L’épidémie causée par le virus du VIH-1 touche actuellement 38,4 millions de personnes dans le monde dont environ 63000 au Canada. Depuis 1996 et la mise en pratique de la thérapie antirétrovirale combinée, l’espérance de vie des personnes vivant avec le VIH a augmenté significativement jusqu’à s’approcher de celle de la population générale. Actuellement, 10% des personnes vivant avec le VIH (PVVIH) dans le monde ont plus de 50 ans et ce chiffre augmente à 50% pour les États-Unis et le Canada. Cette population vieillissante avec le VIH est exposée à un risque plus élevé de développer des comorbidités associées à l’infection chronique. Le développement de meilleures méthodes de gestion des comorbidités est nécessaire afin d’améliorer la qualité de vie des personnes vieillissant avec le VIH. Cela passe notamment par une meilleure connaissance des processus inflammatoires impliqués, la recherche de biomarqueurs et de cibles thérapeutiques. Nous nous sommes intéressés à l’interleukine-32, une cytokine pro-inflammatoire exprimée en de multiples isoformes et dont l’expression est augmentée dans le sang des PVVIH. Nous avons remarqué que les isoformes d’IL-32β et γ diminuaient l’expression du CD96 à la surface des cellules TCD8+. Nous avons déterminé que la perte de son expression était associée avec une diminution de l’expression de CD28 et CD27 et une augmentation de l’expression de CD57. Les cellules TCD8+ exprimant peu de CD96 avaient une diminution de leur capacité de prolifération et les cellules TCD8+ spécifiques au VIH exprimant peu de CD96 répondaient moins efficacement aux peptides du VIH. Nos résultats indiquent que le CD96 est un marqueur des cellules compétentes contre le VIH et que la perte de son expression peut être utilisée comme un marqueur de la dysfonction et de la sénescence des cellules TCD8+. Nous avons ensuite étudié le rôle de l’IL-32 dans le développement des maladies cardiovasculaires via son impact sur les cellules endothéliales de l’artère coronaire. Nous avons pu montrer que les isoformes de l’IL-32 β et γ ont un impact partiel sur la production de cytokines pro-inflammatoires par les cellules endothéliales. Cependant, ces isoformes d’IL-32 augmentent l’expression des molécules d’adhérence et la production des chimiokines par les cellules endothéliales. Nous avons déterminé que ces isoformes induisent la dysfonction cellulaire et contribuent au recrutement des monocytes et à leur transmigration. Nous avons également déterminé que l’expression des isoformes d’IL-32 corrèle avec la rigidité artérielle de la carotide autant chez les personnes vivant avec le VIH que dans la population générale. Ces résultats suggèrent qu’IL-32 pourrait constituer une cible thérapeutique pour atténuer l’inflammation chronique, la sénescence cellulaire et la dysfonction cellulaire associés au développement des maladies cardiovasculaires. Enfin nous nous sommes intéressés à l’utilisation des acides gras à chaine courte dans la réduction de l’inflammation des cellules endothéliales. Nous avons découvert que plusieurs acides gras à chaine courte ont le potentiel de diminuer les signes de dysfonction des cellules endothéliales comme l’expression de leurs molécules d’adhérence et leur sécrétion de cytokines et de chimiokines après stimulation par les isoformes d’IL-32β et γ. / As of 2023, the HIV-1 epidemic is affecting 38,4 million people worldwide and 63000 in Canada. Since 1996, introduction of the combined antiretroviral therapy led to a very impressive increase in the lifespan of PLWH, which approaches the general population. Currently, 10% of PLWH are over the age of 50 years worldwide and this number is increased to 50% in the US and Canada. This aging population of PLWH is exposed to an increased prevalence of comorbidities associated with the chronic infection on top of the normal age-associated co-morbidities. Thus, improving the management of comorbidities is mandatory to improve quality of life of PLWH. This can be achieved by a better understanding of the inflammatory process involved along with the discovery of new biomarkers of disease progression and identifying new therapeutic targets. To this end, we got interested in interleukine-32 (IL-32), a pro-inflammatory cytokine expressed in multiple isoforms and upregulated in the blood of PLWH and is associated with disease progression in PLWH. We discovered that IL-32β and γ decreases the