La bléomycine est un antibiotique cytotoxique, son potentiel génotoxique est plus important quand elle est utilisée en combinaison avec des agents antinéoplasiques sur le cancer testiculaire, que sur les autres types qui développent souvent une résistance envers la drogue. Notre but consiste alors de mettre en évidence ce mécanisme de résistance en utilisant l’organisme modèle Saccharomyces cerevisiae. Nous avons démontré au sein de notre laboratoire, que les levures délétées au niveau de leur coactivateur transcriptionnel Imp2, présentent une hypersensibilité à la bléomycine, en raison de son accumulation toxique dans la cellule. Ceci suggère que Imp2 pourrait réguler l’expression d’une ou de plusieurs pompes à efflux, capables d’expulser la bléomycine à l’extérieur de la cellule. Pour tester notre hypothèse, nous avons recherché des suppresseurs multicopies capables de restaurer la résistance à la bléomycine chez le mutant imp2, et c’est ainsi que nous avons identifié l'activateur transcriptionnel Yap1. Ce dernier se lie à une région spécifique localisée au niveau du promoteur et permet d’activer l'expression d'un sous-ensemble de gènes, codant pour des pompes à efflux, impliquées dans la résistance aux drogues. Selon la littérature, au moins 27 pompes à efflux ont été identifiées chez la levure Saccharomyces cerevisiae, certaines d’entre elles disposent du site de liaison pour Yap1, tels que Qdr3, Tpo2 et Tpo1. Afin de déterminer si une de ces pompes expulse la bléomycine, nous avons créé des mutations simples et doubles en combinaison avec IMP2, aussi nous avons verifié si les mutants étaient sensibles à la drogue et enfin, nous avons testé si la surexpression de Yap1 pouvait restaurer le phénotype sauvage chez ces mutants, via l’activation de pompes à efflux. / Bleomycin is a cytotoxic antibiotic that, when used in combination with antineoplastic agents, has more genotoxic potential on testicular cancer than other types of cancer, which often develop resistance to the drugs. Our goal is to identify the resistance mechanism, using the organism Saccharomyces cerevisiae as a model. In our laboratory, we have demonstrated that deleted yeast strains on their transcriptional coactivator Imp2 have presented hypersensitivity to bleomycin due to the toxic accumulation inside the cell. This led us to believe that Imp2 might regulate the expression of one or more efflux pumps capable of expelling bleomycin outside the cell. To test our hypothesis, we sought multi-copy of suppressors capable of restoring bleomycin resistance in the mutant imp2. As a result we identified the transcriptional activator Yap1, which binds to a specific region within the promoter and activates the expression of subset of genes, encoding efflux pumps that are involved in drug resistance. Based on the literature, at least 27 efflux pumps have been identified in Saccharomyces cerevisiae. Some of these efflux pumps have binging sites for Yap1; such as Qdr3, Tpo2 and Tpo1. To determine whether or not one of these pumps expelled bleomycin, we proceded by single and double mutations in combination with IMP2. We also verified if these single and double mutants were sensitive to the drug, and then we have examined whether the overexpression of Yap1 could restore the wild phenotype in these mutants through the activation of efflux pumps.

Cette thèse propose d'étudier la trajectoire des femmes incarcérées dans la prison péruvienne Chorrillos I à Lima et d'analyser l'influence des inégalités sociales et du parcours de vie des détenues sur les dynamiques carcérales de cet établissement. Les entretiens menés avec les détenues révèlent un ensemble de similitudes dans leur parcours avant l'incarcération, parmi lesquelles ressortent des schémas de domination genrée, des situations de précarité socioéconomique, des expériences de mères célibataires, ainsi que la recherche de stratégies de survie. Le croisement de l'étude de leur trajectoire et de l'analyse des rapports sociaux, ethniques et genrés permet de comprendre leurs formes d'adaptation au milieu carcéral ainsi que les relations qui lient l'ensemble des acteurs en présence, pour dévoiler les ressorts d'un univers carcéral particulier.

