Orientadores: Dora Maria Grassi-Kassisse, Regina Celia Spadari-Bratfisch / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-08T18:16:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Miotto_AlexandreMarcucci_D.pdf: 1787456 bytes, checksum: dd0dd1fd4def2c09dbdbcec80f8f9888 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: Diversas doenças como dislipidemia, hiperinsulinemia associada a diabetes tipo 2, hipertensão, aterosclerose e outras doenças cardiovasculares são decorrentes do estilo de vida moderno, principalmente aquele verificado nos ricos países ocidentais. Estas desordens, antes prevalentes nas pessoas mais idosas, estão se tornando atualmente epidêmicas e afetando pessoas de todas as idades. A dieta desbalanceada é, certamente, um dos maiores contribuidores para estas anormalidades. Neste estudo nós alimentamos ratos com uma dieta hiperlípidica por 6 semanas para indução de um estado de hiperlipidemia, com elevação das concentrações plasmáticas de colesterol total, do LDL-colesterol e dos triglicerídeos, além de apresentar também significativo aumento do índice aterogênico. Os resultados mostraram também um desenvolvimento paralelo de hiperinsulinemia (0,75±0,02 vs 1,30 vs 0,12 ng/mL; N vs H) com níveis glicêmicos elevados nos ratos alimentados com dieta hiperlipídica e após jejum overnight (72,6±3 vs 84,1±1,5 mg/dL; N vs H), além de suave hipertensão e hipertrofia ventricular cardíaca. Nós concluímos que estas alterações metabólicas e cardiovasculares foram iniciadas pela dieta hiperlipídica administrada aos ratos, que esta condição se estabeleceu de forma relativamente rápida e que se encontra ainda em estágio inicial, podendo caracterizar o início da Síndrome Plurimetabólica, também conhecida como Síndrome X / Abstract: Several diseases, such as dyslipidemia, hyperinsulinemia and type 2 diabetes mellitus, hypertension, atherosclerosis, cardiovascular diseases, seem to be decurrent of the modern life style, mainly verified in the rich occidental countries. These disorders incidence, before prevalent in the elderly are more and more frequent and became nowepidemic by affecting people of all ages. The disbalanced diet is a greater contributor for these abnormalities. In this study we fed rats with a high fat-cholesterol diet for six weeks to induce a hyperlipidaemia, which showed enhanced levels of total cholesterol, LDLcholesterol and triglycerides, beyond presentate also a significative increase in the atherogenic index. The results showed also a parallel development of hyperinsulinemia (0.75±0.02 vs 1.30 vs 0.12 ng/mL; N vs H) with glicemic levels elevated in rats fed with hyperlipidemic diet and after overnight fast (72.6±3 vs 84.1±1.5 mg/dL; N vs H), beyond mild hypertension and ventricular cardiac hypertrophy after diet administration. We conclude that there was hazardous metabolic and cardiovascular alterations and all of them were triggered by the high fat-cholesterol diet administered to the rats in a very short time, which may characterize the beggining of Plurimetabolic Syndrome or Syndrome X / Doutorado / Fisiologia / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

Orientador: Maria Helena Guariento / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Educação / Made available in DSpace on 2018-08-10T19:38:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Peterson_JoseCarlosBellini_M.pdf: 573106 bytes, checksum: 27eae8ac4d3d6adff5223f3ae8b46ffc (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: O hipotireoidismo subclínico (HTSC) é uma enfermidade caracterizada pelo aumento dos níveis de hormônio tireoestimulante associado a níveis normais de tiroxina livre, habitualmente sem sinais e sintomas do hipotireoidismo clinicamente manifesto (HTC). A literatura mostra prevalência mais alta de HTSC em mulheres e nos mais idosos. No presente trabalho, estudou-se 76 mulheres portadoras de HTSC, com 65 anos ou mais, seguidas no Ambulatório de Endocrinologia da Faculdade de Medicina de Jundiaí, São Paulo. Foram excluídas mulheres com idade inferior a 65 anos, pacientes com diagnóstico prévio de HTC e HTSC em tratamento, Diabetes Mellitus ou outra endocrinopatia que possa cursar com elevação dos níveis lipídicos , hepatopatias, alcoolismo, nefropatias, tabagismo, uso de drogas hiperlipemiantes e pacientes com antecedentes de Doença Vascular Aterosclerótica (DVA). Avaliou-se: idade: 70.43 ± 4.84 anos; IMC: 27.52 ± 3.07 kg/m², pressão arterial sistólica (PAS): 136.97 ± 17.44 mmHg; pressão arterial diastólica (PAD): 87.89 ± 10.87 mmHg; tiroxina livre (T4L): 1.28 ± 0.25 ng/dl; hormônio tireo-estimulante (TSH): 12.41 ± 11.19 mIU/L; colesterol total (CT): 257.12 ± 61.22 mg/dl; HDL-colesterol (HDL-c): 39.30 ± 8.78 mg/dl; LDL-colesterol (LDL-c): 146.49 ± 42.94 mg/dl; VLDL-colesterol (VLDL-c): 41.13 ± 27.41 mg/dl e triglicérides (TG): 224.46 ± 123.30 mg/dl. Foi feito o estudo dos perfis clínico-laboratoriais presentes nesse grupo de pacientes, através da análise comparativa dos agrupamentos, que mostrou a existência de dois perfis: 1. Mulheres idosas com HTSC com maior valor de T4L e HDL-c e menor valor de TSH, CT, TG, LDLc, VLDL-c, CT/HDL-c e LDL/HDL-c; 2. Mulheres idosas com HTSC com valor menor de T4L e HDL-c e maior valor de TSH, CT, TG, LDLc, VLDL-c, CT/HDL-c e LDL/HDL-c. A aparente relação entre HTSC e dislipidemia resultou em uma elevada relação CT/HDL-c (p < 0.001) e também na relação LDL-c/HDL-c (p < 0.001) no subgrupo 2, o que traduz um risco cardiovascular aumentado, associado à DVA. Em conclusão, o estudo relaciona o HTSC em um grupo de mulheres idosas com a dislipidemia, mostrando dois perfis endócrinometabólicos, com risco de desenvolvimento de aterosclerose mais elevado naquele que apresenta menores valores de T4L e HDL-c / Abstract: Subclinical hypothyroidism (SCH) is a disease characterized by an increase in the thyrostimulating hormone (TSH), which is associated to normal levels of free thyroxin (FT4), which frequently does not present signs and symptoms of clinically manifested hypothyroidism. Literature reports a higher prevalence in women and elderly people. In this work, 76 elderly women with SCH were studied in the Endocrinology Clinic of FMJ - Jundiaí (São Paulo, Brazil), excluding patients in treatment to hypothyroidism and who presented other endocrinopathy or conditions that cause dyslipidemia. They were analyzed according to: Age (Average ± OR): (70.43±4.84), BMI (27.52±3.07), Systolic Blood Pressure (136.97±17.44), Diastolic Blood Pressure (87.89±10.87), FT4 (1.28±0.25), TSH (12.41±11.19), Total Cholesterol (TC) (257.12±61.22), HDL-c (39.30±8.78), LDL-c (146.49±42.94), VLDL-c (41.13±27.41) and Triglycerides (224.46±123.30). The clinical-laboratorial profiles present in this group was carried out through the clusters¿ comparative analysis, demonstrating the existence of two profiles: 1. Higher levels of FT4 and HDL-c and lower levels of TSH, CT, TG, LDL-c, VLDL-c, CT/HDLc and LDL/HDL-c; 2. Lower levels of FT4 and HDL-c and higher levels of TSH, CT, TG, LDL-c, VLDL-c, CT/HDL-c and LDL/HDL-c. The apparent relationship between SCH and dyslipidemia resulted in a high CT/HDL-c (p<0.001) and LDL-c/HDL-c (p<0.001) ratios in subgroup 2, which implies in increased cardiovascular risk, due to atherosclerotic vascular disease (AVD). In conclusion, this study relates SCH with dyslipidemia in a group of elderly women, revealing two endocrine-metabolic profiles, in which that with smaller FT4 and HDL-c levels presents a higher risk of developing atherosclerosis / Mestrado / Gerontologia / Mestre em Educação

No presente estudo foram avaliados o perfil lipídico, inflamatório e expressão gênica antes e após cada fase de tratamento de indivíduos hipercolesterolêmicos (HC) com (n=47) e sem (n=37) DM2, e 36 normolipidêmicos (NL). No grupo DM2, foi avaliado o perfil glicêmico. O grupo HC foi orientado a fazer dieta e a não utilizar hipolipemiantes por 4 semanas (fase basal, B), a seguir, tratados com ezetimiba (E: 10mg/d/4sem), sinvastatina (S: 10mg/d/8sem) e sinvastatina e ezetimiba (SE: 10mg cada/d/4sem). O grupo DM2 foi tratado com S (10 ou 20mg/d/4sem) e SE. No plasma foi quantificado, TNF-&#945;, IL1&#946;, IL-6, IL-8, MMP9, MCP1, sICAM1, sVCAM1, e-selectina, leptina, PAI-1, resistina e adiponectina e PCRus. A expressão de mRNA de TNFA, MMP9, MCP1, IL6, IL1B, ICAM1, VCAM1, PAI1, LEP, RETN, ADIPOR1 e ADIPOR2 foi quantificada em células mononucleares por PCR em tempo real. No grupo HC, o colesterol total, LDL-c e apoB foram reduzidos em todas as fases, em comparação com o B (p<0,05). No grupo DM2, o tratamento com SE reduziu o colesterol total, LDL-c e apoB em comparação com S (p<0,05), o perfil glicêmico não foi alterado. No grupo HC, SE reduziu a concentração plasmática de adiponectina quando comparado com as outras fases (p<0,001). A expressão de IL6 foi maior no grupo HC que no grupo NL, e, ao contrário, a expressão de IL1B foi maior no grupo NL (p<0,05). A expressão de IL6 foi maior no tratamento S do grupo com maior resposta de LDL-c (tercil T3>50%, p=0,044) em comparação com o grupo com menor resposta (tercil T1<42%). No grupo DM2, PCRus, sICAM-1 e e-selectina foram reduzidos e sVCAM-1 aumentado, pelo tratamento SE (p<0,05). A expressão de MMP9 foi diminuída na fase SE (p<0,05). PAI1, ICAM1, RETN e ADIPOR1 tiveram maior, e IL6 menor, expressão no grupo que utilizou 20mg que no grupo de 10mg de sinvastatina (p<0,05). Observou-se também que o grupo com maior resposta (T3: redução de LDL-c>30%) teve menor expressão de LEP e ADIPOR1 na fase S, comparado com o grupo com menor resposta (T1: redução de LDL-c<20%) (p<0,05). A expressão de PAI1, VCAM1, RETN LEP, ADIPOR1 e ADIPOR2 foi maior nas fases S e SE, no grupo DM2 que no grupo HC (p<0,05). Em conclusão, a expressão de IL6 é maior em dislipidêmicos, e de IL1B maior em normolipidêmicos. A sinvastatina reduz a expressão de IL6 e a concentração de adiponectina em dislipidêmicos. Em diabéticos, a ezetimiba reduz a concentração de PCRus, sICAM-1 e e-selectina, e a expressão de MMP9, ADIPOR1 e LEP. Diabéticos tem maior expressão de PAI1, VCAM1, RETN, LEP, ADIPOR1 e ADIPOR2 que dislipidêmicos. / We evaluated lipid, inflammatory profiles, and gene expression before and after each treatment of hypercholesterolemic subjects (HC) with (n=47) and without (n=37) T2DM and 36 normolipidemics (NL). The glycemic profile was evaluated in T2DM group. The HC group had a low fat diet, without lowering-cholesterol drugs during four weeks (baseline). Afterwards, this group was treated with ezetimibe (E: 10mg/day/4weeks), sinvastatin (S: 10 mg/day/8weeks), and combined E and S (SE: 10mg each/day/4weeks). The T2DM group was treated with S (10 or 20mg/day/4weeks) and SE. Plasma levels of TNF-&#945;, IL1&#946;, IL-6, IL-8, MMP9, MCP1, sICAM1, sVCAM1, e-selectin, leptin, PAI-1, resistin and adiponectin and hsCRP were measured. TNFA, MMP9, MCP1, IL6, IL1B, ICAM1, VCAM1, PAI1, LEP, RETN, ADIPOR1 e ADIPOR2 mRNA expression in mononuclear cells were quantified by real time PCR. In the HC group, total cholesterol, LDL-C and apoB were reduced in all stages, compared with baseline (p<0.05). In T2DM group, SE treatment reduced total cholesterol, LDL-C and apoB compared with S (p<0.05), glycemic profile was not changed. In HC group, SE reduced plasma adiponectin compared to the other phases (p<0.001). IL6 expression was higher in HC group, and instead, IL1B expression was higher in NL group (p<0.05). IL6 expression was higher in S with higher LDL-c lowering group (tertile T3>50%, p = 0.044) compared with the lower LDL-c lowering group (tertile T1<42%). In the group DM2, hsCRP, sICAM and e-selectin were reduced and sVCAM increased by treatment SE (p<0.05). MMP9 expression was reduced in the SE (p<0.05). PAI1, ICAM1, RETN, ADIPOR1 and ADIPOR2 had higher, and IL6 lower, expression in the 20mg simvastatin group than 10mg group (p <0.05). It was also observed that the higher LDL-c lowering group (T3: reduction of LDL-C>30%) had lower LEP and ADIPOR1 expression in S phase, compared with the lower LDL-c lowering group (T1: reduction of LDL-C<20%) (p <0.05). PAI1, VCAM1, RETN LEP, ADIPOR1 and ADIPOR2 expression was higher in S and SE in T2DM group than in the HC group (p<0.05). In conclusion, IL6 expression is increased and IL1B decreased in dyslipidemia. Simvastatin reduces IL6 expression and adiponectin levels in dyslipidemic. In T2DM, ezetimibe reduces hsCRP, sICAM-1 and E-selectin levels and MMP9, ADIPOR1 and LEP expression. T2DM have higher PAI1, VCAM1, RETN, LEP, ADIPOR1 and ADIPOR2 expression of than dyslipidemics.