expression of CD96, a transmembrane glycoprotein receptor, at the surface of CD8 T cells. We determined that the loss of CD96 expression was associated with a senescence phenotype translated by the reduction in the expression of CD27 and CD28 and an upregulation in the expression of CD57. CD8+ T cells expressing low CD96 had their proliferative capabilities altered and responded poorly to HIV-1 antigen recall. Our results suggest that CD96 is a biomarker for competent CD8+ T cells in the context of HIV-1 infection and that its decreased expression by IL-32-mediated mechanisms may lead to CD8+ T cell dysfunction and senescence. These mechanisms are likely to contribute to the persistent inflammation and its associated comorbidities in the aging population of PLWH. We then investigated the role of IL-32 in the development of cardiovascular diseases by looking at its impact on coronary artery endothelial cells (CAEC). We observed that IL-32β and γ have a partial impact on CAEC cytokine production. However, theses isoforms increased the expression of adhesion molecules and production of chemokines involved in leukocyte recruitment by the CAEC. In this context, we determined that IL-32β and γ induce the dysfunction of CAEC and lead to monocyte recruitment. We also observed that IL-32 isoforms expression correlates with carotid artery stiffness in both PLWH and in the general population. These results suggest that IL-32 could be considered as a therapeutic target to attenuate inflammation, cellular senescence, and dysfunction of endothelial cells, which are processes linked to the development of cardiovascular diseases. Finally, we got interested in the use of short chains fatty acids (SCFA), a group of gut metabolites that we previously shown to be decreased in PLWH with cardiovascular disease, to reduce the impact of IL-32 isoforms on endothelial cells. We discovered that several SCFA have the potential to diminish the impact of IL-32 on markers of CAEC dysfunction, such on the expression of their adhesion molecule and chemokine secretion after stimulation by IL-32β and γ.

Introduction: La circulation extracorporelle (CEC) peut entraîner une dysfonction endothéliale pulmonaire et l’hypertension pulmonaire. Le SN50 agit au niveau de la signalisation cellulaire pour prévenir ces réactions à la CEC et pourrait renverser la dysfonction endothéliale pulmonaire post-CEC sans effets néfastes sur l’hémodynamie. Méthodes: Quatre groups de porcs ont reçu un parmi quatre traîtements avant de subir 90 minutes de CEC et 60 minutes de reperfusion: (1) milrinone nébulisé; (2) sildenafil nébulisé; (3) placebo nébulisé; et (4) SN-50 intraveineux. Un monitoring hémodynamique invasif a été utilisé. La réactivité vasculaire des artères pulmonaires de deuxième ordre a été évaluée face à l’acétylcholine et la bradykinine. Résultats: Le sildénafil produit une augmentation significative de la pression de l’artère pulmonaire (PAP) moyenne à 60 minutes de reperfusion par rapport au début de la chirurgie. Les relaxations dépendantes de l’endothélium face à la bradykinine étaient meilleurs dans les groupes milrinone et SN-50 et surtout dans le groupe sildénafil par rapport au groupe placébo. Le SN-50 produisait de moins bonnes relaxations dépendantes de l’endothélium face à l’acétylcholine que les autres traitements incluant placébo. Conclusion: Le sildénafil prévient mieux la dysfonction endothéliale pulmonaire que les autres traitements. Les bénéfices du SN-50 sont possiblement sous-estimés vu que la dose n’a pas pu être ajustée à la durée de CEC. Le sildenafil inhalé mérite une étude plus importante chez l’humain et le SN-50 dans un model de CEC animal. / Background: Cardiopulmonary bypass (CPB) can lead to pulmonary endothelial dysfunction and consequent pulmonary hypertension. The novel agent SN-50 acts at the level of the transduction pathway to prevent these responses and may limit or reverse post-CPB pulmonary endothelial dysfunction and pulmonary hypertension without the untoward effects on hemodynamics seen with other known therapies. Methods: Four groups of Landrace-Yorkshire swine that received one of four treatments before undergoing 90 minutes of normothermic CPB and 60 minutes of reperfusion were compared: (1) Nebulized milrinone; (2) nebulized sildenafil; (3) placebo consisting of nebulized NaCl solution; and (4) intravenous SN-50. Invasive hemodynamic monitoring was used