No description available.

L’insuffisance cardiaque (IC) est définie comme l’incapacité du cœur à fournir un débit cardiaque suffisant lorsque la demande augmente. L’IC survient lors d’une diminution 1) de la fonction contractile, définie comme l’IC à fraction d’éjection réduite (IC-FER) ou 2) de remplissage reliée à une rigidité du myocarde ou du péricarde, définie comme l’IC à FE préservée (IC-FEP). Les altérations de la fonction cardiaque contribuent à l’activation neuro-hormonale et à l’inflammation sous-clinique lors de l’apparition et l’évolution de l’IC. L’IC est caractérisée par de multiples anomalies du système vasculaire et musculaire périphériques. La diminution de la perfusion périphérique peut causer de multiples désordres au niveau vasculaire et musculaire chez les IC. L’inflammation sous-clinique contribue significativement à la progression de l’IC. Puisque les neutrophiles sont les principaux acteurs dans la sécrétion de cytokines inflammatoires, l’objectif de cette thèse est de caractériser le profil pro- et anti-inflammatoire dérivé des neutrophiles chez les patients souffrant d’IC-FER et IC-FEP, ainsi que l’impact du diabète (DM) sur ce profil. Les biomarqueurs plasmatiques et relâchés par les neutrophiles isolés à partir du sang provenant de 20 volontaires sains (CTL), 52 IC-FER et 25 IC-FEP et 22 DM ont été quantifiés. L’observation majeure de notre étude est la réduction importante (>90%) des taux circulants de Vascular endothelial growth factor (VEGF) chez les patients IC-FER et IC-FEP avec ou sans DM par rapport aux CTL. En parallèle, nous avons observé une diminution significative de la sécrétion du VEGF par les neutrophiles des patients IC-FER et IC-FEP avec une réduction maximale (92%) chez les IC-FEP+DM comparé aux CTL après une stimulation avec des médiateurs pro-inflammatoires. La diminution du VEGF associée à une inflammation accrue de l'endothélium micro-vasculaire coronarien conduit à une dérégulation de la génération de l’oxyde nitrique (NO). Une diminution marquée des taux circulants de NO a été observée chez les patients diabétiques et atteints d'IC comparé aux CTL. Les niveaux circulants d'IL-6 et d'IL-8 sont significativement augmentés chez les patients IC et DM et de manière synergique chez les IC-FEP avec DM. Ces données, combinées à une diminution du VEGF et du NO, suggèrent une altération significative de la fonction macro-vasculaire et micro-vasculaire chez les patients IC-FEP, qui est intensifiée par la présence de diabète. La libération d’IL-8 et d’IL-6 par les neutrophiles était significativement augmentée chez les patients DM et IC-FEP+DM après un traitement au lipopolysaccharide (LPS). Nous avons aussi démontré une augmentation de l'IL-1RA circulante, une cytokine anti-inflammatoire dans toutes les cohortes de patients. Cependant, la sécrétion de l’IL-1RA par les neutrophiles était diminuée dans toutes les cohortes par rapport aux CTL, indépendamment de l’agoniste utilisé. Ces observations suggèrent que les neutrophiles ne sont pas les principales cellules qui secrètent l'IL-1RA, mais bien les monocytes, les hépatocytes, les cellules épithéliales et les adipocytes. Les données scientifiques provenant de ces études nous ont permis de mieux caractériser le rôle du neutrophile dans l’IC et permettront de valider l’hypothèse stipulant que les biomarqueurs dérivés des neutrophiles jouent un rôle significatif dans l’IC. / Heart failure (HF) is characterized by the inability of the heart to provide sufficient cardiac output when there is an increase in demand. This may result from a decrease in 1) contractile function, defined as heart failure with reduced ejection fraction (HF-REF) or 2) filling related to stiffness of the myocardium or pericardium, defined as HF with preserved EF (HF-PEF). Alterations in cardiac function contribute to neuro-hormonal activation and subclinical inflammation during the onset and progression of HF. HF is characterized by multiple abnormalities in the peripheral vascular and muscular system. Decreased peripheral perfusion can cause vascular and peripheral muscular disorders in HF-REF and HF-PEF. However, the cellular mechanisms involved in these observations remain unknown. Subclinical inflammation significantly contributes to the progression of HF. Since neutrophils are the first players for the inflammatory cytokines release, the main objective of this doctoral thesis is to characterize the pro and anti-inflammatory profile derived from neutrophils in patients suffering from HF-REF and HF-PEF, as well as the impact of diabetes (DM) on this profile. The plasma and neutrophil released biomarkers from the blood of 20 healthy control volunteers (CTL), 52 HF-REF and 25 HF-PEF and 22 DM were quantified. The major finding of our study is