FundaÃÃo de Amparo à Pesquisa do Estado do Cearà / A flora brasileira possui uma grande variedade de plantas com potencial terapÃutico para o tratamento de diversas patologias. Grande parte da populaÃÃo do paÃs utiliza terapias baseadas em conhecimentos populares. A Passiflora edulis f. flavicarpa (maracujÃ) à um recurso natural abundante no territÃrio brasileiro que vem sendo utilizado pela populaÃÃo para o controle da glicemia, obesidade e dislipidemias, porÃm sem evidencias cientÃficas. O presente estudo teve como objetivo avaliar o efeito da suspensÃo aquosa de Passiflora edulis (SAPE) em animais com dislipidemia e diabetes induzidas. Foram usados camundongos machos (30-40g), albinos (Mus musculus), variedade Swiss, divididos em grupos de seis animais. As dislipidemias foram induzidas por frutose, Triton e uma raÃÃo hipercolesterolÃmica (RH). A diabetes foi induzida por Aloxano. A administraÃÃo repetida de frutose (75g/500mL e 10g/10mL) produziu um aumento dos TG (201,7  6,1mg/dL*, *p<0,05), o equivalente a uma hipertrigliceridemia de 47,4 %*, *p<0,05 . O tratamento dos animais com SAPE 200mg/kg reduziu significativamente o este aumento em 45,6%*, *p<0,05. A injeÃÃo intraperitoneal de Triton na dose de 400 mg/kg induziu uma hiperlipidemia significativa. Durante o experimento, em 24h, observou-se um aumento dos TG (5725,0  136,2mg/dL*, *p<0,05), havendo uma hipertrigliceridemia de 1949,8%*, *p<0,05, enquanto que em 48h houve um aumento dos TG (2110,0  155,1mg/dL*, *p<0,05), equivalente a 547,2%. A administraÃÃo de SAPE 100 reduziu significativamente o aumento induzido por Triton nos nÃveis sÃricos de triglicerÃdeos em 28,9%* e 23,6%* (*p<0,05) em 24h e 48h, respectivamente. Nos grupos em que foram tratados com extrato hidroalcoÃlico de Passiflora edulis (EHPE) nas doses de 100 e 200mg/kg nÃo foram detectadas reduÃÃes com relevÃncia estatÃstica (p<0,05) nos nÃveis sÃricos de triglicerÃdeos. Na induÃÃo de hipercolesterolemia atravÃs da alimentaÃÃo com a RH, o grupo controle positivo apresentou um aumento do colesterol sÃrico de 86,66%* (*p<0,05) enquanto que SAPE 100 em 19,27%* (*p<0,05) a concentraÃÃo sanguÃnea de colesterol. ApÃs 28 dias de tratamento com SAPE as enzimas hepÃticas (AST e ALT), pancreÃticas (amilase e lipase) e a creatinina nÃo tiveram alteraÃÃes significativas (p<0,05) em seus valores sÃricos. A induÃÃo do diabetes foi obtida apÃs 48h da administraÃÃo de Aloxano 150mg/kg, onde foi detectada uma elevaÃÃo da glicemia (392,2  3,94 mg/dL*, *p<0,05), no entanto SAPE 100 e 200 mg/kg nÃo promoveram reduÃÃes (p<0,05) nas glicemias. Estes resultados sugerem que a farinha da casca de maracujà à capaz de reduzir os nÃveis de colesterol total e triglicerÃdeos, onde este efeito hipolipemiante ocorra em detrimento da presenÃa de pectina na referida casca. A glicemia nÃo foi reduzida significativamente pela farinha do maracujà e o seu uso nÃo apresentou influÃncia sobre os metabolismos hepÃtico, renal e pancreÃtico. / The Brazilian flora has a great variety of plants with therapeutic potential for the treatment of various diseases. Much of the population using therapies based on knowledge as the first popular alternative therapy. The Passiflora edulis f. flavicarpa (Passion fruit) is an abundant natural resource in Brazil that is being used by people to control blood glucose, obesity and dyslipidemia, but without scientific evidence of such therapeutic properties. This study aimed to evaluate the effect of the aqueous suspension of Passiflora edulis (ASPE) in animals with induced diabetes and dyslipidemia. Male mice were used (30-40g), albino (Mus musculus), Swiss variety, divided into groups of six animals. The dyslipidemias were induced by fructose, and a Triton hypercholesterolemic ration (HR). The diabetes was induced by Alloxan. Repeated administration of fructose (75g/500mL and 10g/10mL) produced an increase in TG (201.7  6.1 mg / dL *, * p <0.05), equivalent to one of hypertriglyceridemia 47.4% *, * p <0.05. Treatment of animals with ASPE 200mg/kg significantly reduced the increase in the 45.6% *, * p <0.05. The intraperitoneum injection of Triton in the dose of 400 mg / kg induced a significant hyperlipidemia in mice. During the experiment, at 24, there was an increase in TG (5725.0  136.2 mg / dL *, * p <0.05), with a hypertriglyceridemia of 1949.8% *, * p <0.05 , while in 48 there was an increase in TG (2110.0  155.1 mg / dL *, * p <0.05), equivalent to 547.2%. The administration of ASPE 100 significantly reduced the Triton induced increase in serum levels of triglycerides in 28.9% and 23.6% * (* p <0.05) at 24h and 48h, respectively. In groups that were treated with hydroalcoholic extract of Passiflora edulis (HEPE) at doses of 50, 100 and 200mg/kg reductions were not detected with statistical significance (p <0.05) in serum triglycerides. In the induction of hypercholesterolemia by feeding with HR, the positive control group showed an increase in serum cholesterol of 86.66% * (* p <0.05) while ASPE 100 in 19.27% * (* p <0. 05) the concentration of blood cholesterol. After 28 days of treatment with ASPE the liver enzymes (AST and ALT), pancreas (amylase and lipase) and creatinine were not significant changes (p <0.05) in their serum. The induction of diabetes was obtained after 48h of administration of Alloxan 150mg/kg, where there has been an elevation of blood glucose (392.2  3.94 mg / dL *, * p <0.05), however ASPE 100 and 200 mg / kg did not promote statistically significant reduction (p <0.05) in glycemia. These results suggest that the flour of the bark of fruit is able to reduce levels of total cholesterol and triglycerides, where it likely hypolipidemic effect occurs at the expense of the presence of pectin in the peel. Blood glucose was not reduced significantly by the meal of fruit and its use had no influence on liver metabolism, kidney and pancreas