throughout all experiments. Vascular reactivity of second-degree pulmonary arteries was evaluated in response to acetylcholine and bradykinin. Results: Sildenafil produced a significant increase in mean pulmonary artery pressure (PAP) at 60 minutes after CPB compared to baseline. Both the sildenafil and milrinone groups had increased mean PAP/MAP ratio at 60 minutes after CPB compared to baseline, however this ratio was not different between the groups. Endothelial-dependent relaxations to bradykinin were improved in the SN-50 and milrinone groups and especially the sildenafil group as compared to placebo. SN-50 produced worse endothelium-dependent relaxations in response to acetylcholine compared to the other groups including placebo. Conclusion: Sildenafil better prevented pulmonary endothelial dysfunction than all other treatments. The improvements seen with SN-50 may be suboptimal as dose could not be titrated to length of CPB. Inhaled sildenafil and SN-50 both merit further study in human trials and animal models, respectively.

Introduction: La circulation extracorporelle (CEC) peut entraîner une dysfonction endothéliale pulmonaire et l’hypertension pulmonaire. Le SN50 agit au niveau de la signalisation cellulaire pour prévenir ces réactions à la CEC et pourrait renverser la dysfonction endothéliale pulmonaire post-CEC sans effets néfastes sur l’hémodynamie. Méthodes: Quatre groups de porcs ont reçu un parmi quatre traîtements avant de subir 90 minutes de CEC et 60 minutes de reperfusion: (1) milrinone nébulisé; (2) sildenafil nébulisé; (3) placebo nébulisé; et (4) SN-50 intraveineux. Un monitoring hémodynamique invasif a été utilisé. La réactivité vasculaire des artères pulmonaires de deuxième ordre a été évaluée face à l’acétylcholine et la bradykinine. Résultats: Le sildénafil produit une augmentation significative de la pression de l’artère pulmonaire (PAP) moyenne à 60 minutes de reperfusion par rapport au début de la chirurgie. Les relaxations dépendantes de l’endothélium face à la bradykinine étaient meilleurs dans les groupes milrinone et SN-50 et surtout dans le groupe sildénafil par rapport au groupe placébo. Le SN-50 produisait de moins bonnes relaxations dépendantes de l’endothélium face à l’acétylcholine que les autres traitements incluant placébo. Conclusion: Le sildénafil prévient mieux la dysfonction endothéliale pulmonaire que les autres traitements. Les bénéfices du SN-50 sont possiblement sous-estimés vu que la dose n’a pas pu être ajustée à la durée de CEC. Le sildenafil inhalé mérite une étude plus importante chez l’humain et le SN-50 dans un model de CEC animal. / Background: Cardiopulmonary bypass (CPB) can lead to pulmonary endothelial dysfunction and consequent pulmonary hypertension. The novel agent SN-50 acts at the level of the transduction pathway to prevent these responses and may limit or reverse post-CPB pulmonary endothelial dysfunction and pulmonary hypertension without the untoward effects on hemodynamics seen with other known therapies. Methods: Four groups of Landrace-Yorkshire swine that received one of four treatments before undergoing 90 minutes of normothermic CPB and 60 minutes of reperfusion were compared: (1) Nebulized milrinone; (2) nebulized sildenafil; (3) placebo consisting of nebulized NaCl solution; and (4) intravenous SN-50. Invasive hemodynamic monitoring was used throughout all experiments. Vascular reactivity of second-degree pulmonary arteries was evaluated in response to acetylcholine and bradykinin. Results: Sildenafil produced a significant increase in mean pulmonary artery pressure (PAP) at 60 minutes after CPB compared to baseline. Both the sildenafil and milrinone groups had increased mean PAP/MAP ratio at 60 minutes after CPB compared to baseline, however this ratio was not different between the groups. Endothelial-dependent relaxations to bradykinin were improved in the SN-50 and milrinone groups and especially the sildenafil group as compared to placebo. SN-50 produced worse endothelium-dependent relaxations in response to acetylcholine compared to the other groups including placebo. Conclusion: Sildenafil better prevented pulmonary endothelial dysfunction than all other treatments. The improvements seen with SN-50 may be suboptimal as dose could not be titrated to length of CPB. Inhaled sildenafil and SN-50 both merit further study in human trials and animal models, respectively.

