Un nombre croissant de preuves suggèrent le rôle bénéfique des anthocyanes alimentaires, composés phyto-chimiques principalement présents dans les baies et les produits dérivés, sur la santé cardiovasculaire. Ces bénéfices peuvent être attribués à leur effet sur les cellules endothéliales ou les plaquettes qui sont les acteurs clés dans le développement des maladies cardiovasculaires (MCV). Cependant, les mécanismes moléculaires sous-jacents aux effets cardio-protecteurs de l'anthocyanine ne sont pas entièrement compris. L'objectif de cette thèse était d'évaluer l'effet in vitro des anthocyanines et de leurs métabolites, dans des conditions physiologiques, sur la fonction endothéliale et plaquettaire et d'identifier les mécanismes sous-jacents à leur action. Les résultats de ma thèse ont montré que le prétraitement des cellules endothéliales avec des concentrations physiologiques d'anthocyanes et de leurs métabolites circulants diminue l'adhésion des monocytes aux cellules endothéliales activées ainsi que leur migration transendothéliale qui sont les étapes initiales du développement de l'athérosclérose précédant le MCV. En accord avec ces résultats, l'analyse de l'expression génique a révélé que le traitement des cellules endothéliales avec ces molécules modulait l'expression des gènes impliqués dans la régulation de l'adhésion cellulaire, le réarrangement du cytosquelette d'actine, l'adhésion focale et la transmigration leucocytaire. Les analyses bioinformatiques de ces données ont permis d'identifier les facteurs de transcription potentiellement impliqués dans les effets nutrigénomiques observés ainsi que les protéines de signalisation cellulaire régulant leur activité. Les analyses bioinformatiques ont permit d’identifier des protéines de signalisation cellulaire auxquelles ces bioactifs peuvent se lier et potentiellement affecter leur activité entraînant modification d’activité des protéines de signalisation en aval. L’impact sur des facteurs de transcription a également été cherché et ces effets ont été confirmés par les résultats obtenus des analyses par Western blot. Les anthocyanines et leurs métabolites ont également modulé l'expression de microARN, en particulier ceux impliqués dans la régulation de la perméabilité des cellules endothéliales, contribuant ainsi aux changements observés dans la fonction endothéliale. En plus de leurs effets sur les cellules endothéliales, les résultats de mes travaux ont également montré la capacité des anthocyanes et de leurs métabolites à moduler la fonction plaquettaire en diminuant l'activation plaquettaire et leur agrégation avec les leucocytes, qui contribuent fortement au développement des MCV.En conclusion, les résultats de ma thèse ont révélé les effets positifs des anthocyanes et de leurs métabolites, aux concentrations physiologiques, sur la fonction endothéliale et plaquettaire et ont fourni de nouvelles informations sur les mécanismes sous-jacents de leurs effets cardio-protecteurs. / Increasing number of scientific evidence suggests the beneficial role of dietary anthocyanins, phytochemicals mainly present in berries and derived products, in cardiovascular health. These anthocyanin health benefits may be attributed to their effect on endothelial cells or platelets that represent the key players in the development of cardiovascular diseases (CVD). However, the exact molecular mechanisms underlying anthocyanin cardioprotective effects are not fully understood. The aim of this thesis was to investigate the effect of anthocyanins and their metabolites in vitro on endothelial and platelet function and identify the underlying mechanisms of their action using physiologically relevant conditions.Results from this thesis showed that the pretreatment of endothelial cells with physiologically relevant concentrations of circulating anthocyanins and their metabolites attenuated monocyte adhesion to activated endothelial cells as well as their transendothelial migration, which are the initial steps in the development of atherosclerosis that precede CVD. In agreement with these results, gene expression analysis revealed that the treatment of endothelial cells with these compounds modulated the expression of genes involved in regulation of cell-cell adhesion, actin cytoskeleton reorganisation, focal adhesion and leukocyte transmigration. Bioinformatics analyses of gene expression data allowed the identification of potential transcription factors involved in the observed nutrigenomic effects and cell signalling proteins regulating their activity.Molecular docking analyses further revealed cell signalling proteins to which these bioactives may bind to and potentially affect their activity and the activation of downstream signalling proteins and transcription factors, effects that were in agreement with the results of Western blot analyses. Anthocyanins and their metabolites also modulated the expression of microRNAs, especially those involved in regulation of endothelial cell permeability, contributing to the observed changes in endothelial cell function.In addition to their effects on endothelial cells, anthocyanins and their metabolites displayed the capacity to modulate platelet function by decreasing platelet activation and their aggregation with leukocytes, the processes that are important contributors to CVD development.In conclusion, results from this thesis revealed the positive effects of anthocyanins and their metabolites, at physiologically relevant concentrations, on endothelial and platelet function and provided new insights into the mechanisms underlying their cardioprotective effects.