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nÃo hà / The Protium heptaphyllum (almecegueira) exudes an amorphous resin consisting of four binary mixtures of triterpenoids, and the mixture of &#61537;,&#61538;-amyrin its major constituent. In folk medicine, the resin of Protium heptaphyllum is used as anti-inflammatory, gastroprotective, analgesic, expectorant and healing. The mixture of pentacyclic triterpenes &#61537;,&#61538;-amyrin (AB) (63:37) has gastroprotective, antipruritic, antiinflammatory and antioxidant properties. Experimental studies with pentacyclic triterpene compounds belonging to the groups ursan, oleanan and lupan showed inhibition of different enzyme systems intimately related to metabolism/absorption of carbohydrates and lipids. Thus the hypoglycemic and hypolipidemic activity of AB was evaluated in Swiss mice, the models of diabetes induced by streptozotocin (STZ) and alloxan (ALX) and hyperlipidemia induced by triton WR-1339 and hyperlipidemic diet (DH). AB (10, 30 and 100mg/kg) was able to reduce blood glucose in a model of acute treatment in STZ-induced diabetes, we observed two times (3 and 5 hours after administration of AB). In five days after treatment of diabetic animals by ALX, AB (30 and 100 mg/kg) also decreased hyperglycemia, an effect also observed for the use of glibenclamide (10 mg/Kg) in both models. But in normal animals, AB did not affect blood glucose, unlike the positive control glibenclamide (10 mg/kg). Although the model of diabetes for ALX, AB reduced total cholesterol (TC) serum at a dose of 100mg/kg, and triglycerides (TG) at doses of 30 and 100 mg/kg. In this same model, reduced the serum amylase AB (AB 30 and 100 mg/kg) and serum lipase (AB 100 mg/kg), a result also observed in normal animals, the same doses. In the Oral Glucose Tolerance Test (OGTT), AB (30 and 100 mg/kg) was shown to reduce blood glucose levels 60 min after administration of glucose, and AB (10, 30 and 100 mg/kg) in 90 min. In the model of hyperlipidemia by triton, AB (10, 30 and 100 mg/kg) significantly reduced the levels of TC and TG, in times of 24 and 48 h after administration of triton, an effect also observed for fenofibrate (200 mg/kg) used as positive control. The levels of HDL-c elevation experienced with the use of AB at all doses and times observed, as well as fenofibrate. In the model of hyperlipidemia by HD, AB (10, 30 and 100 mg/kg) controlled weight gain of animals receiving HD, as well as reduced TC, TG, LDL-c and VLDL-c, although the latter only in doses 30 and 100 mg/kg. These two doses were also effective in raising HDL-c. All doses of AB administered reduced the atherogenic index. All doses of AB also reduced the hepatic cholesterol in this model. All effects reported were similar to the positive control (fenofibrate 200 mg/kg). AB (10, 30 and 100 mg/kg) was able to significantly improve the antioxidant defenses of the liver, because it elevated the activity of hepatic SOD and CAT when compared to control high-fat diet, and raised the level of NP-SH in dose of 100 mg/kg, as well as reduced lipid peroxidation by decreasing the MDA, at all doses. Together, these results indicate that &#945;,&#946;-amyrin has hypolipidemic and hypoglycemic effect and deserves further evaluation in larger animal models that simulate chronic conditions of diabetes and dyslipidemia, in addition to research on their mechanism of action. / O Protium heptaphyllum (almecegueira) exsuda uma resina amorfa constituÃda de quatro misturas binÃrias de triterpenÃides, sendo a mistura de &#61537;,&#61538;-amirina o constituinte majoritÃrio. Na medicina popular, a resina de Protium heptaphyllum à utilizada como antiinflamatÃria, gastroprotetora, analgÃsica, expectorante e cicatrizante. A mistura de triterpenos pentacÃclicos &#61537;,&#61538;-amirina (AB) (63:37) possui propriedades gastroprotetora, antipruriginosa, antiinflamatÃria e antioxidante. Estudos experimentais com compostos triterpÃnicos pentacÃclicos que pertencem ao grupo ursano, oleanano e lupano mostraram a inibiÃÃo de diferentes sistemas enzimÃticos intimamente relacionados ao metabolismo/absorÃÃo de carboidratos e lipÃdios, deste modo, a atividade hipoglicemiante e hipolipemiante de AB foi avaliada, em camundongos Swiss, nos modelo de diabetes induzida por estreptozotocina (STZ) e por aloxano (ALX) e hiperlipidemia induzida por triton WR-1339 e dieta hiperlipidÃmica (DH). AB (10, 30 e 100mg/Kg) foi capaz de reduzir a glicemia num tratamento agudo no modelo de diabetes induzida por STZ, nos dois tempos observados (3 e 5h apÃs administraÃÃo de AB). Em tratamento apÃs cinco dias de animais diabÃticos por ALX, AB (30 e 100mg/Kg) tambÃm diminuiu a hiperglicemia, efeito este, tambÃm observado para o uso de glibenclamida (10mg/Kg) nos dois modelos. PorÃm em animais normais, AB nÃo alterou a glicose sanguÃnea, ao contrÃrio do controle positivo glibenclamida (10 mg/Kg). Ainda no modelo de diabetes por ALX, AB reduziu o colesterol total (CT) sÃrico na dose de 100mg/Kg, bem como os triglicerÃdeos (TG) nas doses de 30 e 100 mg/Kg. Neste mesmo modelo, AB reduziu a amilase sÃrica (AB 30 e 100 mg/Kg) e a lipase sÃrica (AB 100mg/Kg), resultado este observado tambÃm em animais normais, nas mesmas doses. No Teste Oral de TolerÃncia à Glicose (TOTG), AB (30 e 100 mg/Kg) mostrou