La sénescence cellulaire, ou l’arrêt irréversible de la prolifération, influence des processus physiologiques et pathologiques, comme le cancer. Parmi les caractéristiques de la sénescence, se retrouve le PSAS ou phénotype sécrétoire associé à la sénescence. Le PSAS est composé d’une variété de cytokines, facteurs de croissance et protéases. Ses actions pro- et anti-tumorale sont connues, mais l’on ignore laquelle prédomine. Mes travaux s’attardent aux effets du PSAS sur l’induction de la sénescence dans les cellules environnantes et à sa régulation. Nous avons démontré que le PSAS ne synergise pas avec la dysfonction télomérique chronique ou aigue, afin de causer un arrêt de croissance. Également, l’étude du mécanisme responsable de l’induction de la sénescence par stress à la chromatine, suggère que la kinase c-Abl n’est pas requise pour cette voie, contrairement à des publications antérieures. Mes travaux éclairent les mécanismes d’action et la régulation du PSAS dans la sénescence induite par dysfonction télomérique et par stress à la chromatine. / Cellular senescence, or irreversible proliferation arrest, is known for its influence on physiological and pathological processes, such as cancer. Among the features found in the senescent phenotype is the inflammatory secretome, also known as the senescence associated secretory phenotype (SASP). The SASP consists of a variety of factors such as cytokines, growth factors and proteases. It is widely recognized that SASP can have either a pro- or anti-tumor effect, but it is not clear which one predominates. My work focused on the SASP effects on the induction of senescence in surrounding cells and its regulation mechanisms. We demonstrated that the SASP does not synergize with chronic or induced telomere dysfunction to cause cellular proliferation arrest. Also, study of chromatin stress-induced senescence mechanism suggests that kinase c-Abl is not required for this pathway, contrary to what had been previously published. My work helps understand the regulatory and working mechanisms of the SASP in chromatin stress-induced and telomere dysfunction-induced senescence models.

