exodontias e distribuídos em grupos de acordo com o regime de HBOT recebido: (1) 7 dias de HBOT; (2) 14 dias de HBOT; (3) sem HBOT (controle de 7 dias); (4) sem HBOT (controle de 14 dias). O sítio das exodontias foi analisado por meio de histomorfometria e imunoistoquímica. O volume de exposição óssea não diferiu significativamente entre os períodos pré- e pós-HBOT, nem entre grupo-teste e controle. Aos 7 dias, o grupo HBOT exibiu proporção de epitélio e resto radicular significativamente menor que o controle. Aos 14 dias, a proporção de osso não-vital foi significativamente menor no grupo HBOT que no controle. Quando os grupos-teste foram comparados entre si, foi observada maior proporção de osso não-vital e menor proporção de resto radicular aos 7 dias. O grupo HBOT exibiu, aos 7 dias, expressão de VEGF, RANKL, BMP-2 e OPG significativamente menor que o controle, enquanto aos 14 dias essa diferença não foi significativa. Quando os grupos-teste foram comparados entre si, VEGF e OPG exibiram expressão significativamente maior aos 14 dias, enquanto RANKL e BMP-2 não exibiram diferença significativa. Conclusão: A HBOT está associada a menor proporção de osso não-vital detectado microscopicamente em sítios de exodontias de ratos submetidos a terapia com bisfosfonato. O efeito parece ser dose-dependente e novos estudos são necessários para esclarecer os mecanismos responsáveis por esse efeito.

Submitted by Ginamara Lima (ginaj@pucrs.br) on 2012-06-06T13:32:17Z No. of bitstreams: 1 438871.pdf: 2788222 bytes, checksum: aa94bbb31ea254da3b082595c7658ecb (MD5) / Made available in DSpace on 2012-06-06T13:32:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 438871.pdf: 2788222 bytes, checksum: aa94bbb31ea254da3b082595c7658ecb (MD5) / The aim of this work was to compare clodronate and zoledronic acid effect on the repair of surgical wounds induced by tooth extraction and oral soft tissue lesion. Thirty-four rats (Rattus novergicus, Wistar) were allocated into 3 groups: (1) 12 animals treated with zoledronic acid; (2) 12 animals treated with clodronate; and (3) 10 animals that were given saline solution. Elapsed 90 days from the beginning of the treatment, the animals were subjected to tooth extractions and surgical-induced soft tissue injury in maxillae. At 180 days of drug administration, they were euthanized. After macroscopic evaluation, maxillae were processed and histological cuts were stained with hematoxylin and eosin (H&E). Immunohistochemical expression of RANKL, OPG, von Willebrand and caspase-3 was also evaluated. Non-vital bone, inflammatory infiltrate, microbial colonies, epithelial tissue, connective tissue and vital bone were quantified at the tissue wound sites. At the tooth extraction site, root fragments were also evaluated. The variables were quantified with Image Pro Plus software. Macroscopic analysis at the tooth extraction site showed that zoledronic acid group was associated with loss of mucosal integrity (chi-square, residual adjusted analysis, p<0.001), whereas at the soft tissue wound site, no group showed this association (chi-square, p=0.151). At the tooth extraction site, the zoledronic acid group showed greater proportion of non-vital bone and microbial colonies in comparison with the other groups. At the soft tissue wound site, the proportions of non-vital bone and microbial colonies were greater in the zoledronic acid and clodronate groups than in the control group. There was no significant difference for epithelial tissue, inflammatory infiltrate and root fragments between the groups (Kruskal-Wallis test complemented by its multiple comparisons test, p>0.05). Immunohistochemical expression of RANKL, OPG, von Willebrand and caspase-3 at tooth extraction and soft tissue wound sites did not differ significantly between the three groups analyzed (Kruskal-Wallis test, p>0.05). According to the results, (1) both bisphosphonates zoledronic acid and clodronate are capable of inducing osteonecrosis; (2) the immunohistochemical analysis suggests that the involvement of soft tissues as the initiator of osteonecrosis development is less probable than has been pointed out. / A presente pesquisa teve por objetivo comparar a influência dos bisfosfonatos ácido zoledrônico e clodronato no reparo de feridas cirúrgicas induzidas por meio de exodontia