reduzir a glicemia 60 min apÃs a administraÃÃo de glicose, bem como AB (10, 30 e 100 mg/Kg) em 90 min. No modelo de hiperlipidemia por triton WR-1339, AB (10, 30 e 100mg/Kg) reduziu de forma significativa os nÃveis de CT e TG, nos tempos de 24h e 48h apÃs a administraÃÃo do triton WR-1339, efeito observado tambÃm para fenofibrato (200mg/Kg) utilizado como controle positivo. Os nÃveis de HDL-c sofreram elevaÃÃo com o uso de AB em todas as doses e tempos observados, assim como o fenofibrato. No modelo de hiperlipidemia por DH, AB (10, 30 e 100mg/Kg) controlou o ganho de peso dos animais que receberam a DH, bem como reduziram CT, TG, LDL-c e VLDL-c, porÃm este Ãltimo somente nas doses de 30 e 100mg/Kg. Estas duas doses tambÃm foram eficazes para elevar o HDL-c. Todas as doses de AB administradas reduziram o Ãndice aterogÃnico. Todas as doses de AB tambÃm reduziram o colesterol hepÃtico neste modelo. Todos os efeitos relatados foram similares ao controle positivo (fenofibrato 200mg/Kg). AB (10, 30 e 100 mg/Kg) foi capaz de melhorar significativamente as defesas antioxidantes do tecido hepÃtico, pois elevou a atividade das enzimas catalase e superÃxido dismutase hepÃticas, quando comparado ao controle dieta hiperlipÃdica, bem como elevou o nÃvel dos grupos sulfidrÃlicos nÃo protÃicos na dose de 100mg/Kg, assim como reduziu a peroxidaÃÃo lipÃdica ao diminuir o malondialdeÃdo, em todas as doses. Em conjunto, esses resultados indicam que &#945;,&#946;-amirina possui efeito hipoglicemiante e hipolipemiante e que merece maior avaliaÃÃo futura em modelos animais que simulem situaÃÃes crÃnicas de diabetes e dislipidemias, alÃm de pesquisa de seu mecanismo de aÃÃo.

Introdução Obesidade, dislipidemias e hiperinsulinemia são importantes fatores de risco para diferentes doenças crônicas não-transmissíveis. Atualmente a atividade física tem sido recomendada para prevenir e tratar esses fatores de risco desde a infância e a adolescência. Objetivo - Estudar possíveis associações entre atividade física, estado nutricional e marcadores bioquímicos em adolescentes matriculados nas escolas públicas de Piracicaba, São Paulo. Métodos Por meio de questionários foram coletadas informações sobre atividade física e consumo alimentar. Também foram realizadas avaliação antropométrica e coleta de sangue para análises bioquímicas. A amostra foi constituída por 454 adolescentes de ambos os sexos, matriculados no 5º ano do ensino fundamental de escolas públicas de Piracicaba. Foram realizadas análises descritivas e utilizado teste U de Mann Whitney para comparações entre os sexos. Padrões de atividade física foram definidos a partir da Análise de Componentes Principais. Para verificar a associação entre atividade física e as variáveis dependentes foram utilizados modelos de regressão logística múltiplos. Resultados Observou-se elevada prevalência de indivíduos insuficientemente ativos, excesso de peso e dislipidemias. Verificou-se associação entre nível de atividade física e valor desejável de HDL-c (high density lipoprotein) (OR:2,25; 95 por cento IC:1,04 - 4,87) e entre o padrão de atividade física sedentário e excesso de peso (OR:1,25; 95 por cento IC:1,04 - 1,50). Conclusões Enquanto o maior nível de atividade física aumenta a chance do adolescente apresentar valores de HDL-c adequados, o comportamento sedentário aumenta a chance do adolescente apresentar excesso de peso. Os padrões de atividade física identificados por meio da análise de componentes principais podem contribuir para elaboração de estratégias públicas mais factíveis para prevenção e tratamento da obesidade. Considerando-se os benefícios da atividade física e a alta prevalência de excesso de peso e dislipidemias, percebe-se a necessidade de programas de saúde pública que estimulem a prática de atividade física regular entre os escolares de Piracicaba / Introduction Obesity, dyslipidemia and high levels of insulin are important risk factors to different non transferable chronic diseases. Nowadays the physical activity has been indicated to prevent and treat these risk factors from the childhood and adolescence. Objectives To study the possible association among physical activity, nutritional state and biochemical markers in adolescents enrolled in public schools in Piracicaba, São Paulo. Methods Through questionnaires were collected information about physical activity and food intake. Were also performed anthropometric measurements and blood sampling for biochemical analyzes. The sample consisted in 454 adolescents of both genders, enrolled in the 5 th grade in the elementary school education of the public school in Piracicaba. Descriptive analysis were performed and it was used U de Mann Whitney for comparisons between genders. Patterns of physical activity were defined from the principal component analysis. To investigate the association between physical activity and the dependent variables were used multiple logistic regression models. Results It was observed high prevalence of insufficiently active individuals, overweight and dyslipidemia. It was found an association between physical activity level and the desirable value of HDL-c (high density lipoproteins) (OR:2,25; 95 per cent IC:1,04 - 4,87) and between the physical activity patterns of sedentary and overweight (OR:1,25; 95 per cent IC:1,04 - 1,50). Conclusion While the highest level of physical activity increases the likelihood of adolescents have adequate levels of HDL, sedentary behavior increases the chance of the adolescent presenting overweight. The physical activity patterns identified by principal components analysis can contribute to determine feasible strategies for prevention and treatment of population obesity. Considering the benefits of physical activity and the high prevalence of overweight and dyslipidemia, we clearly realize the need for public health programs that encourage regular physical activity among children in Piracicaba.