the significant reduction (>90%) of the circulating levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) in HF-REF and HF-PEF patients with or without diabetes compared to CTL. In parallel, we observed a significant decrease of the VEGF secretion by the neutrophils from HF-REF and HF-PEF patients with a maximal reduction (92%) in HF-PEF+DM compared to CTL after pro-inflammatory agonists stimulation. The decrease of VEGF associated with an increased inflammation of the coronary microvascular endothelium leads to a deregulation of nitric oxide (NO) generation. A marked decrease in circulating NO levels was indeed observed in diabetic and HF patients compared to CTL. Circulating levels of IL-6 and IL-8 increased significantly in HF and DM patients, being maximal in HFPEF+DM. These data, when combined with a decrease in VEGF and NO, support a significant impairment of macrovascular and microvascular function in HF-PEF patients, which is increased by the presence of diabetes. The release of IL-8 and IL-6 from neutrophils was significantly increased in DM and HF-PEF+DM patients after treatment with lipopolysaccharide (LPS). We also observed an increase in circulating IL-1RA, an anti-inflammatory cytokine in all patients’ cohorts. However, IL-1RA secretion by the neutrophils was decreased in all cohorts compared to CTL, independently of the agonist used. These observations suggest that neutrophils are not the main cells that secrete IL-1RA, but rather monocytes, hepatocytes, epithelial cells and adipocytes. The scientific data from these studies have allowed us to better characterize the role of neutrophils in HF and will validate the hypothesis that biomarkers derived from neutrophils play a significant role in the HF.

La fraction d’éjection du ventricule gauche est un excellent marqueur de la fonction cardiaque. Plusieurs techniques invasives ou non sont utilisées pour son calcul : l’angiographie, l’échocardiographie, la résonnance magnétique nucléaire cardiaque, le scanner cardiaque, la ventriculographie radioisotopique et l’étude de perfusion myocardique en médecine nucléaire. Plus de 40 ans de publications scientifiques encensent la ventriculographie radioisotopique pour sa rapidité d’exécution, sa disponibilité, son faible coût et sa reproductibilité intra-observateur et inter-observateur. La fraction d’éjection du ventricule gauche a été calculée chez 47 patients à deux reprises, par deux technologues, sur deux acquisitions distinctes selon trois méthodes : manuelle, automatique et semi-automatique. Les méthodes automatique et semi-automatique montrent dans l’ensemble une meilleure reproductibilité, une plus petite erreur standard de mesure et une plus petite différence minimale détectable. La méthode manuelle quant à elle fournit un résultat systématiquement et significativement inférieur aux deux autres méthodes. C’est la seule technique qui a montré une différence significative lors de l’analyse intra-observateur. Son erreur standard de mesure est de 40 à 50 % plus importante qu’avec les autres techniques, tout comme l’est sa différence minimale détectable. Bien que les trois méthodes soient d’excellentes techniques reproductibles pour l’évaluation de la fraction d’éjection du ventricule gauche, les estimations de la fiabilité des méthodes automatique et semi-automatique sont supérieures à celles de la méthode manuelle. / Left ventricular ejection fraction is an excellent indicator of cardiac function. Many invasive and non-invasive techniques can be used for its assessment: angiography, echocardiography, cardiac MRI, computed tomography of the heart, multigated radionuclide angiography and myocardial perfusion imaging. More than 40 years of scientific publication praise the multigated radionuclide angiography for its execution speed, its availability, its low cost and intrarater and interrater reproducibility. The left ventricular ejection fraction was calculated twice for 47 patients, using two raw data acquisitions, two technologists and three software platforms: one fully manual, one semi-automatic and one fully automatic. In general, the automatic and semi-automatic methods showed greater reproducibility, a smaller standard error of measurement and minimal detectable change than the manual method, whereas the manual method systematically gave a significantly lower quality of result. It was the only technique that showed significant intrarater difference, and its standard error of measurement and minimal detectable change were 40% to 50% higher than those of automatic and semi-automatic methods. Even though all three techniques are all excellent and reliable options, reliability coefficient estimations were superior using automatic and semi-automatic methods as compared to the manual method.