Le faible poids de naissance (FPN) est un facteur de risque indépendant reconnu de maladies cardiovasculaires et d'hypertension à l'âge adulte, mais les mécanismes physiopathologiques sous-tendant cette programmation précoce ne sont que partiellement connus. Chez l'adulte, la dysfonction endothéliale et l'altération tant quantitative que qualitative de la cellule progénitrice endothéliale (PEC) sont un marqueur précoce et sensible de risque cardiovasculaire. Des altérations vasculaires (raréfaction microvasculaire, anomalies de la structure vasculaire) et une dysfonction endothéliale (altération de la vasodilatation endothélium-dépendante) sont retrouvées chez le nouveau-né de FPN. Cependant, l'hypothèse d'une altération de la cellule progénitrice endothéliale chez le nouveau-né de FPN reste à être démontrée. Au cours de notre travail, nous avons montré une altération des capacités clonogéniques et angiogéniques des PECs des nouveau-nés de FPN, tant in vitro qu'in vivo. Cette dysfonction pourrait être liée à un déséquilibre antiangiogénique d'origine environnementale conduisant à un profil antiangiogénique d'expression génique de la PEC. Ainsi, nous avons pu montrer qu'une surexpression du gène de la thrombospondine-1 pouvait en partie expliquer la réduction du potentiel angiogénique des PECs du nouveau-né de FPN via une inhibition de la transduction du signal de la voie Akt/PI3K. D'autre part, une diminution des concentrations circulantes de VEGF, dont le rôle critique dans la néovascularisation est bien connu, peut-être liée à une augmentation de son inhibiteur circulant, sFlt1 (récepteur soluble au VEGF), a été retrouvée chez le nouveau-né de FPN. / Low birth weight (LBW) is a risk factor for cardiovascular disease in adulthood. However, the mechanisms explaining cardiovascular programming are incompletely understood. In adults, a reduced level of circulating endothelial progenitor cells (EPCs) is correlated with cardiovascular disease and independently predicts atherosclerosis disease progression. Recent studies demonstrated an impairment of vascular structure (microvascular rarefaction) and function (impaired vasodilation) in LBW neonates. Thus, we hypothesized that LBW infants display an EPCs impairment.We demonstrated an alteration of clonogenic and angiogenic capacities of EPCs fropm LBW infants, both in vitro and in vivo. This could be due to a fetal antiangiogenic imbalance and a subsequent antiangiogenic gene expression profile in EPCs of LBW infants. Through an inhibition of Akt/PI3K signaling, an upregulation of thrombospondin-1 expression could partially explain such observations. Moreover, VEGF pathway, the main angiogenesis regulator, could be involved as we found reduced circulating levels of VEGF, probably due to an increase of its main inhibitor, sFlt1 (soluble receptor of VEGF 1) in LBW infants. The addition of VEGF reversed the in vitro negative effect of LBW infants' sera on EPCs angiogenic function.This investigation opens the way for more studies of EPCs function in LBW subjects. Indeed, many questions emerged about the impact of such dysfunction on the future health of LBW infants.

La dysfonction érectile est l’un des types de dysfonctionnement sexuel aussi complexe chez les hommes que les femmes. Elle implique un facteur venogénique, artériogénique et de neurogénique. L'étiologie des changements de la puissance sexuelle après la prostatectomie radicale ainsi que la chirurgie vasculaire ou la radiothérapie des organes pelviens est probablement multifactorielle, l'une de ces causes est la blessure de l’artère destinée pénienne (mâle) et clitoridienne (femelle) lors d’une opération ou d’une radiothérapie. L’anatomie des artères destinées péniennes et clitoridiennes ainsi que ses origines sont variées. L’Angiographie par résornance magnétique (RM) et tomodensitométrie (TDM) nous donnent des images très nettes qui peuvent être utilisées avant l'intervention pour identifier et localiser les artères pudendales internes (API) et les artères pudendales accessoires (APA), et peuvent aider les chirurgiens et les radiothérapeutes à planifier une opération efficace visant à préserver l’API et l’APA, probablement importantes pour la fonction érectile après l’intervention sur les organes et les vaisseaux pelviens / Erectile dysfunction is one of the types of sexual dysfunction, the etiology is complex in male and female. It involves venogenic factor, arteriogenic and neural origins. The aetiology of changes in sexual potency after radical prostatectomy and pelvic vascular surgery or pelvic radiotherapy is probably multifactorial, one of these cause is injury the penile artery (male) and clitoris artery (female) during the operation or radiotherapy. The anatomy of the penile and clitoral artery is variation. Magnetic resonance (MR) and Multiple detector computed tomography (MDCT) angiography give us a very sharp image, they can be pre-intervation used to identify and localize internal pudendal artery (IPA) and accessory pudendal artery (APA), and may help surgeons and radiotherapists plan an effective intervation that preserves IPA and APA possibly important for sexual function after surgery or radiotherapy of the pelvic organs