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Ce mémoire vise à étudier la constitutionnalité de la criminalisation de la possession simple de toutes les drogues au Canada au regard de l’article 7 de la Charte canadienne des droits et libertés. En appliquant un cadre positiviste, nous abordons les différentes atteintes au droit à la vie, à la liberté et à la sécurité qui peuvent découler de l’application de l’article 4(1) de la Loi réglementant certaines drogues et autres substances. Nous vérifions par la suite si ces atteintes sont conformes aux principes de justice fondamentale et si elles peuvent se justifier dans le cadre d’une société libre et démocratique en application de l’article 1er de la Charte. Nous soulignons de quelle façon l’implantation des Drug Treatment Courts permet au Parlement fédéral d’assurer le respect des principes de justice fondamentale du caractère arbitraire et de la portée excessive en ce que la menace d’emprisonnement permet la contraignabilité de ces cours spécialisées et partant, leur donne l’occasion de traiter des consommateurs dépendants dans un objectif de protection de la santé et de la sécurité publiques. Toutefois, les différentes atteintes au droit à la vie, à la liberté et à la sécurité identifiées dans la littérature semblent totalement disproportionnées à l’objectif législatif, ce qui nous paraît entraîner la violation de l’article 7. L’existence de régimes législatifs beaucoup moins sévères du point de vue des sanctions et beaucoup plus efficaces nous invitera par la suite à considérer que cette violation ne peut être justifiée dans le cadre d’une société libre et démocratique au regard de l’article 1er de la Charte. Il s’ensuit que la criminalisation de la possession simple de toutes les drogues au Canada risque éventuellement de se heurter à une déclaration d’invalidité constitutionnelle.

Au tournant des années 2000, le domaine des sciences cognitives s’est intéressé de nouveau aux substances psychédéliques. Nous constatons qu’un nombre croissant d’études indiquent que l’expérience singulière catalysée par ces substances pourrait contribuer de manière significative au traitement de conditions et de troubles mentaux divers, allant des dépendances à la détresse en fin de vie, en passant par la dépression majeure et le stress post-traumatique. Dans le présent mémoire, nous nous intéressons à une corrélation établie, au cours de ladite « renaissance psychédélique » des vingt dernières années, entre les bénéfices thérapeutiques et psychologiques avérés du LSD et de la psilocybine et un certain type d’expérience qualifié de « mystique » et « océanique » par les chercheurs. Dans notre analyse de la littérature des sciences cognitives publiée entre 1999 et 2019 au sujet de ces deux substances psychédéliques dites sérotoninergiques, nous discernons les fondements, aussi bien théoriques que langagiers, de cette prise en compte de l’expérience de type mystique dans le contexte actuel de la psychiatrie, de la psychologie et des neurosciences. En examinant les études cliniques réalisées aux États-Unis et en Europe sur l’efficacité thérapeutique et les bénéfices psychologiques du LSD et de la psilocybine, ainsi que sur les mécanismes cérébraux sous-jacents à leur potentiel transformateur et salutaire, nous distinguons, au-delà de l’hypothèse, une mise en relation de données quantitatives probantes résultant de l’évaluation psychométrique de l’expérience psychédélique et de l’observation longitudinale des changements occasionnés par cette dernière. En réponse à notre question de recherche, nous détaillons comment les principaux instruments psychométriques employés pour quantifier la dimension mystique ou océanique de l’expérience psychédélique découlent essentiellement du modèle typologique formulé par le philosophe pérennialiste Walter Terence Stace, dont l’approche phénoménologique a facilité l’intégration de ce phénomène, classiquement associé aux traditions religieuses et aux sciences qui les étudient, dans le domaine des sciences cognitives. / At the turn of the year 2000, the field of cognitive sciences regained interest in psychedelic substances. We see that a growing number of studies indicate that the singular experience they bring about could contribute significantly to the treatment of diverse mental disorders ranging from addiction to end-of-life distress, through depression and post-traumatic stress. In this thesis, we examine a correlation that has been recognised in the course of the present “psychedelic renaissance” between the therapeutic and psychological benefits of LSD and psilocybin and a certain type of experience described as “mystical” and “oceanic” by researchers. In our analysis of the cognitive sciences’ literature published between 1999 and 2019 concerning these two (serotonergic) psychedelic substances, we discern the theoretical and linguistic foundations of this consideration of the mystical-type experience in the actual context of psychiatry, psychology and neurosciences. Looking at recent clinical studies conducted in the United Stated and Europe on the therapeutic value and psychological benefits of LSD and psilocybin, as well as on the neural mechanisms underlying their transformative potential, we distinguish, beyond hypothesis, a correlating of various quantitative data resulting both from the psychometric assessment of the psychedelic experience and from the longitudinal evaluation of its outcomes. In response to our research question, we detail how the principal psychometric instruments used to quantify the mystical or oceanic dimension of the psychedelic experience essentially derive from the typological model proposed by the perennialist philosopher Walter Terence Stace, whose phenomenological approach has facilitated the integration of this phenomenon, conventionally associated with religious traditions and the sciences that study them, in the field of cognitive sciences.