e lesão de tecido mole oral. Trinta e quatro ratos (Rattus novergicus, linhagem Wistar) foram distribuídos em três grupos: (1) 12 animais tratados com ácido zoledrônico; (2) 12 animais tratados com clodronato; e (3) 10 animais que receberam solução salina. Decorridos 90 dias do início do tratamento, os animais foram submetidos a exodontias e procedimentos cirúrgicos em tecido mole, ambos na maxila. Aos 180 dias de administração dos fármacos, foi realizada a eutanásia. Após avaliação macroscópica, as maxilas foram processadas, e os cortes histológicos corados por hematoxilina e eosina (H&E), bem como submetidos a processamento imunoistoquímico com os marcadores RANKL, OPG, von Willebrand e caspase-3. Nas lâminas coradas por H&E, foram quantificadas as variáveis osso não-vital, osso vital, infiltrado inflamatório, colônias microbianas, tecido epitelial e tecido conjuntivo, sendo que, no sítio das exodontias, os restos radiculares também foram avaliados. A análise histológica foi realizada por meio do programa Image Pro Plus. Na avaliação macroscópica, no sítio das exodontias o grupo ácido zoledrônico exibiu associação com solução de continuidade da mucosa (qui-quadrado, análise de resíduos ajustados, p<0,001), enquanto na área de lesão de tecido mole, nenhum grupo exibiu essa associação (qui-quadrado, p=0,151). No sítio das exodontias, o grupo ácido zoledrônico exibiu proporção significativamente maior de osso não-vital e colônias microbianas do que os demais grupos. Na lesão de tecido mole, a proporção de osso não-vital e colônias microbianas foi significativamente maior nos grupos ácido zoledrônico e clodronato do que no controle. Não houve diferença significativa das variáveis tecido epitelial, infiltrado inflamatório e resto radicular entre os grupos (Kruskal-Wallis teste de comparações múltiplas, p>0,05). A expressão imunoistoquímica de RANKL, OPG, von Willebrand e caspase-3 também não diferiu significativamente entre os grupos (Kruskal-Wallis, p>0,05). Os resultados permitem concluir que (1) ambos, ácido zoledrônico e clodronato, são capazes de induzir osteonecrose; (2) de acordo com a análise imunoistoquímica, é pouco provável que eventos intrínsecos à mucosa oral sejam os iniciadores da osteonecrose.

A Osteogênese Imperfeita (OI) é uma doença genética do tecido conjuntivo caracterizada por fragilidade óssea e susceptibilidade à fratura sob mínimo ou nenhum trauma. O objetivo deste trabalho foi estudar características clínicas e moleculares de crianças e adultos com Osteogênese Imperfeita e analisar o efeito do tratamento medicamentoso com bifosfonados em relação aos biomarcadores metabólicos e ósseos em pacientes adultos. Esta tese se dividiu em dois capítulos onde 1) foi realizado um estudo retrospectivo sobre as características clínicas no momento do diagnóstico de OI, com ênfase nas características clínicas, especialmente em relação às fraturas ósseas; 2) avaliação clínica e análise da mutação c.-14C>T no gene IFITM5 foi estuda em uma população com características sugestivas de OI tipo V; e 3) estudo retrospectivo em adultos com OI divididos em 2 grupos tratados com bifosfonados e não tratados. Em relação ao tratamento com bifosfonados foram avaliados os seguintes parâmetros: tipo de droga e duração do tratamento, valores de biomarcadores metabólicos e ósseos por um período de 5 anos, incidência de fraturas num de período de 5 ou 10 anos e densidade mineral óssea da coluna lombar, quadril total e colo femural no início e no final do tratamento. Nossos resultados mostraram que 1) no momento do diagnósico de OI características como escleras azuladas, dentinogênese imperfeita, ossos wormianos e fraturas de membros inferiores e superiores podem ser observadas. Pacientes com formas mais graves de OI foram diagnosticados mais precocemente quando comparados com pacientes com formas leves. Nenhuma criança com OI apresentou fraturas posteromediais das costelas, fratura de escápula ou lesões metafisárias. Essas informações associadas a história da saúde da criança são relevantes para a realização do diagnóstico diferencial. 2) OI tipo V correspondeu a 4% dos casos de OI atendidos no Centro de Referência para OI do HCPA. Indivíduos com OI V associada a mutação c.