No description available.

La thérapie de resynchronisation cardiaque (CRT) est un traitement qui diminue la mortalité et améliore la qualité de vie des patients atteints d’insuffisance cardiaque et présentant un dyssynchronisme de la contraction ventriculaire gauche. Malgré le succès de cette thérapie, plus de 30% des patients ne présentent pas l’amélioration désirée. Plusieurs études portant sur le synchronisme électrique ou mécanique de la contraction ont été effectuées mais peu d’entres elles se sont attardées sur le couplage électromécanique à l'échelle macroscopique. Ce projet a comme objectif d’observer le comportement électromécanique des ventricules canins en présence d’un resynchronisateur cardiaque. Un logiciel a été développé pour permettre l’analyse des informations provenant de la cartographie endocardique sans contact et de la ventriculographie isotopique tomographique chez 12 sujets canins insuffisants. Pour observer la réponse mécanique suite à l’activation électrique, nous avons premièrement recalé les surfaces issues des 2 modalités. Ensuite, nous avons défini les limites du cycle cardiaque, analysé les signaux électriques et les courbes de déplacement de la paroi endocardique. Le début de la contraction est défini par un déplacement radial de 10% vers le centre du ventricule. Les résultats démontrent que la durée d’activation du ventricule gauche et la largeur du QRS augmentent en présence d’une stimulation externe et que les délais électromécaniques sont indépendants dans les modes de stimulation étudiés (sinusal, LVbasal, RVapex ou BIV) avec une moyenne de 84,56±7,19 ms. Finalement, nous avons noté que la stimulation basolatérale procure une fonction cardiaque optimale malgré une durée prolongée du QRS. / Cardiac Resynchronization Therapy (CRT) is known to decrease mortality rate and improve the quality of life for patients suffering from heart failure with left ventricular contraction dyssynchrony. However, it has been shown that 30% of patients do not respond to this therapy. Many studies have investigated the electrical or mechanical synchronism of contraction but few have studied the activation contraction coupling on a macroscopic level. The objective of this study is to observe the left ventricle’s electromechanical behaviour under biventricular stimulation. A software has been developed to analyse the data coming from non-contact mapping and blood pool SPECT for 12 dogs with heart failure. In order to observe the mechanical response following an electrical activation, we have registered 3D surfaces generated by the 2 modalities. Afterward, we defined the cardiac cycle limits, and we analyzed electrical signals as well as endocardial wall displacement curves where the onset of contraction was defined as a 10% inward radial displacement. Results show that both duration of left ventricular activation and QRS increase with pacing and that electromechanical delays are independent of stimulation mode (mean value 84,56 ± 7,19 ms). Finally, we observed that basolateral stimulation shows the best improvement for left ventricular function while presenting a long QRS duration.

No description available.