Les raves sont des événements festifs dédiés à la musique techno et à la danse qui se distinguent des autres lieux de rassemblement tels que les bars et les discothèques notamment par le fait qu’ils se déroulent toute la nuit dans un lieu aménagé pour l’occasion et qu’il n’y a généralement pas de vente d’alcool. La consommation de drogues de synthèse telles que l’ecstasy et les speeds y est toutefois largement répandue. La tenue de ces rassemblements pose une série de problèmes du point de vue des autorités policières, tels que la présence de trafiquants de drogues ainsi que la sécurité des lieux où se déroulent les raves. Dans le contexte particulier de ces événements, les pratiques de contrôle social sont soumises à un certain nombre d’ambiguïtés. Le but général de l’étude est de permettre une compréhension de la façon dont se déterminent et s’appliquent les règles qui visent à encadrer la tenue de ce type de rassemblements. Trois objectifs spécifiques sont poursuivis, soit 1) de comprendre comment on a tenté de réguler ce type d’événements à Montréal, 2) de comprendre comment les différents acteurs responsables de l’organisation et du bon déroulement des événements établissent une série de règles, aussi bien formelles qu’informelles, et négocient leur application dans le cadre de leur pratique, et 3) de comprendre comment ces acteurs identifient certaines situations comme constituant un problème et éventuellement, y réagissent. La principale méthode de recueil des données a consisté à réaliser des entretiens semi-dirigés avec des promoteurs d’événements rave, des agents de sécurité ainsi que d’autres personnes impliquées dans le milieu telles que policier, pompier, artistes de la scène rave et intervenants. L’observation participante lors d’événements rave fut utilisée comme méthode complémentaire. L’étude démontre comment le service de police s’est vu confronté avec les raves à un vide juridique et comment l’encadrement de ce type d’événements s’est plutôt exercé par le service de prévention des incendies. Les autorités ont également tenté d’encadrer le phénomène par des modifications à certaines règlementations, dont celles sur les permis d’alcool. L’étude démontre également de quelle manière et en fonction de quoi les différents acteurs du milieu négocient les règles en cours d’action dans un contexte où la frontière entre le licite et l’illicite est floue. / Raves are festive events dedicated to dance and techno music, different from other places of gathering such as bars and discotheques by the fact that they take place in all night venues converted for the occasion and where there is generally no sale of alcohol. Synthetic drug consumption such as ecstasy and speed is largely widespread in these events. The existence of these gatherings poses a series of problems from the point of view of the police authorities, such as the presence of drug dealers as well as the safety of the venue where the raves are held. In the particular context of these events, social control practices are subjected to a certain number of ambiguities. The general goal of this study is to allow an understanding of the way the rules, that constitute the framework of this type of gathering, are determined and applied. Three specific objectives pursued in this study are 1) to understand how authorities tried to control these types of events in Montreal, 2) to understand how the various actors responsible for the organization of these events establish a series of rules, formal and informal, and negotiate their application within the framework of their practice, and 3) to understand how these actors identify certain situations as problematic and eventually react to them. The main data collection method consisted in carrying out semi-directed interviews with rave Producers, Security Agents, Police Officer, Fire Marshal, Artists of the rave scene and other parties involved. Participating observation in actual events was a complementary method. This study demonstrates how the police service faced a legal void regarding rave events and how the regulatory framework was rather introduced by the fire department. The authorities also tried to control the rave phenomenon by modifying certain regulations, such as those applicable to alcohol licence. The study also demonstrates how and why key stakeholders negotiate the rules in the course of action in this particular context where the frontier between the licit and the illicit is woolly.