Si les connaissances anatomiques supportent l'élaboration des techniqueschirurgicales, peu d'informations étaient disponibles sur l'anatomie et la physiologie del'innervation pelvi-périnéale. La détermination précise de l'origine, du trajet péri-viscéral, desrapports anatomiques avec les organes et les vaisseaux de voisinage et de la terminaison deces nerfs au niveau d'organes dont ils commandent la fonction était jusqu'alors peu accessibleaux techniques anatomiques classiques de dissection macroscopique sur sujet cadavérique.Dans le domaine de la chirurgie pelvienne pour cancer, l'amélioration de la qualité de vie desmalades passe par la préservation de ces structures nerveuses, la dimension fonctionnelle étantdésormais indissociable des impératifs carcinologiques. En effet, l'intégrité de ces nerfs estindispensable aux fonctions de continence sphinctérienne et de sexualité. Par ailleurs, lamajorité des travaux s'intéressant aux séquelles fonctionnelles postopératoires sont réaliséschez l'homme et très peu de travaux concernent exclusivement les femmes dont les troublessexuels sont plus difficiles à identifier. La réduction de ces troubles fonctionnelspostopératoires passe donc par une meilleure compréhension de l'anatomie nerveuse pelvipérinéale,qui peut être éclaircie par de nouvelles techniques d'étude

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Ce travail de recherche contribue au questionnement sur les nouveaux enjeux de conception soulevés par le design critique. À plusieurs égards, le corpus de cette thèse repose sur une histoire de la contre-histoire. Une manière de faire et de penser dont l’historicité la plus évidente se situe à la fin des années 1960, lorsque certains designers ont souhaité porter le projet vers la mise en œuvre d’un écart afin d’interroger la société par les moyens du design. Une attitude qui instaure la conception à l’instar d’une logique de la désadaptation des habitudes et des manières conventionnelles de penser. La notion de critique, du grec krinein, qui signifie «séparer», «distinguer», prend ici tout son sens en instaurant, non pas une rupture, mais un déplacement, qui aménage des entre-deux et ménage des porosités de la pensée et de la conception. De l’individu augmenté à l’individu modifié, cette thèse révèle de surcroît, l’inquiétude d’une mainmise au delà de l’invention de l’artificiel et aux abords du biologique. Au gré d’un épuisement de la question du critique en design, nous décelons des moyens de déconstruire les systèmes de la discipline et ses réinventions. / This research work aims to contribute to the study of the new challenges of conception raised by critical design. In several respects the corpus of this thesis is based on a history of coun¬ter history, a way of doing and thinking whose conspicuous historicity takes place in the late sixties when a few designers decided to reconsider the notion of project and stray from the straight and narrow in order to question society through the means of design. The notion of criticism - from the Greek krinein meaning «separate», «discriminate» - takes on its full meaning by introducing a shift (not a break) which makes room for inter¬vals and allows sensitive thinking and conception. From human enhancement to human modification, this thesis also reveals a number of concerns which go beyond the invention of artificial means and touch upon biological aspects. Considering that the critical dimen¬sion in the field of design has been exhausted, this research highlights a few ways to deconstruct the operating principles of this discipline as well as its reinventions.