Abstract Intracoronary administration of autologous bone marrow derived stem cells (BMC) has been postulated to repair the myocardial damage in patients who have suffered acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI). The aim of this study was to find determinants for the left ventricular functional recovery after BMC treatment of STEMI and to study the effect of BMC treatment on different biochemical and clinical parameters associated with the outcome of STEMI patients. In this study, STEMI patients treated with thrombolysis were randomly assigned to receive either intracoronary BMC (n=39) or placebo (n=39) into the infarct related artery at the time of percutaneous coronary intervention. The efficacy of the BMC treatment was assessed by measurement of the change of left ventricular ejection fraction (LVEF) from baseline to six months after STEMI. Two-dimensional echocardiography was used to assess PA pressure, LV systolic and diastolic function. Blood samples were drawn for biochemical determinations at several time points and BMCs were cultured in the laboratory for in vitro analyses. In the BMC group, the most powerful determinant of the change of LVEF was the baseline LVEF. Patients with baseline LVEF at or below the median (≤62.5%) experienced a more marked improvement of LVEF than those above the median. Elevated levels of N-terminal probrain natriuretic peptide (NT-proBNP) and N-terminal proatrial natriuretic peptide (NT-proANP) were also associated with an improvement of LVEF in the BMC group. However, no difference was observed between the BMC group and the placebo group in the changes of the levels of NT-proANP, NT-proBNP or any of the inflammatory markers measured. The BMC group showed a trend toward a reduction of peak PA pressure, while the placebo group had a significant increase of peak PA pressure at 6 months. In addition, there was a greater improvement in the LV diastolic function, assessed in quartiles, in the BMC group. The in vitro studies of BMCs revealed that exposure to tumor necrosis factor alpha (TNF-α) significantly enhanced the proliferation of BMCs and resulted in activation of immunosuppression by altering the expression of several immunosuppressive proteins. In conclusion, low baseline LVEF as well as high levels of natriuretic peptides NT-proANP and NT-proBNP, which reflect the severity of the hemodynamic and neurohumoral reactions evoked by the myocardial damage, have a considerable association to a better response to stem cell therapy after an acute STEMI. BMC therapy also prevents the increase of PA pressure and improves the cardiac diastolic function. Based on in vitro studies, the inflammatory cytokine TNF-α seems to evoke an enhanced proliferation of the bone marrow-derived mesenchymal stem cells and activation of several immunosuppressive defence mechanisms. / Tiivistelmä Sydäninfarktipotilaiden sepelvaltimoon pallolaajennuksen yhteydessä injektoitujen kantasolujen tiedetään parantavan hieman sydämen pumppauskykyä, mutta taustalla olevaa mekanismia ei tunneta. Kantasoluhoidon onnistumiseen vaikuttavia tekijöitä on tutkittu vasta vähän, eikä myöskään sitä tiedetä, miksi kaikki potilaat eivät hyödy kantasoluhoidosta. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää infarktialueelle annetun kantasoluhoidon vaikutuksia äkillisen ST-nousuinfarktin (STEMI) sairastaneissa potilaissa, ja etsiä hoidon onnistumiseen vaikuttavia tekijöitä. Tutkimuksessa käytettiin potilasaineistoa, johon otettiin 78 äkilliseen sydäninfarktiin sairastunutta potilasta, jotka hoidettiin liuotushoidolla ja sen jälkeen pallolaajennuksella. Puolet potilaista satunnaistettiin saamaan lumeliuosta ja puolet omaa luuydinsolukkoaan (BMC), joka ruiskutettiin pallolaajennuksen yhteydessä sepelvaltimon kautta infarktialueelle. Hoidon vaikusta tutkittiin mittaamalla angiografian avulla vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) muutosta lähtötilanteen ja kuuden kuukauden seurannan välillä. Lisäksi sydämen ultraäänitutkimuksella määritettiin keuhkovaltimopainetta ja vasemman kammion systolista ja diastolista toimintaa. Potilaista otettiin lisäksi verinäytteitä, joista määritettiin erilaisia tulehdusmerkkiaineita ja natriureettisia peptidejä. Lisäksi potilaista kerättyjä luuydinkantasoluja viljeltiin laboratoriossa in vitro-analyyseja varten. Tutkimuksessa todettiin, että LVEF ennen kantasoluhoitoa oli voimakkain ennustetekijä suotuisalle LVEF:n muutokselle kantasoluhoidon jälkeen. Potilaat, joilla LVEF oli ennen kantasoluhoitoa alle mediaaniarvon (≤62.5%), hyötyivät kantasoluhoidosta enemmän kuin potilaat, joilla LVEF oli yli mediaanin. Myös natriureettisten peptidien NT-proBNP:n ja NT-proANP:n korkea taso infarktin jälkeen oli yhteydessä suurempaan LVEF:n paranemiseen BMC-potilailla. Natriureettisten peptidien ja tulehdusmerkkiaineiden pitoisuuksien muutoksissa kantasoluhoidon jälkeen ei kuitenkaan todettu eroa BMC- ja kontrolliryhmän välillä. Sydämen diastolisen toiminnan havaittiin