La toxicomanie est un problème bien réel dans la société québécoise. Cette problématique touche autant les hommes que les femmes, de tous les âges et de toutes les sphères de la société. Toutefois, les hommes adultes étant plus nombreux à utiliser les services en réadaptation des toxicomanies, le but de ce mémoire est de donner une voix à ces hommes, afin de connaitre leurs visions sur les trajectoires qui les ont menées vers cette problématique. Les témoignages de six hommes adultes ayant une dépendance à l’alcool ou aux drogues ont donc été recueillis à l’aide d’entrevues de type récit de vie. Les résultats qui se dégagent de ces histoires de vie viennent, d’un côté, corroborer certaines données de la littérature, mais mettent aussi en lumière de nouveaux éléments. En effet, les facteurs de risque de la littérature tel que l’influence des pairs, des parents consommateurs et un début précoce de la consommation font partie intégrante de la trajectoire des répondants de cette recherche. Par contre, certains éléments dont l’impulsivité qui est fortement ressortie comme facteurs de risque de la toxicomanie dans la recension des écrits n’a pas été soulevée comme notion principale par ces hommes. Les similitudes de certains éléments entre chacun des récits de vie des participants lèvent toutefois le voile sur de nouveaux facteurs de risque. Les liens pauvres avec la figure paternelle doivent être pris en considération comme facteurs puisqu’ils font partie de la majorité des histoires de vie des répondants. De plus, le revenu est aussi un élément qui a grandement été relaté par les participants puisqu’il influence la quantité ainsi que la substance consommée. Cette recherche permet de prendre davantage conscience de la réalité des hommes toxicomanes ainsi que des particularités de leur trajectoire de vie. / Drug addiction is an wellknown social problem in Québec. Men, women, young and old people could be affected by a drug addiction problem. Nevertheless, adult men are the most important group represented in the drug treatment services. Even if, the literature is well documented about the process of drug addiction, these treatments and their effects, we do not well know the drug users’ perspective. The purpose of this study is to give a voice to these men in order they give their own explanation about their drug addiction. Using life story methodology, we met six men, drugs or alcohol addicted to listen to their life narrative to understand how they become addicted, what are addiction effects on their life, their social network, how they are involved in their addiction treatment. Analysis process used was to compare what men explained about their life course and what the literature have documented about the addiction process. At this end, results make clear that literature and men’ perspective have some common features. Indeed, the risk factors associated to social network and the early consumption was used by men to explain their addiction as well as in the literature. This finding help us to understand that drug addiction in a life perspective, need to be considered as an environnemental exposition in family and with peer. However, men did not discuss about their personal risk factors, as impulsivity. But, they are agreed with the literature to report that the quantity, the drug used and the drugs’ availability are also factors to explain how they become addicted. Finally, this study give some keys to better adapt treatmen as the drug users’perspective.

La résistance aux agents anticancéreux souvent observée en chimiothérapie s'accompagne d'une augmentation de l'expression des gènes tels que MDR-1, gérée par des réactions de méthylation cellulaire. La physiologie des réactions de méthylation régulant l'expression de MDR-1 est insuffisamment connue. La méthionine synthase est l'enzyme clé du cycle métabolique de la méthionine et possède comme cofacteur la cobalamine (vitamine B12), suggérant un rôle crucial du couple cobalamine / méthionine synthase dans la survenue de la chimio-résistance par l'intermédiaire de la méthylation. Nous avions trouvé que l'ajout de cobalamine à des cellules d'adénocarcinome hépatique conduisait à une répression du gène MDR-1 qui ne passe pas par la méthylation du promoteur. Notre objectif est d'explorer et d'étudier les voies métaboliques situées entre le cycle de la méthionine et l'expression du gène MDR-1. Des techniques chromatographiques, électrophorétiques, de culture cellulaire, de pharmacotoxicologie et d'expression génique sont utilisées sur la lignée HepG2. La répression cobalamine-dépendante du gène MDR-1 est associée à une activation de la PLD, une diminution du facteur de signalisation Akt ainsi qu'à une inhibition de Cox2. Le ciblage pharmacologique de ces voies semble potentialiser l'effet d'agents utilisés en chimiothérapie. Cette étude devrait permettre de mieux comprendre des mécanismes de chimiorésistance, de déterminer des paramètres d'optimisation de l'utilisation de ces anticancéreux en relation avec l'expression de MDR-1 elle même en relation avec le statut vitaminique B et peut être d'orienter la recherche en chimiothérapie vers de nouvelles voies thérapeutiques / A key factor of chemioresistance is an increased expression of MDR-1 gene, partly