La dysfonction endothéliale est un problème majeur au niveau mondial du fait de son implication dans de nombreuses pathologies. Ainsi, la dysfonction endothéliale est considérée comme un facteur pronostique défavorable dans les maladies cardiovasculaires. Les principaux mécanismes impliqués dans la dysfonction endothéliale sont la réduction de la formation et/ou de la biodisponibilité du monoxyde d’azote (NO), et la présence d’un stress oxydant. Le but de ce travail était d’évaluer des traitements phytothérapeutiques pouvant prévenir et/ou améliorer la dysfonction endothéliale. Le criblage de plus de trois cent plantes en fonction de leur capacité à induire une relaxation vasculaire et une inhibition de la NADPH oxydase (données confidentielles) a conduit à s’intéresser à Lindera obtusiloba. Ensuite, la capacité d’un extrait alcoolique de Lindera obtusiloba (LOE) à améliorer in vitro et in vivo la dysfonction endothéliale en activant la eNOS et en réduisant le stress oxydant a été testée. En conclusion, ces travaux indiquent que LOE possède des effets vasoprotecteurs in vitro et in vivo dans plusieurs modèles expérimentaux comme l’hypertension artérielle induite par l’angiotensine II, le diabète de type 2, l’athérosclérose et la thrombose pulmonaire. Ces effets bénéfiques impliquent, au moins en partie, la stimulation de la formation endothéliale du NO, la réduction du stress oxydant vasculaire via l’inhibition de la NADPH oxydase et l’inhibition de l’agrégation plaquettaire. Ainsi, LOE pourrait être un excellent candidat pour la prévention et/ou le traitement phytothérapeutique des maladies cardiovasculaires associées à une dysfonction endothéliale. / Endothelial dysfunction is a major worldwide topic because it is an important component and risk factor of a number of common human diseases. Therefore, endothelial dysfunction is considered a hallmark for vascular diseases, and has also been shown to be predictive of future adverse cardiovascular events. The main characteristic is a reduced NO production and bioavailability, and an increased vascular oxidative stress. The goal of the present research was to find a candidate for cardiovascular protective herbal medicine for the treatment of endothelial dysfunction. Through measurement of changes in isometric tension of porcine coronary artery rings, Lindera obtusiloba was selected amongst three hundred plants. Thereafter, the aim of our research was to determine whether an ethanolic extract of L. obtusiloba stems (LOE) improves endothelial dysfunction via activation of endothelial nitric oxide synthase and reduction of oxidative stress oxidase in vitro and in several animal models of cardiovascular diseases, and, if so, to elucidate the underlying mechanism. Altogether, the present findings indicate that LOE has vasoprotective effects both in vitro and in vivo including the Ang II-induced hypertention in rats, a type 2 diabetic mice model, and an atherosclerotic mice model, and a thromboembolism mice model, which involve its ability to stimulate the formation of NO, to reduce oxidative stress in the arterial wall, and to inhibit platelet aggregation. In conclusion, our studies reveal that LOE might be an interesting candidate as a cardiovascular protective herbal medicine in pathologies with endothelial dysfunction.