-14C> T no gene IFITM5 apresentaram características clínicas distintas como formação de calo hiperplásico, calcificação das membranas interósseas, deslocamento da cabeça radial e deformidade de coluna, porém a expressão da doença é variável. 3) Observamos que o tratamento de adultos com OI a longo prazo não foi associado com redução na incidência das fraturas e não se refletiu de forma significativa nos níveis de biomarcadores metabólicos e ósseos, porém houve uma melhora significativa na densidade mineral óssea da coluna lombar associada à terapia. Por ser uma doença rara com prevalência variável e ampla variabilidade fenotípica e genotípica, estudos clínicos e moleculares bem como estudos sobre o efeito do tratamento medicamentoso são imprescindíveis, contribuindo no melhor entendimento da doença, aconselhamento genético acurado e propiciando melhores estratégias de prevenção e tratamento para esta população. / Osteogenesis Imperfecta (OI) is a genetic connective tissue disease characterized by bone fragility and susceptibility to fracture under minimal or no trauma. The aim of this study was to evaluate clinical and molecular features of children and adults with OI and analyze the effect of the drug treatment with bisphosphonates in regarding to metabolic and bone biomarkers in adult patients. This thesis was divided by two chapters: 1) a retrospective study was performed where the clinical characteristic at the moment of diagnosis of OI, the clinical characteristics specially related to bone fractures was evaluated; 2) clinical evaluation and mutation analysis of c.-14C>T in the IFITM5gene was studied in a population with clinical charcteristics suggestive of OI type V; and 3) retrospective study in adults with OI divided in two groups treated with biphosphonates and not treated. Bisphosphonate treatment was evaluated according to the parameters: type of drug and duration of treatment, metabolic and bone biomarkers values for a period of 5 years, incidence of fractures in a period of 5 or 10 years and bone mineral density of the lumbar spine, total hip and femoral neck at baseline and at the end of treatment. Our results showed that 1) at the time of OI diagnosis features such as bluish slerae, dentinogenis imperfecta, wormian bones, and fractures of upper and lower limbs can be observed. Patients with more severe forms of OI were diagnosed earlier when compared with patients with mild forms. No OI children presented posteromedial fractures of the ribs, scapula fracture or metaphyseal lesions. This information associated with the child's health history are relevant for carrying out the differential diagnosis. This information is relevant for carrying out the differential diagnosis. 2) OI type V corresponds to 4% of OI cases at the Reference Center for OI at HCPA. Subjects with OI V associated to the mutation c.-14C> T in the IFITM5 gene presented distinctives clinical features as hyperplastic callus formation, calcification of interosseous membranes, dislocation of the radial head and spinal deformity, but the expression of the disease is variable. 3) We observed that long-term treatment with bisphosphonates (BP) for adults with OI was not associated with reduced incidence of fractures and was not reflected significantly in the levels of metabolic and bone biomarkers, but there was a significant improvement in bone mineral density of the lumbar spine associated to the therapy. Because it is a rare disease with a prevalence variable and wide phenotypic and genotypic variability, clinical and molecular studies and studies of the effect of drug treatment are essential, contributing to the better understanding of the disease, accurate genetic counseling and providing better strategies for prevention and treatment for this population.