controlled by cellular methylation reactions. Until now, the physiology of these reactions is not clearly known. The main intracellular metabolic pathway, generating methyl donors, is the methionine cycle, the activity of which is strongly depending on B-group vitamins (B12, B9). Thus, MDR-1 gene expression may be controlled by the activity of the methionine cycle and consequently presence of these vitamins. The aim of this study is to determine if, and to elucidate how, the methionine cycle influences the MDR-1 gene expression. Chromatography, pharmacotoxicology, cell culture techniques, gene and protein expression studies have been used on the human hepatocarcinoma cell line HepG2. We showed that cobalamin-induced MDR-1 gene repression was associated with phospholipase D activation, Akt phosphorylation, and Cox-2 co-repression in a complex and intricated manner. We may suggest that targeting these pathways could potentiate chimotherapy. This work shoiuld allow 1) a better understanding of mechanisms explaining why some anticancer agents may become inactive, 2) to optimize utilisation of these agents in relationship with MDR-1 gene expression and the B vitamin status, 3) to evaluate impacts of nutritionnal factors (cobalamine) in MDR-1 gene expression and 4) probably developp possible ways to improve chemotherapy

Les gliomes de haut grade sont des tumeurs cérébrales particulièrement agressives et les traitements actuels demeurent uniquement palliatifs. L'efficacité des radiothérapies est sévèrement limitée par la tolérance des tissus sains, l'enjeu est donc d'accroître la dose et la toxicité en ciblant le tissu tumoral. Une des méthodes proposées repose sur l'association de drogues anticancéreuses localisées au sein de la tumeur et d'une irradiation X. Au niveau cérébral, l'accumulation d'un agent injecté usuellement par voie systémique, est rendue difficile par la présence de la barrière hémato-encéphalique, qui filtre le passage des molécules à travers l'endothélium vasculaire. Des techniques d'injection ont été développées récemment pour délivrer des drogues directement dans le lit tumoral. Parmi elles, la méthode de convection-enhanced delivery (CED) permet d'obtenir une distribution de drogue homogène et contrôlée. Les objectifs de cette thèse étaient de mettre en place et caractériser la CED puis de l'appliquer au traitement des gliomes par des études précliniques. Plusieurs agents ont été testés : cisplatine, carboplatine, oxaliplatine et iododésoxyuridine et deux modalités d'irradiation ont été évaluées : la radiothérapie stéréotaxique en rayonnement synchrotron (monochromatique <100 keV) et l'irradiation haute énergie (6 MV) sur un accélérateur médical usuel. Les résultats obtenus révèlent que l'efficacité du traitement combinant drogue platinée et rayons X est étroitement liée à celle de la chimiothérapie seule et ne dépend pas de l'énergie du rayonnement utilisé. Ces résultats sont très prometteurs et ouvrent des perspectives nouvelles pour la recherche clinique.

Au départ phénomènes indépendants, le narcotrafic et le paramilitarisme ont convergé à partir des années 1980 dans des structures politico-militaires qui ont, depuis lors, marqué profondément la réalité colombienne. Le narco-paramilitarisme a rallié les objectifs antisubversifs de la classe dominante et a brouillé le spectre social du conflit. De plus, il a permis l'apparition d'une classe émergente au service des groupes dominants qui, en s'enrichissant, a obtenu le droit d'entrer dans le cercle exclusif du pouvoir: peu après les élections législatives de 2002, les paramilitaires déclaraient avoir pris le contrôle de 35% du Congrès, alors qu'ils contrôlaient déjà une grande partie du territoire national. Ceci est une illustration de la reconfiguration politique qui s'est encore consolidée par la récente démobilisation de 41 000 paramilitaires (2002 -2006). L'objectif de la présente recherche est de comprendre le modèle violent de développement économique de la Colombie, de caractériser son économie actuelle et d'identifier les rapports sociaux de production prédominants. Afin de dépasser la superficialité et la fragmentation des études conjoncturelles et des récits de la violence, nous étudions comment se forment historiquement les conditions favorables à ce phénomène mafieux. Nous nous pencherons sur la logique sociale qui est à son origine, notamment le contexte de la guerre froide et certains aspects de l'héritage colonial. En nous basant sur l'approche du matérialisme historique et de la sociologie historique, particulièrement sur les concepts de rapports sociaux de production (RSP) et d'accumulation extra-économique, nous analysons l'essor du narco-paramilitarisme et la complexité du conflit dans le modèle de développement colombien. Cette recherche démontre que le mode de production existant en Colombie est imprégné des mécanismes d'accumulation extra-économiques par une articulation des modes de production qui n'est pas temporaire mais stable. Ces mécanismes extra-économiques prennent aujourd'hui la forme de l'économie criminelle, étroitement liée à l'économie capitaliste. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Colombie, Histoire, Économie, Violence, Relations sociales de production et de domination.