A dieta cetogênica (DC) é um tratamento não farmacológico prescrito especialmente para crianças e adolescentes com epilepsia refratária. A composição da dieta cetogênica é baseada no alto teor de gorduras, baixo teor de carboidratos e teor proteico moderado, sendo a produção de corpos cetônicos o mecanismo provável envolvido no controle das crises epilépticas. Apesar dos benefícios clínicos, a relação entre DC e o risco cardiometabólico não está bem estabelecida, especialmente sob os fatores de risco não clássicos. Objetivo: comparar os efeitos da dieta cetogênica clássica com a dieta cetogênica modificada nas subfrações de LDL e HDL, nos marcadores oxidativos, no perfil de apolipoproteinas e no perfil lipídico de crianças e adolescentes com epilepsia refratária, além do efeito clínico no controle da epilepsia. Métodos: Estudo de intervenção com recrutamento de crianças e adolescentes com epilepsia refratária de 1 a 19 anos de ambos os sexos do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da FMUSP. O grupo controle recebeu DC clássica e o grupo caso recebeu a DC modificada com redução em pelo menos 20% de ácidos graxos saturados (AGS) e redução da relação w6/w3 em pelo menos 50% em comparação a DC clássica. Para ambos os grupos foram analisados os seguintes parâmetros bioquímicos no período basal, após 3 meses e 6 meses de DC: perfil lipídico clássico, concentração de ácidos graxos não esterificados (AGNEs), substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARs), subfrações de lipoproteina de baixa densidade (LDL) e lipoproteína de alta densidade (HDL), e perfil de apolipoproteínas (APOA-I e APOB). Além da avaliação clínica, antropométrica e de consumo alimentar. Resultados: A redução de crises e dos fármacos antiepilépticos foi semelhante entre os grupos. O aumento na concentração de colesterol total (CT) e LDL foi inferior no grupo caso, a Não-HDL manteve-se significativamente menor no grupo caso em comparação ao grupo controle e a relação LDL/APOB foi superior no grupo controle após 6 meses de DC. O percentual de partículas pequenas de LDL apresentou aumento superior em 208% no grupo controle comparado ao grupo caso, e consequentemente o tamanho de LDL apresentou maior redução no grupo controle. A incidência de dislipidemia foi significativamente inferior no grupo caso considerando os pontos de corte para LDL (>=130 mg/dL) e não-HDL (>=145 mg/dL). Não houve diferença entre os grupos na concentração de ácidos graxos não esterificados (AGNES) e substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARs). Conclusão: A mudança do perfil de gorduras 10 contribuiu para melhora das concentrações de marcadores de risco cardiometabólico (CT, LDL e LDL pequenas) e consequentemente, perfil mais cardioprotetor nos pacientes do grupo caso. / The ketogenic diet (KD) is a non-pharmacological treatment especially prescribed to children and adolescentes with refractory epilepsy. The composition of the ketogenic diet is based on the high fat, low carbohydrate and moderate protein. The production of ketone bodies is the probable mechanism involved in the control of epileptic seizures. Despite the clinical benefits, the relationship between KD and cardiometabolic risk is not well established, especially under non-classical risk factors. Objective: to compare the effects of the classical KD with the modified KD on the LDL and HDL subfractions, in oxidative biomarkers, in apolipoprotein profile and lipid profile of children and adolescentes with refractory epilepsy, as well as the clinical effect on control of seizure. Methods: Dietary intervention study with recruitment of children and adolescentes with refractory epilepsy aged 1 to 19 years of both sexes from the Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. The control group received classical KD and the case group received modified KD with a reduction of at least 20% saturated fatty acids (SFA) and a reduction of the w6/w3 ratio by at least 50% compared to classic KD. For both groups, the following biochemical parameters were analyzed at baseline and after 3 and 6 months of the KD: classical lipid profile, concentration of non-esterified fatty acids (NEFAs), thiobarbituric acid reactive substances (TBARs), low density lipoprotein (LDL) and high density lipoprotein (HDL) subfractions, size LDL, and apolipoprotein profile (APOA-I and APOB). In addition to clinical, anthropometric and food consumption assessment. Results: The reduction of seizures and antiepileptic drugs was similar between the groups. The increase in total cholesterol (TC) and LDL levels was lower in the case group, non-HDL remained significantly lower in the case group compared to the control group and the LDL/APOB ratio was higher in the control group after 6 months of KD. The percentage of small LDL particles showed a 208% higher in the control group than case group. Consequently, the LDL size showed a greater reduction in the control group. The incidence of dyslipidemia was significantly lower in the case group considering cut-off points for LDL (>=130 mg/dL) and non-HDL (>=145 mg/dL). There was no difference between the groups in the NEFAs and TBARs levels. Conclusion: The change in the fatty acids profile contributed to improvement the concentrations of cardiometabolic risk markers (TC, 12 LDL and small LDL), and consequently, a more cardioprotective profile in the patients of case group.