No presente estudo avaliamos a influência do Metotrexato (MTX-3mg/kg/semana) e do Corticosteróide (CE- prednisona 1,05 mg/kg/semana), ministrados de forma isolada, associados entre si, ou associados ao Ácido Folínico (AF- 0,25 mg/kg/semana) e ao Ácido Zoledrônico (ZOL- 0,1mg/kg dose única) respectivamente, na osseointegração de implantes de titânio realizados 6 semanas após o início da administração das drogas, em coelhos NZW. Os animais (2,67 ± 0,67 Kg) foram tratados durante um total de 18 semanas com solução salina (CTL; n=6), MTX (n=6), CE (n=8), MTX-CE (n=6), MTX-AF (n=6) e CE-ZOL (n=6). Foram realizadas análises de densitometria mineral óssea (DMO) na tíbia e na coluna antes e após os tratamentos para avaliação da variação da DMO (Delta DMO). Os resultados revelaram perda de osso cortical nos grupos tratados com CE (Delta DMO tíbia: 0,018 ± 0,010 vs CTL: 0,040 ± 0,011 p= 0,001; Delta DMO coluna: 0,004± 0,011 vs CTL: 0,055 ± 0,009 p= 0,009). A adição de ZOL ao CE reverteu a perda de DMO (Delta DMO tíbia: 0,027 ± 0,003 p= 0,002 em relação ao CE; Delta DMO coluna: 0,043 ± 0,011 p= 0,02 em relação ao CE). O tratamento com MTX não promoveu alteração da DMO. As análises histomorfométricas das tíbias com e sem o implante, foram realizadas 12 semanas após a colocação dos implantes, e os resultados mostraram uma redução de espessura cortical e de tecido ósseo em função do tratamento com CE sendo que a adição de ZOL reverteu também esse parâmetro. Da mesma forma, o percentual de contato entre osso e o implante foi alterado pelo tratamento com CE (CE: 25,98% vs. CTL: 42,40%; p= 0,013) e o ZOL reverteu esse efeito (CE- ZOL: 38,95% vs. CE: 25,98%; p= 0,014). Em conjunto, nossos resultados mostraram que a terapia com MTX não alterou a osseointegração de implantes de titânio, enquanto que o CE promoveu uma diminuição de contato entre osso e implante que foi revertida pela administração de ZOL, comprovando a eficácia terapêutica dessa associação. / In this study we evaluated the influence of Methotrexate (MTX- 3mg/kg/week) and Corticosteroid (CE- prednisona 1, 05 mg/kg/week), alone and in association with Folinic Acid (FA- 0, 25 mg/kg/week) and Zoledronic Acid (ZOL-0,1mg/kg/week) respectively, on osseointegration of titanium dental implants performed 6 weeks after treatment started in adult male NZW rabbits. Six animals in each group and eight in CE, were treated with the drugs during 18 weeks with exception of ZOL, which was infused as a single dose, at the moment of surgery. Dual-energy X-ray absorptiometryies were performed before and after treatment to determine bone mineral density alterations (Delta BMD). After 12 weeks post-implant placement, the animals were sacrificed for histomorphometric analysis. The BMD was significantly reduced by treatment with CE (Delta tibia: 0.018±0.010 vs CTL: 0.040±0.011; Delta lumbar: 0.004±0.011 vs CTL: 0.055±0.009), with recovery of BMD after ZOL administration (Delta tibia: 0,027± 0,003 vs CE: 0,018±0,010; Delta lumbar: 0.043±0.011 vs CE: 0.004±0.011). The BMD was not altered by MTX treatment or MTX-FA. The histomorphometric analysis revealed cortical bone loss and reduction in bone tissue in tibia in animals treated with CE, and these parameters were reversed by ZOL. Similarly, the percentage of bone to implant contact was reduced in the group treated with CE (CE: 25.98% vs. CTL: 42.40%; p=0.013), and reverted by ZOL (CE+ZOL: 38.95% vs. CE: 25.98%; p=0.014).The MTX and MTX-FA treatments did not alter osseointegration of the implant (35.09% and 35.92% respectively). Together our results showed that therapy with MTX did not interfere on osseointegration of titanium implants, while the CE reduced the bone to implant contact. ZOL administration reversed this effect, showing the therapeutic importance of this association.

Submitted by Setor de Tratamento da Informa??o - BC/PUCRS (tede2@pucrs.br) on 2016-06-03T14:39:27Z No. of bitstreams: 1 DIS_VALESCA_SANDER_KOTH_PARCIAL.pdf: 814553 bytes, checksum: 2bd06efa24a6fb453561fbcc6de83a73 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-03T14:39:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DIS_VALESCA_SANDER_KOTH_PARCIAL.pdf: 814553 bytes, checksum: 2bd06efa24a6fb453561fbcc6de83a73 (MD5) Previous issue date: 2016-03-04 / Bisphosphonates are antiresorptive drugs widely used to treat bone disorders. They have been associated with the development of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ), a side effect involving gnathic bones that causes necrosis, pain, suppuration, swelling, fistula, tooth mobility, paresthesia and halitosis. This disease is characterized by high morbidity and refractory behavior. The aim of this study was to analyze clinical, radiographic and hematological aspects of patients under bisphosphonate therapy. Records of patients taking bisphosphonates were analyzed according to the occurrence of BRONJ: BRONJ group (n=27) and non-BRONJ group (n=108). Results showed