La pandémie de maladies cardiovasculaires, actuellement en hausse, pose un problème majeur de santé publique. Malgré les progrès remarquables de la médecine au cours des précédentes décennies, les maladies cardiovasculaires constituent à l’heure actuelle la première cause de mortalité et de morbidité dans le monde. Parmi ces maladies, l’insuffisance cardiaque occupe une place assez importante. Les recherches réalisées au cours de ces dernières années ont permis d’établir que de nombreux facteurs de risque cardiovasculaire comme l’hypertension artérielle, le diabète, l’hyperlipidémie, l’obésité et le tabagisme s’accompagnent d’une dysfonction endothéliale précoce, caractérisée par la diminution de la biodisponibilité du monoxyde d’azote, et d’une rigidité artérielle. La DE semble être le dénominateur commun aux lésions microvasculaires, résultant d’une augmentation du stress oxydatif et d’une activation des voies de l’inflammation. Les conséquences fonctionnelles de ces lésions sont une altération de la capacité de la vasodilatation en réponse aux stimuli physiologiques, une augmentation de la rigidité artérielle et une ischémie tissulaire relative.Pour ce faire, nous avons étudié l’effet des différents facteurs affectant la fonction endothéliale microvasculaire et la biodisponibilité endothéliale du NO chez le sujet sain et pathologique, à l’aide d’une technique non invasive et reproductible appelée « laser Doppler imaging ».Nous avons dès lors démontré que le jeûne intermittent améliore la fonction endothéliale microvasculaire, produit une augmentation de la biodisponibilité du NO chez des sujets masculins en surcharge pondérale par rapport au groupe contrôle, de même qu’il exerce un effet favorable sur la tension artérielle et les paramètres biologiques.Dans un deuxième temps, nous avons examiné les effets des assistances ventriculaires à flux continu centrifuge sur les patients insuffisants cardiaques au stade terminal. Ainsi, nous avons pu montré que ces pompes, n’altèrent pas la dysfonction endothéliale existante chez les patients non assistés, et qu’elles sont respectueuses de la production du vWF, et permettent ainsi de diminuer l’incidence des hémorragies sans pour autant induire de thromboses. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Étude de déterminants de la dysfonction vasculaire pulmonaire au cours du syndrome de détresse respiratoire aigue. La physiopathologie du syndrome de détresse respiratoire aigue (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) inclut une dysfonction vasculaire pulmonaire, résultant de phénomènes de thrombose, hyperperméabilité endothéliale, dysrégulation de la vasomotricité et remodelage. La ventilation en pression positive est un facteur aggravant. Il en résulte une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires, à l'origine d'une hypertension pulmonaire et à risque de cœur pulmonaire aigu, associés à un pronostic péjoratif au cours de l'ARDS. Mais les déterminants de cette dysfonction vasculaire pulmonaire demeurent largement méconnus. Un modèle murin d'agression pulmonaire aigue two hit a été développé, associant une instillation orotrachéale de lipopolysaccharide bactérien à une ventilation mécanique protectrice, avec explorations physiologiques respiratoires et hémodynamiques invasives. Trois déterminants potentiels de la dysfonction vasculaire pulmonaire ont été étudiés. Dans le premier travail, nous avons établi que l'utilisation de manœuvres de recrutement alvéolaire, consistant en l'application transitoire et répétée de hauts niveaux de pression positive, limitait la dégradation de la mécanique ventilatoire mais induisait une hypertension pulmonaire. Une analyse transcriptomique pulmonaire a montré une dysrégulation d'un grand nombre de gènes impliqués dans les principales fonctions endothéliales. Dans le deuxième travail, une déficience en interleukine-6 a été montrée associée à une inflammation et un œdème pulmonaires majorés. Une élévation des résistances pulmonaires totales était aussi observée, prévenue par l'injection d'interleukine-6 recombinante et au moins partiellement attribuable à une dysrégulation de la vasomotricité pulmonaire impliquant la voie des nitric oxide synthases. Dans le troisième travail, nous avons comparé des souris adultes jeunes et d'âge mature et illustré une gravité âge-dépendante, caractérisée par une inflammation systémique et pulmonaire et une fuite alvéolocapillaire accrues, ainsi qu'un dosage bronchoalvéolaire d'angiopoiétine 2 élevé, suggérant une atteinte endothéliale sévère. Nos résultats pourraient contribuer à l'identification de nouvelles voies thérapeutiques ciblant la microvascularisation pulmonaire au cours de l'ARDS. Mots clés: syndrome de détresse respiratoire aigue, ventilation mécanique, hypertension pulmonaire, dysfonction vasculaire pulmonaire, vieillissement, interleukine-6, manœuvre de recrutement. / Study of factors determining the pulmonary vascular dysfunction during acute respiratory distress syndrome.The pathophysiology of the acute respiratory distress syndrome (ARDS) includes a pulmonary vascular dysfunction, which is attributable to thrombosis, endothelial hyperpermeability, dysregulation of the pulmonary vasomotor tone and remodeling. Positive pressure ventilation is an exacerbating factor. The result is an increase in the pulmonary vascular resistances, which lead to an acute pulmonary hypertension and may cause acute cor