Orientadores: Mary Luci de Souza Queiroz, Mario Jose Abdalla Saad / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T12:21:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Vecina_JulianaFalcato_D.pdf: 5354544 bytes, checksum: 42b3bf9f058841b4f83202596e841387 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: A obesidade é um problema de epidemia mundial. Considerada um processo inflamatório crônico, favorece a resistência à insulina e o desenvolvimento do Diabetes Mellitus tipo 2. Além disso, pode gerar diversos mediadores capazes de influenciar a complexa regulação hematopoética. A procura de agentes naturais que minimizam os transtornos da obesidade está recebendo uma atenção da comunidade científica. Nesse sentido, a Chlorella vulgaris (CV) surge como uma alternativa terapêutica e profilática das complicações da obesidade. Estudos realizados por nosso grupo demonstraram o efeito da alga na restauração da mielossupressão em diferentes modelos experimentais. Considerando estes aspectos, o presente estudo teve como objetivo avaliar a ação profilática da CV na modulação imunohematopoética, metabólica e de sinalização da insulina em animais obesos. Para tanto, camundongos Balb/C foram divididos em 4 grupos: controle (C), dieta padrão e CV (C+CV), dieta hiperlipídica (DH) e DH+CV, em diferentes períodos. A administração de CV restaurou a redução da hematopoese medular e o aumento na hematopoese extramedular promovidos pela DH. A CV aumentou os níveis de atividade estimuladora de colônias (CSA) em todos os grupos estudados, sendo que o grupo DH+CV produziu um aumento adicional de 2 vezes em todos os períodos avaliados. O grupo DH apresentou diminuição no número de progenitores de granulócitos-monocítico na medula, a CV reverteu tal alteração. Em relação ao metabolismo e sinalização de insulina, o grupo DH demonstrou glicemia significativamente elevada em relação ao grupo C, CV foi capaz de reduzi-la neste grupo. Além disso, o grupo DH+CV mostrou maior tolerância à glicose e insulina, paralelamente a melhora na fosforilação de IR?, IRS-1 e AKT no fígado, músculo esquelético e tecido adiposo. Como esperado, o grupo DH apresentava níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF-?, TGF-? e INF?) confirmando a presença de inflamação subclínica nesses animais. A CV reduziu significativamente os níveis séricos dessas citocinas. Além disso, o grupo DH apresentou diminuição dos níveis de IL-10, sendo que a CV reverteu tais valores. A CV manteve os níveis de ácidos graxos livres, corpos cetônicos, triglicérides, colesterol e suas frações dentro dos valores fisiológicos no grupo DH+CV. Portanto, tais resultados mostram que a CV foi capaz de modular os parâmetros imunohematopoéticos e prevenir os efeitos deletérios induzidos pela DH em camundongos obesos. Sendo assim, a alga Chlorella vulgaris surge como uma promissora alternativa terapêutica e/ou complementar no tratamento da obesidade e suas complicações / Abstract: Obesity is a worldwide epidemic problem. Considered a chronic inflammatory process, promotes insulin resistance and development of Diabetes Mellitus type 2 (DM2). In addition, could generate several mediators, which are capable to influence the complex hematopoiesis regulation, including tumor necrosis factor-? (TNF-?), Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6) and leptin. The search for natural agents that minimize obesity-associated disorders is receiving attention from the scientific community. In this sense, Chlorella vulgaris (CV) has emerged as an alternative treatment and prophylaxis agent against obesity-related complications. Studies by our group have demonstrated the alga effect in myelosuppression recovery in different experimental models. Considering these aspects, the present study aimed to evaluate the prophylactic effect of CV on immunohematopoietic modulation, metabolic and insulin signaling in obese animals. To this, Balb/C mice were divided into 4 groups (n=6): control (C), standard diet and CV (C+CV), high-fat diet (HFD), HFD and CV (HFD+CV) in different periods. The administration of CV restored medullar hematopoiesis reduction and increased extramedullar hematopoiesis promoted by HFD. The CV increased the CSA levels in all groups. While, HFD+CV group produced a twice additional increase in the CSA levels in all periods studied. Only HFD group showed decrease in the number of GMP in BM, CV reverted this change. In relation to metabolism and insulin signaling, HFD group showed a significant increase in blood glucose compared to C, CV was able to decrease blood glucose on this group. In addition, HFD+CV group improve tolerance of glucose and insulin, together with the improvement of IR?, IRS-1, and AKT phosphorylation in the liver, skeletal muscle and adipose tissue. As expected, HFD group showed increased levels of pro-Inflammatory cytokines (IL-1, IL-6, TNF-?, TGF-? and IFN?), confirming the presence of subclinical inflammation in these animals. The CV causes a significant reduction in serum levels of these cytokines in this group. Moreover, HFD group showed reduced levels of IL-10, and the CV reverted such values. The CV maintained the levels of free fatty acids, ketone bodies, triglycerides, cholesterol and its fractions within the physiological values in HFD+CV group. Therefore, these results show that CV was able to modulate the immunohematopoietic parameters and prevent the deleterious effects of diet-induced obese mice. Thus, the alga Chlorella vulgaris appears as a promising prophylactic and therapeutic agent against obesity-related complications / Doutorado / Farmacologia / Doutora em Farmacologia