En France, les dysfonctions endothéliales représentent environ la moitié des indications de greffes de cornée réalisées chaque année. Cependant, les problématiques liées à la pénurie de greffon, aux difficultés des techniques chirurgicales de greffes endothéliales ainsi qu’aux risques d’échec ou de rejet de greffe poussent les chercheurs à développer de nouvelles thérapies moins invasives et plus efficaces. La thérapie cellulaire cornéenne endothéliale est une des voies de recherche actuellement explorées dont le but est de s’affranchir des aléas de la greffe de cornée. La cornée humaine est un tissu idéal pour la thérapie cellulaire. Grâce à ses caractéristiques d’organe à la fois avasculaire et immunitairement privilégié, les cellules transplantées sont ainsi bien mieux tolérées par rapport aux autres tissus et organes vascularisés. Les avancées dans le domaine des cellules souches, de l'ingénierie, particulièrement avec l’arrivée des greffes de cellules souches épithéliales pour le traitement des pathologies sévères de la surface oculaire, ont suscité un intérêt massif afin d’adapter ces techniques aux cellules endothéliales / In France, around half of all corneal keratoplasties are performed to treat corneal endothelial dysfunction each year. However, the use of endothelial keratoplasty is limited by the technical difficulty of the procedure, a shortage of available grafts, and the potential for graft failure or rejection. These limitations are driving researchers to develop new, less invasive, and more effective therapies. Corneal endothelial cell therapy is being explored as a potential therapeutic measure, to avoid the uncertainty associated with grafting. The human cornea is an ideal tissue for cell therapy as owing to its avascular characteristics, transplanted cells are better tolerated compared with other vascularized tissues and organs. Advances in the field of stem-cell engineering, particularly the development of corneal epithelial stem cell therapy for the treatment of severe diseases of the ocular surface, have aroused a massive interest in adapting cell-therapy techniques to corneal endothelial cells

L’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (HTAPi) se caractérise par une une augmentation des résistances vasculaire, une augmentation de la PAPm et à long terme une insuffisance ventriculaire droite. La dysfonction endothéliale est l’événement initial de la maladie. Elle résulte d’un déséquilibre de synthèse des molécules vasoactives, d’un défaut de production de facteurs de croissance. Ces perturbations affectent directement le muscle lisse adjacent qui en réponse produit une vasoconstriction et une prolifération excessive. Le muscle lisse possède également ses propres anomalies intrinsèques contribuant à amplifier son phénotype vasoconstrictif et prolifératif. Actuellement, les thérapeutiques de l’HTAP ne permettent pas de corriger le remodelage vasculaire et les données cliniques soulignent leur manque d’efficacité en ce qui concerne la survie des patients. Ces travaux de doctorat ont visé à proposer de nouvelles approches thérapeutiques. Dans cette optique, nous nous sommes intéressés à l’implication de la kinase Src dans la pathogenèse de l’HTAP. Nous avons montré que l’augmentation du niveau de Src dans les CML-AP été associée au développement de l’HTAPi. Aussi, nous avons montré que l’inhibition de Src, avec des molécules spécifiques, prévient la prolifération des CML-AP in vitro et réverse l’HTAP dans un modèle expérimental induit par la monocrotaline. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à l’inhibition des récepteurs adrénergiques dans l’HTAP. Nous avons comparé les effets du nébivolol, un β-bloquant de troisième génération qui possède des propriétés vasodilatatrices, aux effets du métoprolol, un β-bloquant de deuxième génération. Nous avons montré que le nébivolol, contrairement au métoprolol, a des effets positifs sur la dysfonction endothéliale, la relaxation des artères pulmonaires et sur le modèle expérimental de l’HP induite par la monocrotaline. Ainsi au cours de ce doctorat, nous avons caractérisé deux stratégies thérapeutiques différentes qui ont montré toutes deux un potentiel intéressant pour le traitement de l’HTAP. / Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (iPAH) is characterized by an increased vascular resistance, increase pulmonary artery pressure, and at long term, a right ventricular failure. Endothelial dysfunction is the initial event of this pathology. It is a result of altered vasoactive molecules synthesis, altered growth factors production. These alterations directly affect the neighboring smooth muscle which produces an important vasoconstriction and a significant proliferation. Also, the smooth muscle has its own intrinsic abnormalities that participate in its vasoconstriction and proliferation phenotypes.It is to note that to date, PAH treatment strategies do not improve the vascular remodeling. Moreover, clinical results show no efficiency of these treatments on patient survival. Accordingly, this thesis studies have targeted new and better therapeutic approaches. To this aim, we have fist oriented our research toward the involvement of Src kinase in PAH pathology. We found that increased Src level in the Pulmonary Artery Smooth Muscle Cells (PA-SMC) was associated with PAH development. Also, we have showed that, in vitro, Src inhibition, with specific molecules, prevent PA-SMC proliferation and revert PAH in a monocrotaline-induced experimental model. The second aim of this thesis work was oriented toward beta-adrenergic receptor inhibition in PAH. We have compared the effect of both the nebivolol, which is a third generation of b-blockers that has a vasodilation proterties, and metoprolol, which is a second generation of -blockers. Our results show that, as opposite to metoprolol, nebivolol has positive effects on endothelial dysfunctions, pulmonary artery relaxation, and on monocrotaline-induced PH in rats.Therefore, during this thesis, we have characterized two different therapeutic strategies that both show interesting potential in PAH treatment.

Le virus de l'hépatite C (VHC) établit généralement une infection chronique. Néanmoins, environ 20% des sujets vont résoudre spontanément l’infection. Il existe des preuves solides que les cellules T CD8 sont essentielles au contrôle du VHC. Dans la première partie de ma thèse, nous avons identifié un nouveau marqueur de la dysfonction des lymphocytes T, CD39, comme étant régulé positivement au cours de l'infection chronique par le VHC, le VIH et dans un modèle d’infection chronique par LCMV. Dans une deuxième partie, nous avons utilisé une approche d'analyse intégrative pour étudier la régulation transcriptionnelle des cellules T CD8 au cours de la phase aiguë de l'infection par le VHC. Nous avons identifié des changements précoces dans la régulation transcriptionelle d’importantes fonctions effectrices, de voies métaboliques et du nucléosome par les cellules T CD8 des patients souffrant d'une infection persistante. Certains de ces changements corrèlent avec l’absence des cellules T CD4 spécifiques du VHC et sont associés avec l’âge et le sexe du sujet infecté. Nos résultats suggèrent que la dysfonction des lymphocytes T CD8 au cours de l'infection par le VHC est liée à des événements précoces dans la régulation des gènes, non seulement amplifiés par une inflammation chronique et une absence des cellules T CD4 auxiliaires, mais qui pourraient également être influencés par des facteurs de l’hôte tels que l’âge et le sexe. / Infection with Hepatitis C virus typically establishes chronic infection, but about 20% of subjects clear HCV spontaneously. There is strong evidence that functional CD8 T cells are critical for HCV control. In the first part of my thesis we identified a new marker for exhausted T cells, CD39, that we showed to be upregulated in chronic HCV infection, progressive HIV infection and in chronic infection with LCMV. In the second part we used an integrative analysis approach to study transcriptional regulation of CD8 T cells in the acute phase of HCV infection with different outcomes. We found early transcriptional changes in key immune effector pathways as well as metabolic and nucleosomal processes in CD8 T cells from patients with persistent infection. Some of these changes track with a lack of HCV-specific CD4 T cells exhibit associations with subject age and sex. Our findings suggest that CD8 T cell exhaustion in HCV infection is linked to early gene regulatory events that are not only amplified by chronic inflammation and a lack of CD4 help, but might also be influenced by disease-relevant host factors such as patient age and sex.