that age did not significantly differ between the groups. The non-BRONJ group had higher prevalence of women, osteoporosis and use of oral bisphosphonate than the BRONJ group, whereas this one had higher prevalence of men, metastasis and intravenous bisphosphonate than the non-BRONJ group. Alkaline phosphatase and erythrocyte sedimentation rate (ESR) were significantly higher in the BRONJ group, whereas fasting serum glucose, C-terminal telopeptide of collagen I (CTX), parathormone (PTH), calcium and phosphorus did not significantly differ. The BRONJ group showed association with smoking, tooth extraction, anemia and leukocytosis; gastric and autoimmune disorders were significantly more prevalent in the non-BRONJ group. On radiographic analysis, persisting alveolar socket, osteolysis, bone sclerosis and narrowing of the mandibular canal were significantly more prevalent in the BRONJ group. Thickening of the lamina dura, periradicular radiolucency, widening of the periodontal ligament space and bone sequestrum did not significantly differ between the groups. Positive correlation was observed between age and ESR, ESR and widening of the periodontal ligament space, and alkaline phosphatase and persisting alveolar socket. Also, bone sclerosis was correlated with persisting alveolar socket and osteolysis, and osteolysis with sequestrum and periradicular radiolucency. Conclusion: In the present study it was observed association of BRONJ with males, intravenous bisphosphonate, bone metastasis, smoking, anemia, leukocytosis persistent alveolar socket, osteolysis, bone sclerosis, narrowing of the mandibular canal and sequestrum. There was no association of BRONJ with patients? age, and serum levels of calcium, phosphorus, alkaline phosphatase, PTH and CTX. / Os bisfosfonatos s?o drogas antirreabsortivas amplamente empregadas no tratamento de doen?as do metabolismo ?sseo. Tais f?rmacos t?m como efeito adverso a osteonecrose maxilar relacionada aos bisfosfonatos (BRONJ), condi??o que acomete os ossos gn?ticos, gerando necrose, dor, supura??o, tumefa??o, f?stula, mobilidade dent?ria, parestesia e halitose. A enfermidade caracteriza-se por significativa morbidade e resist?ncia ao tratamento. O presente estudo teve por objetivo analisar aspectos cl?nicos, radiogr?ficos e hematol?gicos em pacientes sob terapia com bisfosfonatos. Os prontu?rios dos pacientes foram revisados, e as vari?veis analisadas de acordo com a ocorr?ncia de BRONJ: grupo BRONJ (n=27) e grupo n?o-BRONJ (n=108). A idade dos pacientes n?o diferiu significativamente entre os grupos. O grupo n?o-BRONJ exibiu maior preval?ncia de mulheres, osteoporose e uso de bisfosfonatos orais do que o grupo BRONJ, enquanto este teve preval?ncia de homens, met?stase e uso de bisfosfonato intravenoso significativamente maior que o n?o-BRONJ. Fosfatase alcalina e eritrossedimenta??o (VHS) foram significativamente mais elevadas no grupo BRONJ, enquanto glicose, interligadores C terminais do col?geno tipo I (CTX), paratorm?nio (PTH), c?lcio e f?sforo n?o diferiram significativamente entre os grupos. O grupo BRONJ teve associa??o com tabagismo, exodontia, anemia e leucocitose; desordens autoimunes e g?stricas foram significativamente mais prevalentes no grupo n?o-BRONJ. Na an?lise radiogr?fica, persist?ncia de alv?olo dent?rio, oste?lise, osteoesclerose e estreitamento do canal mandibular foram significativamente mais prevalentes no grupo BRONJ. Espessamento da l?mina dura, radiolusc?ncia perirradicular, alargamento do espa?o do ligamento periodontal e sequestro ?sseo n?o diferiram entre os grupos. Foi observada correla??o positiva entre idade e VHS, VHS e alargamento do espa?o do ligamento periodontal, e entre fosfatase alcalina e persist?ncia de alv?olo dent?rio. Al?m disso, osteoesclerose foi correlacionada com persist?ncia de alv?olo dent?rio e oste?lise; e oste?lise com sequestro ?sseo e radiolusc?ncia perirradicular. Conclus?o: No presente estudo, foi observada associa??o de BRONJ com sexo masculino, bisfosfonatos intravenosos, met?stases ?sseas, tabagismo, exodontia, anemia, leucocitose, persist?ncia de alv?olo dent?rio, oste?lise, esclerose ?ssea, estreitamento do canal mandibular e sequestro ?sseo. N?o houve associa??o de BRONJ com idade dos pacientes, n?veis s?ricos de c?lcio, f?sforo, fosfatase alcalina, PTH e CTX.