paranevan enemmän BMC-ryhmässä kuin kontrolliryhmässä. Lisäksi BMC-ryhmässä havaittiin lievää laskua keuhkovaltimopaineessa, kun taas kontrolliryhmässä se nousi merkittävästi. In vitro-tutkimukset luuytimestä erilaistetuilla mesenkymaalisilla kantasoluilla puolestaan osoittivat, että tuumorinekroositekijä alfa (TNF-α)-altistus lisäsi solujakautumista ja monien immunosupressiivisten proteiinien tuottoa soluissa. Matala LVEF sekä natriureettisten peptidien NT-proBNP:n ja NT-proANP:n korkea taso sydäninfarktin jälkeen kuvaavat infarktivaurion aiheuttamien hemodynaamisten ja neurohumoraalisten reaktioiden vakavuutta, ja tässä tutkimuksessa niiden osoitettiin olevan vahvasti yhteydessä äkillisen ST-nousuinfarktin jälkeen annetun kantasoluhoidon hyötyyn. Kantasoluhoito saattaa myös suojata infarktipotilaita haitalliselta keuhkovaltimopaineen nousulta ja parantaa sydämen diastolista toimintaa. Tulehdusvälittäjäaine TNF-α näytti in vitro-kokeiden perusteella lisäävän luuytimen mesenkymaalisten kantasolujen jakautumista ja aktivoivan niissä monia immunosuppressiivisia puolustusmekanismeja tulehdusta vastaan.

No description available.

Le syndrome métabolique (SM) est associé avec une augmentation du risque de survenue d’évènements cardiovasculaires et plus particulièrement d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (ICFEp). L’ICFEp représente environ 50% des IC totales, cependant, à ce jour, aucun traitement n’a permis de diminuer significativement la mortalité. L’ICFEp associée au SM, bien que d’origine multifactorielle, est caractérisée par une activation du système endothélinergique, une surexpression du récepteur minéralocorticoïde ainsi qu’une dysfonction mitochondriale participant à l’établissement et au maintien de la pathologie. Nous avons évalué dans trois études distinctes les effets à court-terme (1 semaine) et long-terme (3 mois) de trois médicaments ciblant ces systèmes biologiques, sur les dysfonctions cardiovasculaires observées dans un modèle d’ICFEp associée au SM, le rat Zucker fa/fa. Ainsi nous avons utilisé un antagoniste des récepteurs de l’endothéline, le macitentan, un antagoniste du récepteur minéralocorticoide, la finérénone, ainsi que d’une molécule diminuant la dysfonction mitochondriale, l’iméglimine. Dans les trois études à court-terme nous avons retrouvé une amélioration de la dysfonction diastolique, une augmentation de la perfusion cardiaque ainsi qu’une restauration de la relaxation coronaire endothélium dépendante. Ces améliorations étaient associées à une diminution de la production d’espèces réactives de l’oxygène au niveau du ventricule gauche. Dans les trois études à long-terme nous avons obtenus les mêmes résultats sur les fonctions vasculaire et cardiaque avec au niveau structurel une diminution du collagène interstitiel cardiaque. La production d’espèces réactives de l’oxygène était également diminuée avec les trois traitements Cette étude montre que, dans un modèle d’ICFEp associée au SM, le blocage des récepteurs de l’endothéline ou du récepteur minéralocorticoide, ou la prévention de la dysfonction mitochondriale permettent d’améliorer les dysfonctions cardiaque et vasculaire probablement via une diminution du stress oxydant / Metabolic Syndrome (MS) is associated with an increase in cardiovascular adverse events and specifically with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). HFpEF represents up to 50% of HF however, no treatment effective on mortality has been yet identified. MS related-HFpEF is a multifactorial syndrome in which an increase in endothelin signaling, in mineralocorticoid receptor activation as well as mitochondria dysfunction is found and participate to the pathology. The present goal of the thesis was to evaluate in three different projects the effects of short- (1 week) and long-term (3 months) treatments, each targeting one of these biological systems, on cardiovascular dysfunction observed in a rat model of MS associated HFpEF. We have chosen the endothelin receptors antagonist macitentan, the mineralocorticoid receptor antagonist finerenone and the new glucose-lowering agent imeglimin. Our results clearly show after the short-term studies an improvement in diastolic dysfunction, an increase in myocardial perfusion as well as restoration of endothelium-dependent coronary relaxation with the 3 treatments. All these improvements were associated with a decrease in left ventricular (LV) reactive oxygen species production (ROS). We obtained the same results after the long-term studies with a decrease in LV interstitial collagen deposition. ROS production was also decreased with the 3 components. This study clearly shows that in a rat model of MS related-HFpEF, blocking endothelin receptors or mineralocorticoid receptors as well as preventing mitochondrial dysfunction is associated with an improvement in cardiac and vascular dysfunctions. These improvements probably involve, among other mechanisms, a decrease in oxidative stress.