Orientador: Anibal Eugenio Vercesi / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-19T05:29:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Figueira_TiagoRezende_D.pdf: 22742066 bytes, checksum: dd66394fba07238337b8c5a2eeb0c858 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: A analbuminemia congênita é uma doença autossômica recessiva caracterizada por níveis traços de albumina plasmática (< 1 mg/mL) e sintomas clínicos leves. Entre as comorbidades apresentadas pelos indivíduos e ratos analbuminêmicos (ratos Nagase - NAR), os distúrbios no metabolismo/transporte de lipídeos plasmáticos são as mais marcantes. A dislipidemia associada à analbuminemia é caracterizada por níveis aumentados de colesterol e triglicérides, e déficit de ácidos graxos livres (FFA). Nesta tese, são apresentados três estudos independentes sobre a analbuminemia, os quais objetivaram investigar: 1) os mecanismos da hipertrigliceridemia e do déficit de FFA plasmático do NAR; 2) o metabolismo de carboidratos no NAR; 3) as funções mitocondriais no NAR. Também é apresentado um quarto estudo (aspectos metodológicos) sobre o uso do probe safranina para avaliar o potencial elétrico transmembrana mitocondrial. Os principais resultados destes estudos foram: Estudo um: as taxas de lipogênese (596 ± 40 vs. 929 ± 124 ?mol 3H2O/g/h) e de secreção de triglicérides para o plasma (4,25 ± 1,00 vs. 7,04 ± 1,68 mg/dL/min) foram mais lentas (P ? 0,05) no NAR do que no rato controle Sprague-Dawley (SDR). As injeções de heparina ou de albumina no NAR promoveram um aumento de FFA plasmático em função do tempo. Noventa minutos após a injeção de albumina, os níveis de FFA plasmáticos nos NAR se elevaram de 0,36 ± 0,05 para 1,34 ± 0,16 mEq/L (P ? 0,05), atingindo os níveis do SDR. Estes resultados indicam que a falta de albumina plasmática inibe a lipólise intravascular e causa o déficit de FFA plasmático na analbuminemia, e que a produção hepática de triglicérides não contribui para a hipertrigliceridemia no NAR. Estudo dois: a concentração de glicose plasmática foi similar entre os NAR e os SDR alimentados ou em jejum, porém a insulinemia no estado alimentado foi maior nos NAR do que nos SDR (P ? 0,05). O NAR apresentou maior tolerância à glicose quando comparado ao SDR (P ? 0,05). Esta maior tolerância a glicose está associada à maior resposta insulinêmica à administração de glicose. Não houve diferença entre os grupos para a sensibilidade periférica a insulina. Apesar do conteúdo similar de glicogênio hepático no estado alimentado, o NAR apresentou menor conteúdo de glicogênio (40% do SDR) após 6 h de jejum. A injeção de piruvato (substrato neoglicogênico) promoveu um aumento mais rápido na glicemia do NAR em comparação ao SDR. Deste modo, os resultados indicam que o NAR apresenta metabolismo de glicose acelerado. Estudo três: a capacidade de retenção de Ca2+ pelas mitocôndrias isoladas do fígado do NAR aos três meses de idade foi ~50% daquela do SDR. Esta variável não se diferiu entre os grupos quando avaliada aos 21 dias de vida dos ratos. Foi observada uma depleção de ~20% no conteúdo de nitrosotiol e um aumento de ~30% na expressão de ciclofilina D nas mitocôndrias de fígado do NAR. Nenhuma das variáveis relacionadas ao estado redox mitocondrial diferiu entre NAR e SDR, tais como: o conteúdo de tióis reduzidos, de glutationa total, a taxa de liberação de H2O2, e o estado reduzido de NAD(P)H. Com isso, conclui-se que a maior expressão de ciclofilina D, um componente importante no processo de transição de permeabilidade mitocondrial, e o menor conteúdo de nitrosotiol nas mitocôndrias dos NAR podem explicar a sua menor capacidade de retenção de Ca2+ / Abstract: Congenital analbuminemia is a rare autosomal recessive disorder characterized by a trace level of albumin in blood plasma and mild clinical symptoms. Analbuminemic patients and rats (Nagase analbuminemic rats - NAR) present associated abnormalities, among which the disturbances in plasma lipid metabolism and transport are hallmarks. The dyslipidemia associated with analbuminemia comprises a unique plasma lipid profile (i.e. high cholesterol and triglycerides, but a severe free-fatty acids deficiency). Three independent works on analbuminemia are presented in this PhD thesis, whose aims were: 1) to investigate the mechanisms of NAR hypertriglyceridemia and plasma free-fatty acids deficiency; 2) to study carbohydrate metabolism in NAR; 3) to evaluate mitochondrial (dys)function in NAR. Also, a methodological study about the use of the dye safranine as a fluorescent probe for the assessment of mitochondrial transmembrane electrical potential is presented in this thesis. The main results from these studies were: Study one: lipogenesis (596 ± 40 vs. 929 ± 124 ?mol 3H2O/g/h) and triglyceride secretion rates (4.25 ± 1.00 vs. 7.04 ± 1.68 mg/dL/min) were slower (P ? 0.05) in fasted NAR than in control Sprague-Dawley rats (SDR). The injection of either heparin or albumin elicited an increase in NAR plasma FFA levels over time. FFA levels reached control levels 90 min after the albumin administration into NAR, increasing from 0.36 ± 0.05 to 1.34 ± 0.16 mEq/L (P ? 0.05). These results indicate that the lack of plasma albumin inhibits intravascular lipolysis and causes the FFA deficit observed in NAR. Moreover, hepatic triglyceride output seems not to contribute to NAR hypertriglyceridemia. Study two: plasma glucose levels were similar between fed and fasted NAR and SDR, but fed insulinemia was higher in NAR than in SDR (P ? 0.05). NAR displayed increased glucose tolerance compared to SDR (P ? 0.05). This enhanced glucose tolerance was associated with higher insulinemia after the glucose load, and with similar insulin sensitivity between the groups. Despite similar liver glycogen content in fully fed condition, NAR had lower glycogen content (40% of control) after 6-h fasting. The injection of pyruvate (gluconeogenic substrate) elicited a faster rise in glycemia of NAR than in SDR. Therefore, NAR display enhanced glucose metabolism. Study three: the Ca2+ retention capacity of the liver mitochondria isolated from 3-month-old NAR was about 50% that of the control. Interestingly, the assessment of this variable in 21-day-old NAR and SDR indicated that the mitochondrial Ca2+ retention capacity was preserved at this age. A 20% decrease in mitochondrial nitrosothiol content and a 30% increase in cyclophilin D expression were observed in NAR liver mitochondria. None of the variables related to mitochondrial redox state differed between the controls and NAR, i.e., namely the contents of reduced mitochondrial membrane protein thiol groups and total glutathione, H2O2 release rate, and NAD(P)H reduced state. We conclude that the higher expression of cyclophilin D, a major component in the mitochondrial permeability transition process, and decreased nitrosothiol content in NAR mitochondria may underlie their lower Ca2+ retention capacity / Doutorado / Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento / Doutor em Ciências