La faiblesse des muscles périphériques, définie par une diminution de la force maximale volontaire en dehors de tout état de fatigue neuromusculaire, est une complication fréquente de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). La force maximale volontaire dépend à la fois des propriétés musculaires périphériques (i.e. volume et architecture musculaire, qualités contractiles) et de la capacité du système nerveux à activer le muscle maximalement. Dans la BPCO, plusieurs travaux ont souligné l'existence paradoxale d'une perte de force maximale volontaire sans altérations musculaires périphériques et sans qu'un déficit d'activation volontaire n'ait clairement été identifié. Pourtant, les patients atteints de BPCO présentent de nombreuses altérations du système nerveux, compatibles avec une capacité d'activation volontaire altérée.L'objectif de ce travail de thèse était donc de tester l'implication du système nerveux dans la faiblesse musculaire de la BPCO et d'en déterminer les mécanismes sous-jacents. Au cours de nos travaux, nous avons mis en évidence une activité corticale diminuée dans la BPCO lors de contractions maximales et sous-maximales volontaires. Nous avons par ailleurs rapporté une perte d'excitabilité du cortex moteur et un déficit d'activation volontaire spécifique aux patients atteints de faiblesse musculaire. Ces résultats sont en accord avec une implication des altérations cérébrales dans la faiblesse musculaire périphérique de la BPCO. Nous sommes ensuite parvenus à identifier une origine potentielle des altérations cérébrales : les désaturations en O2 au cours du sommeil avec mouvements non-rapides des yeux (NREM). Cette hypothèse a été corroborée par l'observation d'un niveau d'activation volontaire réduit chez les patients désatureurs en sommeil NREM. En revanche, aucune répercussion significative n'a pu être observée sur la force maximale volontaire de ces patients, suggérant l'existence d'un mécanisme compensatoire. In fine, nos résultats constituent une avancée importante dans la compréhension du phénomène de faiblesse musculaire, classiquement attribué à la seule perte de masse musculaire. L'implication du système nerveux central dans la faiblesse musculaire ouvre notamment la voie à de nouvelles modalités de prise en charge par des approches spécifiques, dans l'optique de lutter contre la faiblesse musculaire et ses multiples répercussions négatives dans la vie du patient atteint de BPCO. / Peripheral muscle weakness, as defined by a reduced voluntary strength outside any state of neuromuscular fatigue, is a common complication of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Maximal voluntary strength is determined by both peripheral muscle properties (i.e. muscle volume and architecture, contractile quality) and the nervous system's ability to activate the muscle maximally. In COPD, many studies highlighted the paradoxical existence of maximal voluntary strength loss without any peripheral muscle impairment, and without a clearly identified voluntary activation deficit. However, patients with COPD exhibited several nervous system alterations compatible with a reduced maximal voluntary activation capacity. The aim of this thesis was to test the nervous system implication in COPD muscle weakness and to determine the involved mechanisms. As major results, we found a reduced cortical activity in COPD during maximal and sub-maximal voluntary contractions. Furthermore, we reported reduced motor cortex excitability and voluntary activation deficit, specifically in patients with muscle weakness. These results are in accordance with an involvement of cortical alterations in COPD muscle weakness. Then, we indentified a potential origin for cortical alterations: O2 desaturation during non-rapid eye movement (NREM) sleep. This hypothesis has been corroborated by the observation of a reduced voluntary activation in patients with NREM sleep desaturation. However, no significant repercussion could have been observed on maximal voluntary strength in these patients, suggesting a compensatory mechanism.Our results are an important step forward in understanding the COPD muscle weakness that was classically attributed to loss of muscle mass only. The involvement of the central nervous system in COPD muscle weakness also brings about new patient care opportunities via tailored approaches, in order to fight against muscle weakness and its deleterious consequences on a patient's life.