Introduktion: Vänsterkammarens ejektionsfraktion (VKEF) är ett central mått på systolisk funktion i vänster kammare och är en av de mest betydelsefulla parametrar vid ekokardiografiska undersökningar. Idag är Simpson biplan metoden den mest använda metoden för bestämning av ejektionsfraktionen. Vid ekokardiografiska undersökningar sänder givaren med piezoelektriska kristaller ut ultraljudsvågor med en frekvens över 20 000 Hz. Ljudvågorna som skickas ut i kroppen reflekteras och sedan återvänder de till givaren för att skapa en bild. Denna studie jämför den tvådimensionella (2D) ultraljudsmetoden Simpsons biplan med Philips Heart Model som är en automatiserad tredimensionella (3D) funktion för bedömning av VKEF.  Material och metod: I studien inkluderades 31 hjärtfriska försökspersoner mellan åldrarna 21-64. Det samlades in bilder på apikala 4- och 2 kammarbilder från alla försökspersoner där Simpsons biplan metoden användes för att beräkna ejektionsfraktion. Apikala 4-kammarbilder samlades in för att beräkna ejektionsfraktionen med Philips Heart Model 3D funktion.  Resultat: Resultatet från denna studie visade att det inte föreligger någon signifikant skillnad mellan Simpsons biplan metoden och Philips Heart Model metoden för bestämning av ejektionsfraktion. Båda metoderna visade likvärdiga mätresultat.  Diskussion: Philips Heart Model metoden är en relativ ny funktion som använder sig av artificiell intelligens för att analysera 3D bilder. Philips Heart Model metoden är en säker funktion att använda då de flesta studier bevisar likvärdiga och säkra mätresultat i jämförelse med andra metoder.  Konklusion: Enligt denna studie ger Philips Heart Model funktionen likvärdiga mätresultat av vänsterkammarens ejektionsfraktion i jämförelse med Simpsons biplan. / Introduction: Simpson’s biplane method is the most used method for determining the left ventricular ejection fraction (LVEF) in echocardiographic examinations. Ejection fraction is a central measurement of the heart's global systolic function. The probe with piezoelectric crystals emits ultrasound waves with a frequency above 20,000 Hz. The sound waves that are sent out into the body are reflected and then return to the probe to create an image. This study compares the two-dimensional (2D) ultrasound Simpson's biplane method with the Philips Heart Model method, which is an automated three-dimensional (3D) function for assessment of LVEF.                                                                                                                          Material and method: 31 subjects with no recorded heart pathologies between the ages of 21-64 were included in the study. Apical 4- and 2-chamber images were collected from the test subjects, where the Simpson's biplane method was applied to calculate the ejection fraction. 2D apical 4-chamber images were collected to convert to 3D and used to calculate the ejection fraction with the Philips Heart Model.    Results: The results of this study showed that there is no significant difference between the Simpson’s biplane method and the Philips Heart Model method for determining ejection fraction.    Discussion: The Philips Heart Model method is a relatively new feature that uses artificial intelligence to analyze 3D images. The Philips Heart Model method is a reliable feature to use as most studies have proven similar and reliable measurements when comparing it with other methods for determining LVEF.    Conclusion: According to this study, the Philips Heart Model feature provides equivalent measurements in comparison with the manual method Simpson's biplane.