pulmonale, both associated with an altered prognosis during ARDS. But the factors determining the pulmonary vascular dysfunction are poorly known. A murine model of two hit acute lung injury, combining an orotracheal aspiration of bacterial lipopolysaccharide to a protective mechanical ventilation, with physiological respiratory and invasive hemodynamic monitoring. Three factors which might determine pulmonary vascular dysfunction were studied. In the first work, we established that the use of alveolar recruitment maneuvers, consisting in a transient and repetitive application of high positive pressure level, minimized the alteration of lung mechanics but induced a pulmonary hypertension. A transcriptomic lung analysis showed a dysregulation of many genes involved in main endothelial functions. In the second work, a interleukin-6 deficiency was shown to be associated with higher pulmonary inflammation and edema. An increase in total pulmonary resistances was also observed, but prevented with a human recombinant interleukin-6 treatment and at least partially attributed to a nitric oxide synthase-dependent dysregulation of the pulmonary vasoreactivity. In the third work, we compared young adult and mature adult mice and we observed an age-dependent severity, including a higher systemic and pulmonary inflammation, a higher alveolocapillary leak and a higher bronchoalveolar angiopoietin 2, suggestive for a severe endothelial injury. Our results might contribute to identify new therapeutic pathways targeting pulmonary microvessels during ARDS.Key words: acute respiratory distress syndrome, mechanical ventilation, pulmonary hypertension, pulmonary vascular dysfunction, aging, interleukin-6, recruitment maneuvers.

Nous avons montré : a) qu’il existe un lien entre la consommation de cannabis et la présence de sténoses artérielles intracrâniennes multifocales chez le jeune adulte victime d’infarctus cérébral, b) que la prévalence des sténoses artérielles intracrâniennes atteint un tiers des cas dans une cohorte de 159 infarctus cérébraux du jeune adulte, c) que 13% des infarctus cérébraux dans cette série répondent aux critères angiographiques du syndrome de vasoconstriction cérébrale réversible déclenché majoritairement par la consommation de cannabis, d) que le tétrahydrocannabinol (THC, le principal produit actif du cannabis) inhibe in vitro la chaîne respiratoire mitochondriale de cerveau de rat, et induit une génération significative de peroxyde d’hydrogène. La génération de radicaux libres pourrait être un des mécanismes possibles de toxicité cérébrale du THC en jeu lors d’un infarctus cérébral. / We showed that: a) there was a link between cannabis use and intracranial arterial multifocal stenosis in a series of ischemic stroke in the young, b) the prevalence of intracranial arterial stenosis was up to 31% in a series of 159 ischemic strokes in the young, c) 13% of the patients in this series sustained the angiographic criteria of reversible cerebral vasoconstriction syndrome, and that the precipitating factor was the use of cannabis in 67% of cases, d) tetrahydrocannabinol (THC, the main active component in cannabis) inhibits the respiratory mitochondrial chain of the brain in rats and induces a significant production of hydrogen peroxide. These results suggest that one of the mechanisms of brain toxicity induced by cannabis in ischemic stroke patients, may be the high rate of generation of free radicals induced by THC

La présente étude évalue la capacité de EPA:DHA 6:1, une formulation d’omega-3 capable d’induire la formation continue de monoxyde d’azote par la NO synthase endothéliale, à prévenir l’hypertension et la dysfonction endothéliale induites par l’angiotensine II (Ang II) chez le rat. L’hypertension induite par l’Ang II est associée à une dysfonction endothéliale caractérisée par une altération des composantes de la relaxation et une augmentation des réponses contractiles dépendantes de l’endothélium. L’Ang II augmente le stress oxydant vasculaire et l’expression de NADPH oxydase, COXs, eNOS, et AT1R, alors que SKCa et connexin 37 sont sous-exprimés. EPA:DHA 6:1 prévient l’hypertension, la dysfonction endothéliale et la surexpression des protéines cibles. En conclusion, la consommation chronique de EPA:DHA 6:1 prévient l’hypertension et la dysfonction endothéliale induites par l’Ang II chez le rat, probablement en prévenant le stress oxydant dû à la NADPH oxydase et aux cyclooxygénases. / EPA:DHA 6:1 has been shown to be a superior omega-3 formulation inducing a sustained endothelial NO synthase-derived formation of nitric oxide. This study examined whether chronic intake of EPA:DHA 6:1 prevents hypertension and endothelial dysfunction induced by angiotensin II (Ang II) in rats. Ang II-induced hypertension was associated with endothelial dysfunction characterized by blunted components of relaxation and increased endothelium-dependent contractile responses. Ang II increased the vascular oxidative stress, and the expression of NADPH oxidase subunits, COXs, eNOS, and AT1R whereas SKCa and connexin 37 were down-regulated. Intake of EPA:DHA 6:1 prevented the Ang II-induced hypertension and endothelial dysfunction, and improved expression of target proteins. In conclusion, chronic intake of EPA:DHA 6:1 prevented the Ang II induced hypertension and endothelial dysfunction in rats, most likely by preventing NADPH oxidase and cyclooxygenase-derived oxidative stress.

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une pathologie affectant les artères pulmonaires de petit calibre entraînant une augmentation des résistances artérielles pulmonaires aboutissant à une défaillance cardiaque droite. La vasoconstriction, le remodelage des artères pulmonaires distales, l’inflammation et le stress oxydant sont de facteurs clés de la pathogénèse de l'HTAP. Nous avons testé les potentiels de la formulation EPA:DHA 6:1 à prévenir l’hypertension pulmonaire et les altérations cardiovasculaires et pulmonaires induites par l’injection de monocrotaline chez le rat. Le traitement des rats monocrotaline avec l’EPA:DHA 6:1 (500 mg/kg/j, p.o) prévient significativement l’élévation de la pression artérielle pulmonaire moyenne, la pression systolique du ventricule droit, diminue le débit cardiaque, l’hypertrophie et la dilatation du ventricule droit. L’EPA:DHA 6:1 réduit également les résistances vasculaires pulmonaires, le remodelage des artérioles pulmonaires et les infiltrations lymphocytaires et macrophagiques. De plus, l’EPA:DHA 6:1 inhibe la production des espèces réactives de l’oxygène, diminue la surexpression des sous-unités p22phox et p47phox de la NADPH oxydase, des cyclooxygénases 1 et 2, des récepteurs ETA et ETB de l’endothéline-1, de la eNOS découplée et améliore la dysfonction endothéliale des artères pulmonaires. L’EPA:DHA 6:1 exercent des effets anti-inflammatoires, antioxydants et vasoprotecteurs et prévient le développement de l’HTAP induite par l’injection de monocrotaline chez le rat. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by remodeling of the small pulmonary arteries leading to a progressive increase in pulmonary vascular resistance and right ventricular failure. Pulmonary endothelial dysfunction, inflammation and oxidative stress promote the development of pulmonary hypertension. Omega-3 polyunsaturated fatty acids such as eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acids (DHA) have been shown to protect the cardiovascular system and reduce inflammation and oxidative stress. The present study evaluate the potential of EPA:DHA 6:1 to prevent monocrotaline-induced PAH in rats. EPA:DHA 6:1 treatment (500 mg/kg/d, p.o) prevented the MCT-induced mean pulmonary arterial pressure, right ventricular systolic pressure and decreased cardiac output. EPA:DHA 6:1 also attenuated right ventricular hypertrophy by reducing Fulton’s index and pulmonary arterial remodeling, decreased lymphocytes T and macrophages infiltration. EPA:DHA 6:1 treatment significantly reduced MCT-induced vascular oxidative stress and improved endothelial function in pulmonary arteries. The protective effect of EPA:DHA 6:1 was associated with the prevention of the MCT-induced upregulation of NADPH oxidase subunits (p22phox and p47phox), COX-1 and COX-2, endothelin A and B receptors and uncoupled eNOS in pulmonary arterioles. Our studies show that the EPA:DHA 6:1 formulation exerts anti-inflammatory, anti-oxidant and has a protective vascular effect in the pulmonary arteries, which may contribute to prevent and potentially cure pulmonary hypertension induced by MCT in rat.